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開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇藥物臨床試驗，希望這些內容能成為您創作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進步。
藥物臨床試驗檔案的專業性相對較強。藥物臨床試驗檔案能夠初步評價出藥物對人體的安全性，檢測出人體體內的抗藥能力并促進藥代動力學的進一步研究，為制藥方提供了有效的臨床依據。藥物臨床試驗檔案在臨床治療中屬于評價階段，其作用是對藥品使用者進行用藥評價并進行相關記錄，通過試驗結果確定藥品的可用性和安全性，明確用藥風險，為藥品申請生產提供有效信息。藥物臨床試驗是由申請人自愿參加藥品應用型研究，其目的是為了監測藥品的臨床效果以及藥品使用后的相關不良反應，評價普通患者和特殊患者使用藥物的經濟能力和安全性。在試驗結果的基礎上，盡可能減少患者藥品用量，降低患者體內的抗藥性[1]。藥物臨床試驗檔案應分類保存并保證其信息的完整性。藥物臨床試驗檔案的原始資料較為復雜且信息量較大，在管理藥物臨床試驗檔案時，要有序的整理檔案確保藥物臨床試驗檔案的完整性、安全性、可靠性，將藥物臨床試驗檔案完好無損的保存在檔案室。信息記錄人員要保證試藥者信息的保密性，保護一手資料，從源頭上杜絕試藥者信息的外漏。試藥者的個人信息、新型藥品的處方、藥品的制作工藝等都受法律保護，其保密性具有相應的法律效應。藥物臨床試驗部門應該申請信息的保護，實驗的相關資料只對國家藥監機構、臨床試藥部門、申辦方開放，不得私自將信息外泄[2]。
藥物臨床試驗檔案管理的現狀和對策
目前我國存儲檔案空間不充裕，大量的臨床資料雖然會保存在電子檔案中，但是大量的原始資料和紙質版檔案仍然需要巨大的檔案存儲空間。每一位試藥者，其體檢結果、用藥時間、用藥劑量、臨床效果等信息都要進行詳細的記錄并存儲于檔案室，這就要求檔案管理部門提供足夠大的檔案存儲空間，檔案存儲空間有限是目前需要解決的問題之一。隨著科技的發展，醫療記錄水平也在不斷提高，電子病歷需要進一步的升級，實現原始病例的電子錄入并實現新技術的普及。有效的對藥物臨床試驗檔案進行管理，電子檔案和數字化檔案逐漸取代紙質版檔案，在降低對檔案存儲空間的同時，也實現了高效的檔案調取和檔案管理[3]?？茖W技術與醫療管理相結合，實現高效管理藥物臨床試驗檔案。臨床試藥的時間相對較長，長時間高頻率的記錄就提高了對于管理的有效性的要求。長時間高頻率的記錄信息就要求信息采集者具有^高的責任心，同時應具有足夠的耐心和細心，仔細整理檔案并保存。信息的收集是藥物臨床試驗檔案管理的重點，也是藥物臨床試驗檔案管理的基礎。只有清晰的收集到信息，才能對藥物臨床試驗檔案進行高效的管理。與此同時，檔案管理人員還要重視藥物臨床試驗后試驗結果的總結，并對信息采集不足之處進行及時的補充。
管理藥物臨床試驗檔案的工作人員需要有較高的相關專業知識、具有責任心且有一定的管理能力[4]。在試藥者用藥之前，試藥者必須做全身檢查，確保其身體條件符合試藥要求。藥物臨床試驗檔案管理人員必須按照國家的相關規定對現有檔案進行管理，規范藥物臨床試驗檔案的管理流程，重視原始信息的收集，保證其真實性和安全性。管理人員在其工作中不僅要細心仔細，還要具有不斷學習的精神，不斷提高自身的管理能力，進而促進藥物臨床試驗檔案的有效管理，為醫學研究事業提供有效的信息，加快我國醫療產業的發展[5]。
參考文獻：
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疾病作為危害人體健康的一個重要因素，而在疾病治療過程中，藥物治療對疾病患者的健康有著重大作用，然而藥物的安全性與否直接關系到疾病治療效率，進而影響到患者的生命健康。藥物臨床試驗作為評價藥物療效及安全性的重要工作，藥物臨床試驗質量管理工作直接關系到患者的治療。臨床試驗是新藥研究開發的必經階段，對評價新藥的療效和安全性起著無可替代的作用，其研究資料和結果是藥品監督管理部門進行新藥審批的重要內容和關鍵依據。因此，在藥物臨床試驗中，醫院及相關部門就必須加強藥物臨床試驗質量管理，不斷提高藥物臨床試驗質量，進而為廣大患者的生命健康提供保障。
2加強藥物臨床試驗質量管理的措施
2.1加強設備管理
在藥物臨床試驗中，設備的應用有著重大作用，然而設備也是影響臨床試驗質量的一個重要因素。為了確保臨床試驗質量，醫院就必須做好設備管理工作，對設備實現現代化管理，建立一個全面的質量管理體系。對于一些機器容量小、電源條件差的問題，可以配置稀土增感屏進行彌補，確保設備處于無菌狀態。
2.2加強人員的培訓與管理
藥物臨床試驗質量管理工作人員素質的高低、文化水平都將影響到臨床試驗質量。就目前來看，我國當前藥物臨床試驗質量專業管理人員比較匱乏么，缺乏責任心和責任意識，在實際工作中不能認真對待，進而威脅到臨床試驗質量。為此，醫院及相關部門必須重視藥物臨床試驗質量管理工作人員的培訓與管理，不僅要加強工作人員的專業素質及專業知識的培養，同時還要不斷加強他們的責任心和責任意識，提高他們對藥物臨床試驗質量控制的重要性的認識。另外，醫院要定期組織學習，培訓防護措施，將藥物臨床試驗相關操作標準張貼出來，供工作人員閱讀，進而減少失誤。
2.3建立統一的監控系統
藥物臨床試驗作為一項重要的工作，藥物臨床試驗質量管理工作不僅關系到醫院的發展，同時也關系到患者的健康。為此，醫院及相關部門在藥物臨床試驗工作中就必須狠抓質量管理工作，在藥物臨床試驗工作中建立完善的組織管理機構，形成科學、有效的管理體制和運行機制，有利于強化試驗管理和保證試驗質量。通過計算機網絡操作來降低人為失誤，進而提高試驗的準確率。同時，利用計算機網絡對藥物臨床試驗每一個工作環節進行系統監控，以程序化、系統化的管理模式來保證崗位責任制的合理落實，進而確保臨床試驗質量。
2.4完善管理制度
確保藥物臨床試驗質量是我國當代醫療事業發展的一項重要內容，藥物臨床試驗質量工直接影響到了醫院的發展及病患的健康。為了進一步提高醫院醫療水平，促進患者的健康，在藥物臨床試驗質量管理工作中，就必須落實各項管理制度。醫院要遵循國際公認的《藥物臨床試驗質量管理規范》，以制度來規范行為，規章制度是工作的標準和依據，制度的落實使工作質量的保證。在藥物臨床試驗質量管理工作中，只有完善管理制度，規范操作行為，使各個環節都處于可調節、可控制范圍內，才能確保臨床試驗質量，進而為患者的健康提供保障。
3結語
兒童臨床試驗缺乏導致的用藥不當或無藥可用是全球性的問題，已經引起了很多國家的重視。美國食品和藥品管理局(FDA)為了鼓勵藥廠進行兒童臨床試驗，1997年11月在《食品藥品管理現代化法案》(Food and Drug Administration Modernization Act)中明確了增加6個月專利保護期的優惠政策，所以藥廠申請兒童制劑的臨床試驗明顯增多[1]。日本厚生省醫藥安全局于2000年12月頒布了《兒童藥品臨床試驗指南》(Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population)，并實行延長藥品復審年限的政策以鼓勵制藥企業從事兒童藥物臨床試驗[2]。歐盟于2007年1月《兒童用藥管理規定》(Pediatric Regulation)，規定所有新藥申請必須有兒童試驗計劃(pediatric investigation plan，PIP)，自2009年1月26日起，新適應證申請也必須包括PIP[3]。
我國的兒科藥理基地建設于上世紀八十年代開始啟動。1983～1990年間，為了提高藥品臨床試驗的科研技術水平，衛生部先后分三批批準了35個臨床藥理基地共計114個專業科室，包括西醫兒科和中醫兒科專業各1個[4，5]。1998年8月，國家食品藥品監督管理局(SFDA)正式成立，重新確認了121個國家藥品臨床研究基地(國藥管安[1999]272號)，共計561個專業，其中包括9個中醫兒科專業。2004年2月，SFDA出臺了《藥物臨床試驗機構資格認定辦法(試行)》(國食藥監安[2004]44號)，對申請藥物臨床試驗機構資格認定的醫療機構進行檢查，同時對老基地進行復查。根據SFDA的公告，截至2009年7月14日，獲得藥物臨床試驗資格認定的兒科專業增加到了46個，但 周鹍，兒科學碩士，主治醫師。1997年畢業于北京中醫藥大學獲學士學位;1997～2000年在云南省第一人民醫院從事臨床工作;2003年獲中西醫結合兒科臨床碩士學位;2003年至今就職于北京中醫藥大學東方醫院，現為北京中醫藥大學東方醫院藥物臨床試驗機構辦公室秘書、臨床研究倫理委員會秘書。參與藥物臨床試驗機構資格認定申報與復審工作，熟悉國內外藥物臨床試驗相關法規，具有豐富的臨床試驗項目管理及臨床研究倫理審查經驗，主持和參加相關科研課題研究，發表了多篇學術論文。主要研究領域：臨床研究及倫理審查關鍵文件設計規范研究。
僅占獲得資格認定專業數的2.4%[6]，仍然遠遠不能滿足約占患病總人口20%的患病兒童的需求。同時，各專業的數量分布不均，包括中醫兒科16個，小兒呼吸專業9個，小兒腎病、內分泌、神經病學、感染專業各3個，小兒消化、心臟病專業各2個，小兒血液病、皮膚、腫瘤、遺傳代謝、普通外科專業各1個，大部分專業數量較少，還達不到臨床試驗應在多中心實施的基本要求。因此，亟需加強對兒童藥物臨床試驗的鼓勵和扶持。
1 兒童藥物臨床試驗的重要性
1.1 兒童不是縮小的成人
兒童處于生長發育階段，特別是嬰幼兒時期肝腎功能、中樞神經系統和內分泌系統的發育尚不健全，藥物在其體內呈現的藥代動力學和藥效動力學與成人有較大差別;對許多藥物的代謝、排泄和耐受性較差，藥品不良反應發生率比較高。由于缺乏臨床療效和安全性數據，很多藥物沒有針對兒童的劑型，兒科未獲得許可(unlicenced)及標簽外(offlabel)用藥非常普遍[7]，臨床醫生多簡單地以成人用量進行折算，忽視了兒童獨特的生理、病理情況及藥動學和藥效學特點，導致兒童用藥不良反應的增加。
1.2 成人疾病發病日益低齡化
隨著2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、抑郁癥等疾病在兒童中的發病率日趨增高，之前只用于成年人的藥物，現在也越來越多地應用于兒童。據報道，2002～2005年間，口服降糖藥物的使用在青少年男性中增加了39%，在青少年女性中增加了166%;降脂藥物的使用在兒科患者中也增加了15%，其中主要是他汀類藥物[8]。但是，這些藥物在兒童中應用的經驗很有限，治療的時機也還不明確。另外，早在2004年FDA就首次警示，兒童和青少年使用抗抑郁藥物有增加自殺傾向的風險，然而不予以確診的抑郁癥患兒藥物治療又不符合醫學倫理，抗抑郁藥物在低齡人群中使用的安全性還需要嚴格的臨床試驗來驗證?？梢?，對兒科藥物臨床試驗的需求已經迫在眉睫。
2 兒童藥物臨床試驗的特殊性
兒童屬于弱勢人群，參加臨床試驗面臨的風險較高，對此，歐盟公布的《兒童臨床試驗倫理標準建議》指出，“兒童的利益應高于科學與社會”[9]。為了保護兒童的利益，使他們免受傷害，在設計兒童臨床試驗時需要考慮一些特殊的倫理問題。
2.1 醫學倫理規范性文件中的特別規定
《赫爾辛基宣言》(2008修訂版)中有關兒童臨床試驗的規定：對無行為能力的受試者，研究人員必須取得其法定監護人的同意。除非研究對促進上述人群的健康是必須的且無法在具備行為能力的受試者中進行，同時研究的風險和負擔極低，否則不可以進行研究。若受試者被視為無行為能力，但能表達是否同意參加研究的決定時，醫師除了應取得該受試者法定監護人的同意外，也必須取得其本人的同意。應該尊重無行為能力受試者不贊同的意見[10]。
國際醫學科學組織委員會于2002年8月對“人體生物醫學研究國際道德指南”進行了第3次修訂，規定在進行涉及兒童的研究之前，研究者必須確保：(1)以成人為受試對象，研究不能同樣有效地進行;(2)研究的目的是獲得有關兒童健康需要的知識;(3)每位兒童的父母或法定監護人給予了許可;(4)已獲得每位兒童在其能力范圍內所給予的同意(贊成);(5)兒童拒絕參加、或拒絕繼續參加研究將得到尊重[11]。
我國的《藥物臨床試驗質量管理規范(局令第3號)》(GCP)第十五條規定：兒童作為受試者，必須征得其法定監護人的知情同意并簽署知情同意書，當兒童能做出參加研究的決定時，還必須征得其本人同意。
上述規范性文件均強調：兒童臨床試驗必須獲得兒童受試者法定監護人簽署的知情同意書，研究者同時應根據兒童年齡在其所能理解的范圍內告知受試兒童并取得其同意。兒童對于中止某項與研究相關的操作和退出研究的愿望應受到充分尊重。
2.2 試驗設計的順序
鑒于兒童的弱點，必須努力降低已知的危害，一般應首先在動物中進行安全性研究，然后按照成人、年長兒童、年幼兒童的順序進行研究。有些特殊情況允許直接進行兒童研究，例如：①研究是針對威脅兒童生命的情況;②有些兒童特發性疾病，如影響嬰兒的神經母細胞瘤，患兒無法活到年長兒童期[12]。
2.3 試驗設計的原則
兒童臨床試驗方案并不是成人試驗方案的簡單重復，應由具備兒童工作經驗的研究者精心設計，遵循風險和不適、痛苦最小化的原則[9]。
2.3.1 風險最小化的具體措施 在臨床試驗開始之前，研究者應該全面了解試驗藥物的毒性，盡最大努力預測并減少已知風險;所有的研究人員必須具有豐富的兒童臨床試驗研究經驗并接受適當的培訓;設計滿足統計學要求的最小受試者數，避免更多的兒童暴露于研究;在給予標準治療的基礎上使用安慰劑，并要事先規定解救和退出試驗的情況和措施;成立專門的數據和安全監察委員會以實時監測藥物的不良反應;應有完善的急救設備和應急措施，確保突發嚴重不良反應或未預期傷害時能夠迅速應對。
2.3.2 不適和痛苦最小化的具體措施 試驗應盡可能在兒童熟悉的環境中進行，擺放與兒童年齡相適應的體育設施、游戲設備以及食品等;盡量減少采血量：尋求適當的檢測方法(如放射免疫測定法、高效液相色譜法、質譜法等可檢測少到20～100 μL的血樣)，或采用測定尿液、唾液等非侵入性樣本收集方法;采取減少研究干預引起不適的措施：如靜脈穿刺時使用局部麻醉藥，多次抽血時使用留置針;侵入性檢查治療應該由有經驗的人員實施，以減少兒童受試者的痛苦;為了減少兒童的焦慮和預期的痛苦，研究者在進行任何一項檢查或程序之前，都應該用適合其年齡的誠實而非恐嚇性的語言予以解釋說明;任何能引起兒童羞恥感的程序，例如需要衣服進行檢查，應該盡量避免，否則應事先告知兒童并注意保護其隱私;要盡量避免兒童與家長或熟悉的照顧者之間的分離，如果不能避免，兒童的父母或監護人應有機會適度地觀察研究的進行并保持與兒童的密切聯系。
3 討論
鑒于兒童藥物臨床試驗特殊而嚴格的倫理要求，加之招募兒童受試者非常困難，導致兒童藥物臨床試驗的發展舉步維艱。但是，如果沒有兒童參與臨床試驗，就不可能制定出對兒童安全有效的用藥指南，開展高質量且符合倫理的臨床試驗是保障兒童用藥安全的關鍵環節。我國目前開展的兒童臨床試驗數量有限，兒童專用新藥的自主研發能力相對較弱，國內很多藥物在上報審批時還依賴于國外的兒童臨床試驗資料。然而，國外兒童的體質與我國兒童不同，臨床研究結果可能存在差異，完全照搬會存在風險。因此，我國亟需借鑒發達國家經驗并結合本國國情，積極改善目前兒童臨床試驗的薄弱現狀。
3.1 采取強制與鼓勵相結合的政策
從發達國家的經驗來看，政府在促進兒童藥物臨床研究的發展中起主導作用。2005年我國1%人口抽樣調查主要數據公報顯示：全國人口中0～14歲的人口為26 478萬人，占總人口的20.27%，而市場上常見的3 500多個藥物制劑品種中，兒童藥物劑型只有60多種，僅占1.52%[13]。少年兒童是祖國的未來，政府應高度重視兒童群體的用藥安全問題。相關部門一方面可強制制藥企業對申請注冊的部分新藥進行兒童臨床試驗，另一方面也要出臺研發兒童藥物的優惠政策，例如兒童臨床試驗及新藥注冊的優先審批權，延長兒童新藥的專利保護期，從政府渠道投入創制兒童新藥的科研經費等，以激勵企業和專業人員從事兒童藥物研究。
3.2 成立兒科臨床藥理學專業學術團體
兒科臨床藥理學是直接關系到兒科醫學與兒科藥學發展的重要橋梁學科，是實施GCP和促進新藥開發所必須的基礎知識和應用理論及方法。成立兒科臨床藥理學的專業學術團體，能積聚兒科醫師、藥師和相關學科人員的力量，建立學術交流的平臺，有利于發掘和培養專業骨干;可協助政府相關部門起草兒童藥物臨床試驗的要求、內容、觀察指標及臨床評價原則，相關的指南，使兒童藥物臨床研究達到規范化的要求;同時還承擔對從事新藥臨床研究的醫生進行臨床藥理知識培訓的任務，從而促進兒童藥物臨床研究整體水平的提高。
3.3 成立地區性或區域性兒童倫理委員會
兒童臨床試驗方案必須經過倫理委員會審查通過方能實施，該倫理委員會應該具備有關兒童醫學、藥學、護理學、倫理學、心理學等方面知識和經驗的專家，能正確評價試驗對于兒童受試者的風險和受益，審查臨床試驗方案是否符合科學和倫理要求。目前各藥物臨床試驗基地均成立了機構倫理委員會，但各機構倫理委員會尚缺乏具有豐富兒童工作經驗的專家，因此有必要整合人才資源，成立地區性或區域性兒童倫理委員會，對本區域內擬開展的兒童藥物臨床試驗進行審查，更好地保護兒童受試者的權益。
3.4 建立兒童臨床試驗官方網站
利用網絡技術，系統登記已批準進行的兒童臨床試驗并及時公布試驗結果(包括不利的研究結果)，對文獻資料的全面分析結果也要公布，以便研究人員查詢到有類似目的、類似臨床試驗的相關信息，避免重復進行臨床試驗[9]。兒童臨床試驗網站的建立還能為患病兒童及其家長提供新藥研究的信息，同時宣傳兒童臨床試驗的重要性，有助于招募受試者，使更多的患病兒童受益。
參考文獻
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關鍵詞：藥物臨床試驗；項目；進度延誤；影響因素
中圖分類號：TB文獻標識碼：A文章編號：1672-3198（2013）08-0185-02
藥物研發是一個漫長的過程。在美國平均一個新藥的上市需要8-10年，花費約10-12億美元，而其中更是有超過三分之二的時間和金錢消耗在藥物臨床試驗方面。對于制藥企業而言，新藥研發是高昂的風險承擔，而新藥一旦上市所獲得的收益也是相當可觀。為此如何能進一步的縮短新藥研發，盡快上市對制藥企業來說極為重要。企業對作為新藥研發的主要精力“消耗者”――臨床試驗的態度更是非常堅決，盡可能使臨床試驗的時間能盡可能控制在其預期進度之內。為此分析可能導致臨床試驗進度延誤的影響因素是制藥企業尤為關注的問題。
1藥物臨床試驗項目復雜性分析
藥物臨床試驗具有高昂成本投入和較高風險承擔的特征，同時也是一個非常典型的多主體、多事務的復雜項目體系。一般制藥企業完成臨床前研究，經過藥政部門的審批后，從而申請臨床試驗，被稱為申辦者，是整個臨床試驗的牽頭主體；然而臨床試驗的具體操作是由臨床試驗機構的以醫生為核心的研究者團隊實施的，并由研究者負責招募受試者進行試驗；同時為符合倫理學和對受試者的保護，絕大部分臨床試驗事務需要經過倫理委員會的審批。
申辦者通常會選擇一名項目經理負責整個臨床試驗項目的管理，項目需要各種不同技能的協助，需要組成良好的團隊進行配合方能完成好試驗。臨床試驗項目事務主要體現在以下方面：（1）項目管理事務：試驗計劃書的制定與試驗項目的監察；（2）財務管理：臨床試驗項目的預算制定與調整以及費用的報銷；（3）藥物供應管理：保證符合GMP的足量高質的試驗藥物的供應；（4）藥政事務：符合藥政部門要求的方案申請；（5）數據管理：試驗數據的錄入、分析與管理；（6）合同法律事務：與參與試驗的合同研究組織（CRO）的合同簽訂。而研究者作為試驗的實施者，是整個項目中的核心組成。研究者負責試驗操作，而研究協調員負責倫理委員會材料的申報、與申辦者或CRO的事務聯系等一系列項目細則（圖1）。以上分析可知，臨床試驗項目涉及主體眾多，事務繁雜，其進度延誤可能有多方面的可能原因，有待進一步分析。
圖1藥物臨床試驗的申辦者及研究者團隊及職能2藥物臨床試驗項目階段分析
2.1藥物臨床試驗項目階段簡介
雖然研究者作為臨床試驗的核心，但是大部分臨床試驗項目事務是由申辦者完成的，且需要申辦者投入大量的財政和人力。一般臨床試驗的項目階段可分為計劃、啟動、實施、完成四大部分，主要事務如圖2所示。其中需要注意的是第一位受試者入組與最后一位受試者完成試驗通常作為試驗實施階段的起始標志；同時試驗方案書、知情同意書、研究者手冊、預算、招募廣告等文件均需要遞交倫理委員會審核批準。而申辦者對臨床試驗的時間預期也可認為是從計劃到完成階段的全部時間，在研究方案中通常會有一個經驗性的預估期限。
圖2臨床試驗項目階段事務圖如果試驗均按照方案平穩進展，通常試驗能按照進度或者提前完成；而實際與預期總會存在一定的差距，大部分臨床試驗都會發生一定的進度延誤。
2.2藥物臨床試驗項目關鍵節點分析
假設申辦者能夠通過完善自身的規章制度、設置獎懲等措施提高團隊效率，從而保證涉及申辦者的事務能夠按照計劃完成，那么可以得出這樣的結論：臨床試驗項目進度是否能夠符合計劃關鍵在于申辦者與其他機構或組織之間事務的進展情況，即為項目進度中的關鍵節點。
為此分析臨床試驗階段中其他參與主體的參與事務，可以大致得出哪些關鍵節點，從而進行進一步分析。結合臨床試驗階段事務，可得主要其他參與主體有：倫理委員會、研究機構、受試者、合同研究組織（CRO）。結合項目階段分析可得倫理委員會的審批、受試者的招募、研究者試驗進展以及與CRO的合同事務磋商將是申辦者無法通過自身效率提升而改變時間的主要事務，即為項目進度中的關鍵節點，也是可能的導致進度延誤的影響因素。
3可能導致臨床試驗進度延誤的因素分析及對應措施
3.1倫理委員會審批延誤
臨床試驗在每一個研究機構的啟動均需要倫理委員會的書面批準，同時臨床試驗方案書等一系列文件均需要通過審批。為此盡快獲得倫理委員會的批準對項目能夠符合進度非常重要。倫理委員會審批延誤主要是由于研究者準備材料不夠充分、倫理委員會對試驗項目方案有較多的疑問、會議議題較多而導致推遲至下次會議、會期間隔過長而當次會議無法解決所有問題推至下次會議。
對此可能導致的進度延誤因素，主要措施是（1）申辦者首先要做好充分的項目調研，并對倫理委員會的會期有充分的了解；（2）與研究者之間要有及時的聯絡，掌握申請材料的準備情況并以充足的準備應對倫理委員會的問題；（3）對于需要修正的文件應當與研究者共同及時地改正。
3.2受試者招募比預期困難
根據Lasagna法則，研究者的預測招募率總是大于現實招募率。主要原因無外于研究者對自己的受試者資源過于樂觀或者受試者不愿意參加試驗而導致招募時間延長；同時不同研究機構招募率的差異也會影響整個項目的進程。高招募率與低招募率的研究機構招募受試者的速率有可能相差十倍。如果申辦者對試驗項目的可行性研究或者選擇研究機構的環境研究不夠充分，如存在競爭性項目等情況，勢必會影響到受試者的招募情況，從而影響項目進度。此外，若是受試者脫落情況較多，數據難以達到統計學要求，不得不再次進行補充招募不僅會影響項目進度，同時也意味著試驗前期這部分受試者身上的投入的白費。
對招募情況的改善措施主要在于以下幾個方面：（1）對臨床試驗項目要有充分的可行性調查，對各研究機構要有初步的審查，盡量避免競爭項目存在的研究機構以及地理或當地文化環境不利于受試者招募的機構；（2）準確地掌握各研究機構的招募情況，及時發現研究機構的招募困境，并做出相應的策略調整，如增加新的研究機構、關閉招募不利的研究機構等；（3）試驗準備階段應重視招募措施的使用，如以郵件或者電話的形式歡迎受試者入組、為受試者提供一些有關健康的建議等；試驗開展階段申辦者應派出監查員與受試者進行交流，并給予關懷與盡可能的方便，在節日中提供一些特別的小禮物等，有利于受試者能夠堅持完成試驗盡量避免不必要的脫落。
3.3合同磋商事務的拖延
CRO在臨床試驗事務中占有重要的地位，有數據表明，CRO參與的臨床試驗平均可以縮短約三分之一的時間，同時為試驗引入專業化的系統或工具。然而CRO的加入同時也為申辦者的管理帶來一定的不便，如何協調自身和CRO的工作是非常核心的問題。如果出現合同磋商的時間延誤，可能的原因有兩個方面：（1）CRO未能按照合同要求按時完成試驗，一方面直接影響試驗進度，另一方面也增加企業與CRO之間的溝通成本和合同磋商成本，進一步影響試驗進展；（2）試驗中出現某些突發狀況而導致合同需要進行修改或者出現質量瑕疵，導致合同磋商拖延進度情形的出現。
為此，申辦者在選擇CRO公司時，應當綜合多方面因素，不能僅僅以預算高低作為唯一的衡量指標。一般情況下，選取3-4家CRO公司作為候選，要求候選公司提交服務標書，并進行現場介紹與答辯，最后綜合CRO的硬件技術能力、服務態度、人員水平、穩定性與經驗、誠信度、企業對其控制力、預算等一系列指標遴選出適合企業協調控制、能夠高效完成項目的CRO。在選擇之后需要對其進行稽查才能最終簽署合同，合同中需要對雙方的職能、完成時限、資源配備、溝通頻次等有明確的規定。在試驗進展期間，申辦者應與CRO舉行定期試驗項目進展會議或者要求申辦者定期提供項目進展報告以確保其工作符合申辦者的要求，并可以及時解決試驗中可能出現的問題并掌握項目的進展情況。
4結語
新藥是否能夠盡快上市關系到制藥企業的利潤收入以及整個研發體系的可持續發展。為此如何能保證新藥研發中耗時最長的臨床試驗的進度符合預期是制藥企業的重要難題。本文筆者僅從臨床試驗項目中申辦者之外的參與主體角度分析可能存在的項目進度延誤的部分影響因素，并對此提出制藥企業的相應管理措施；對企業自身以及其他可能因素的研究尚有不足，還有待進一步的實踐研究。
參考文獻
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關鍵詞： 受試者管理；招募；脫落；依從性；風險
中圖分類號： D9
文獻標識碼： A
文章編號： 16723198（2013）06014003
近年來我國藥物臨床試驗以40%的速度增長，超過60家跨國企業在中國開展臨床試驗，RDPAC成員企業中超過15家在中國設立不同職能的研發中心，同時國內制藥企業也在逐步重視研發，越來越多的藥物進入臨床試驗。
藥物臨床試驗是指新的藥物在臨床評價其療效的過程，通常包括Ⅰ～Ⅳ期，每期都有不同的目的、試驗人群和試驗方法。藥品本身即帶有一定的風險屬性，而新藥未經過大面積的臨床使用，對其不良反應的了解也不夠深入；再者，臨床試驗項目涉及多主體，不同主體對項目有不同的理解與預期，種種因素導致臨床試驗的高風險。從臨床試驗項目的管理和質量角度看，最為關鍵和困難的環節就是受試者的管理，包括受試者的招募、留置和確保受試者對臨床實驗方案的依從性等。為此，如何有效管理受試者，控制風險以達到試驗目的是臨床試驗非常核心的環節。
1 受試者招募環節中的風險因素分析
1.1 招募時間風險
受試者的招募能否達到預期，是制藥企業最為關注的問題。試驗進度的延長將延后新藥的上市，帶來巨大的經濟損失。而在我國，目前的研發體系以仿制及其優化為主，產品面臨巨大的競爭壓力，如何盡快招募到合適的受試者即成為制藥企業的共同目標。
1.2 招募策略不合理風險
在當今的臨床試驗領域，制定更好的招募策略、實施更加有針對性的受試者招募手段會增加病人對臨床試驗意義的認識與其日常生活保健的了解，從而提高病人入組的幾率，對臨床試驗項目的成功會有很大的幫助。因此如何制定良好的招募策略也成為臨床試驗方案設計、申辦者招標合同研究組織的重要問題。
1.3 招募環節研究者相關風險
1.3.1 過高的招募預測
根據一項研究顯示，美國超過80%的臨床試驗未能達到試驗進度的要求，其中絕大部分的延長是因為未能找到足夠數量的受試者。受試者招募中存在著名的Lasagna法則（如圖1）：研究者預測招募率總是比現實招募率要大得多。主要是研究者過于樂觀估計自己的受試者資源或者受試者主觀或客觀上不能參加試驗而不得不延長招募時間窗。
1.3.2 職能重合風險
我國藥物臨床試驗在臨床試驗基地開展，當前醫療體制導致基地絕大部分與公立醫院重合，不同于國外有相當比重的試驗是由私人研究者完成的，因而研究者面臨著試驗研究與日常醫療工作的重合；同時我國的倫理委員會大多掛靠基地下，委員會主任通常是醫院院長或是“學科帶頭人”，在試驗負責人與倫理委員會委員身份重合以至于審查結果受研究者行政權力的制約，在招募中有失公平。
而試驗研究者與醫生職能存在重合，而受試者擔憂拒絕參加試驗會影響醫生對其醫療態度而勉強答應，未能做到真正意義的知情同意。此類受試者是否能夠完成試驗值得進一步思量。
1.3.3 競爭性風險
我國臨床基地研究人員通常承擔著一定的醫療、科研或教學任務。我國臨床試驗數目增長很快，而我國的文化影響在臨床試驗中表現為多偏好邀請“學科帶頭人”以示重視和信賴。為此部分臨床試驗基地承擔著較重的臨床業務以及多項臨床試驗項目，尤其當同時參與的項目集中于同一適應癥，研究者能否平衡時間與精力或者在承擔多項社會工作之后能否重視臨床試驗，這些都值得商榷。
2 受試者脫落風險分析
成功招募受試者進入臨床試驗項目僅僅是受試者管理工作的開始，任何試驗項目都不可避免地面臨受試者脫落。一般而言，受試者脫落主要分為兩大類：受試者因為某些原因自行退出試驗或研究者鑒于某些因素終止受試者參與試驗。
2.1 受試者脫落的原因分析
2.1.1 研究者決定退出
研究者終止受試者參與試驗大多出于醫療的考慮，比如療效不佳、出現不良反應導致病人的身體狀況難以繼續承擔試驗項目；有些是由于受試者的原因使得研究者不得不將受試者剔除出試驗，如受試者試驗依從性較差、失去聯絡；還有可能是研究者自身的問題，如依從性較差而被申辦者關閉，導致受試者被終止試驗。
2.1.2 受試者自行退出
《藥物臨床試驗管理規范》（以下簡稱GCP）賦予受試者隨時以任何理由退出試驗的權利。而受試者參與試驗均能得到醫療或者金錢上的補助，大部分是傾向留在試驗中，提前退出試驗主要有以下原因：
（1）藥物因素。
當療效欠佳或存在不良反應時，除卻研究者終止之外，受試者本身對試驗的期望也在下降，退出的可能性提高。除此之外，藥物的口感難以忍受或遵循試驗已經成為生活負擔，受試者也會選擇自行退出。
（2）生活環境因素。
周圍人包括家人或者朋友對受試者不夠理解、對臨床試驗不夠了解、外界媒體對受試者群體的報道，同時外界過多的牽絆例如家庭老弱需要照顧、交通不便、工作繁忙等都會對受試者繼續試驗的決心產生動搖。
（3）醫療環境因素。
我國公眾對臨床試驗的理解普通較為片面，受試者參與臨床試驗大多存在一定的心理壓力，而期望能在研究者方面獲得理解并有相應的回報預期。而在醫療環境中，受試者的不愉快經歷是臨床試驗中造成脫落的重要原因。當受試者每次訪視都難以遇到熟悉的面孔、或者研究者對受試者態度惡劣、不夠尊重、治療不夠嚴謹、研究者不愿意回答受試者的問題等都會在受試者心里留下不安，多次類似情況的發生會引發抵觸心理，可能導致退出。
2.2 受試者脫落風險
每一位受試者中止試驗都會帶來多方面的影響：（1）受試者的離開意味著之前在此受試者身上花費的時間和精力的損失，同時也增加重新招募受試者所需要的時間與研究精力；（2）如果脫落人數較多，會進而影響試驗項目的招募時間窗，從而影響項目進度；（3）而對盲性試驗而言，脫落有可能導致雙盲多治療組別的不平衡，而這種不平衡對統計學意義的影響只能在破盲之后方能知曉，一旦引起真正統計學意義上的不平衡，可能對試驗項目數據產生影響；（4）大面積的脫落會造成研究機構的研究熱情降低，另一方面也會影響申辦者對此研究機構的信心。
3 受試者非依從性風險分析
依從性是指對試驗方案的執行度。臨床試驗的目的是評價藥物的安全性和有效性，為獲得準確的評價結果，受試者與研究者依從性是重要環節。受試者非依從性風險主要體現在受試者未按照試驗方案服藥而導致的風險。
3.1 受試者服藥非依從性的原因
服藥非依從性的主要原因與前文所述及的受試者脫落原因較為相似，如試驗方案的繁雜而難以遵守、藥物氣味難以忍受、癥狀改善不明顯或存在不良反應而停止服藥、家人朋友的影響等多個方面。除此之外，年齡較大和受教育程度較低會導致受試者對方案的理解不充分，而導致忘記服藥或服用其他禁忌藥物。然而其中最重要的部分是研究者的態度惡劣，受試者出于抱怨而存在抵制心理。
3.2 受試者服藥非依從性風險
受試者的非依從性可能造成累積有可能導致整個試驗結果喪失完整性而無效，主要體現在以下方面：（1）可能會導致不良反應不能被及時發現；（2）可能會使得新藥注冊劑量產生過高或過低；（3）可能導致原本有效的統計數據歸于無效，或者導致試驗的假陽性或陰性，最終可能導致有效藥物變成無效藥物，或者無效藥物被視為有效藥物而上市。無論哪種情況對需要此種藥物的患者都是不負責任的，且可能帶來安全風險。
4 受試者管理中存在風險的應對
4.1 制定合適的招募策略
4.1.1 試驗方案的完善
申辦者和研究者只有將受試者的權益放在第一位，切實從受試者的角度考慮問題，才能成功完成招募預期，并保持受試者。因而試驗方案制定過程應當將保護受試者權益放在首位，并針對受試者的偏好在合理范圍內調整方案，這將直接關系到研究者的招募成效。
試驗方案的制定應把握受試者需求，多方面考慮受試者：如知情同意書是否簡單易懂，是否顯示對受試者的尊重、訪視頻率是否會給受試者帶來不便、是否有針對療效較差受試者的應急治療方案、是否有相應受試者的補助等。
4.1.2 合理選擇研究機構
研究機構的質量直接關系到臨床研究的成敗，制定研究方案之時應當勾勒出合適的研究機構標準。主要從以下四個角度考慮：（1）外部環境：研究機構的地理位置不宜太偏遠，不方便受試者的訪視；（2）專業性：研究機構人員應對試驗所針對的適應癥有治療和臨床試驗的經驗，并有足夠的人員保證試驗的招募和篩選，且具備相當的教育或培訓背景；（3）競爭性：研究機構或附近其他研究機構應沒有競爭受試者的類似適應癥臨床試驗；（4）內部環境：研究者應當對受試者有足夠的耐心和誠意，態度良好尊重，同時應考慮研究者是否有充足的精力完成試驗。
4.1.3 采取多樣的招募措施
傳統的招募主要依靠研究者或者其他醫生的病人資源，此外也可以借助廣告或網絡等其他媒體宣傳試驗項目。在制定宣傳計劃之時，應當考慮到試驗針對的人群，廣告詞應遵循GCP，明確參加試驗的益處、參與時間、研究者信息等。
還可以考慮向被推薦和潛在受試者投遞邀請函，在不違反GCP的前提下，對候選者表示歡迎，并介紹臨床試驗的意義和相應信息。鑒于目前公民醫療認識基礎不高，建議給候選者提供疾病危害和臨床試驗意義的宣傳材料，并相應提出建議，會增加候選者入組的可能。
4.2 采取受試者留置策略
4.2.1 研究者關懷
除受試者因為療效或者不良反應退出試驗或不可逆轉的個人因素之外，大部分脫落是可以挽回的。研究人員對受試者的良好態度與耐心解答能夠給受試者帶來溫暖而有效降低脫落率。研究機構應設法使受試者能在這里得到理解與支持，感到愉快并認識到參與試驗的重要性。
研究者應盡量保證能與受試者有穩定的交流，能夠增加受試者的信任，同時應盡量給受試者提供適宜的幫助，如可以定期電話提醒訪視和關心病情、靈活調整訪視時間避免工作沖突等。
4.2.2 申辦者提供留置工具
申辦者應輔助研究機構進行受試者留置，可以發展輔助受試者留置的工具：（1）在試驗開展之初，可以發送歡迎信，并跟受試者家屬進行通訊，簡單介紹疾病以及研究的情況爭取家屬的理解與同意；（2）在例行體檢之后，可以根據受試者的身體狀況，提點一些日常應當注意的保健事項，條件允許下可制定保健計劃，有利于受試者的長期保?。唬?）試驗開始之后，每次訪視之后可以發放簡單而溫馨的訪視預約卡或者訪視日歷，能貼在家里醒目位置最佳，從而起到提醒作用；（4）在訪視候診場所，可以提供免費的紙巾、熱水和報紙或安排電視以提供舒適的環境；（5）定期可以給受試者一些價值特殊的紀念品，如杯子、手提袋等，在生日當天送張貼心的賀卡能夠給受試者帶來足夠的溫暖。無論是怎樣的留置工具，為保證受試者的興趣最為重要的仍舊是研究者對受試者的態度，研究人員的耐心與關心才是留置成功的關鍵。
4.3 提高受試者服藥依從性
提高服藥依從性主要從篩選受試者和勸導受試者兩個方面進行：（1）在試驗開始之前可以采用安慰劑導入期的形式或者數次預約門診的形式，篩選出依從性較好的受試者；（2）研究者應當與受試者及家屬有相應交流，能夠加強其對藥物和治療過程的理解，并明確表明依從性的重要性及所帶來的益處，并發動家屬監督；（3）應給予定額、足夠訪視間期的藥物，并充分說明如何用藥，可做成便簽貼在醒目位置；（4）明確告知受試者可能出現的不良反應，一旦出現不良反應應及時尋求研究者的幫助，報告不良反應并進行合理的治療同時接受一定的補償；（5）在受試者的常用病例上貼上參與試驗的名稱，以提醒其他醫生避免開相互作用的藥物；（6）最為重要的仍是研究者對受試者的關心與照顧，研究者友好的態度和耐心的解答，從受試者角度提出些日常注意事項等都會給受試者帶來良好的印象，能夠獲得受試者信任，有助于依從性的提高。
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關鍵詞：藥物臨床試驗；知情同意；依從性
知情同意（Informed Consent）指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明[1]。知情同意具體體現是知情同意書（Informed Form）的簽訂，知情同意書是每位受試者表示自愿參加某一試驗證明。知情同意不是結果，而是獲得受試者同意的過程[2]。依從性（compliance）是指患者執行醫囑的客觀應答的程度。在新藥臨床試驗中，依從性可定義為受試者按照規定的藥物劑量和療程服用試驗藥物的程度[3]。然而，有些研究者認為知情同意就是獲得一張受試者簽了字的文件。他們與受試者缺少溝通，受試者沒有充分的時間考慮和提問，或干脆讓受試者自己閱讀，然后要求簽字，使知情同意流于形式。殊不知，這一行為嚴重損害了受試者的權益，違背的GCP知情同意理念，同時也損害了受試者的依從性，并對試驗的安全性及質量造成影響。本文就如何把握知情同意過程關健點，從而獲得受試者良好依從性，談談自已作為研究者5年的臨床工作體會。
1相互了解及溝通
知情同意過程是保障受試者合法權益的過程，但其同時也是研究者與受試者溝通交流的過程[4]。研究者在知情同意過程中合理的語言表達，良好的溝通技巧，可體現出研究者科學的試驗態度及承擔的責任感，能夠使雙方充分了解及信任，對提高受試者依從性有積極影響。有些受試者文化素質較高或多疑的患者，時常會提出有關試驗的種種疑惑，研究者需耐心解答。充分了解及溝通是知情同意的基礎，也是保證依從性的重要法寶，可以說沒良好溝通，就沒有試驗的順利進行。而臨床醫生在進行臨床試驗中，同時承擔著繁重的醫療工作，研究者需協調好二者的時間關系，與受試者充分溝通，為試驗入組后的順利進行提供保障。這一點重要性許多研究者并未認識到， 倉促入組受試者，導致后續工作問題不斷，無謂脫落，同時也對試驗的安全性及質量造成影響。
2受試者充分知情
知情同意需遵守"充分告知，完全理解，自主選擇"的基本原則[5]。研究者需用受試者能理解的方式（口頭或書面），完成受試者充分知情，需讓不同文化層次的受試者完全理解研究者所講述的內容。有閱讀能力者，在知情同意過程，需一并發給知情同意書，讓其詳細閱讀。理解能力差或無閱讀能力的受試者需有親屬一同閱讀及知情。在知情過程中，需讓受試者有充分的時間提問，以達到充分知情的目的。只有充分理解信息，才能使受試者及家屬做出是否參加試驗的決定，受試者的意愿才是真實的。通過充分理解信息，既保障受試者應有權益（知情權及決定權），同時又促使受試者表現出良好的依從性。
受試者要服用免費的藥物，那么其藥物來源情況（廠家、國產或進口藥物）、藥物作用機制及可能出現副作用等情況，也是受試者需知情的。藥物本身因素對受試者依從性存在潛在影響。我內分泌專業進行的降糖藥物DPP-4酶抑制劑及鈉葡萄糖轉運體-2抑制劑，因其為國外藥物，且獨特降糖機理，副作用小，使不少受試者表現出相當的興趣，受試者在試驗中表現出良好的依從性，承擔的3項國際多中心項目均無脫落病例。研究者在這個過程需對臨床試驗藥物情況做詳細的介紹，消除受試者的疑慮，這一過程保障了受試者的知情權，同時提高了患者的依從性。但需明確，受試者在試驗中可能被分在不同的組別，服用不同的藥物，這是雙盲試驗所要求的，受試者無權選擇服用哪個組別的藥物，這需受試者予以明白與理解。
研究者在知情同意過程中，需將試驗的整個過程明確給受試者（試驗需回訪次數、回訪時間、訪視窗、抽血留尿化驗情況及整個試驗的期限等）。這一知情，能使受試者對試驗整個過程做到心中有數，是否能按時回訪，從而進一步簽屬知情同意書。一些研究者由于種種原因，忽略了上述內容的知情，導致一些受試者因無法按時回訪而退出試驗，增加了無謂的脫落。
3受試者的權益與義務
知情同意權是藥物試驗中受試者享有的核心權益，包括對試驗相關信息詳細獲悉的權利（知情權），及自主選擇的權利（自主決定權），它使受試者人格尊嚴得以實現[6]。知情權應有持續性，研究者應及時將和試驗項目有關的最新的醫療信息傳遞給受試者，讓受試者自行決定是否繼續參與試驗。試驗中一些檢查化驗結果回報后需及時告知受試者。受試者完全自愿參加臨床試驗而不被脅迫或誘導，并有充分的時間認真考慮；受試者有權在試驗的任何階段隨時退出試驗，而不會遭到歧視和報復，其醫療待遇與權益不會受到影響。受試者的權益、安全和健康必須高于對科學和社會利益的考慮。在整個試驗過程中，研究者應維護受試者應有的權益。受試者享有權益的同時應履行配合義務。知情同意過程中應同時對受試者及其家屬進行應盡義務與依從性相關性教育，使其明確參加試驗應盡的義務，嚴格按照醫囑執行治療及檢查，并定期回訪，否則將被退出試驗。受試者權益與義務的明確，對受試者依從性有重要影響。
受試者隱私權是絕對需保護的，隱私權也是倫理委員會審查要點[7-8]。明確告知受試者根據《赫爾辛基宣言》及《藥物臨床試驗質量管理規范》原則，會盡可能采取措施確保受試者的隱私權，保證參加試驗的個人資料不會對外泄露且均屬保密。這一知情，可解除部分受試者對隱私外露擔心，提高其依從性。
4受益、風險、醫療、保險及賠償
臨床試驗受益與風險是并存的。研究者需客觀的解釋受益情況與可能出現的風險，不宜過分夸大受益，也不要突出風險。一些受試者對"試驗"感到恐懼，需多做解釋，使其理解受益與風險的并存性。如受益因素首先包括免費的藥物治療、血糖監測、全面的體格檢查。此外，參加過藥物臨床試驗的受試者，在以后糖尿病的咨詢、診治、開藥及住院治療等方面均具有優先權；參加過臨床試驗的受試者，也優先再次參加其它試驗。此外血糖儀贈送，回訪交通補助，不良反應治療費用報銷等均對受試者的依從性有較大影響。但這些受益因素應適當，不宜過度誘導受試者，以免失去依從性的真實性。有些研究者過分夸大受益因素，當入組試驗后，受試者出現較大心理落差時，便可能成為脫落的病例。
不良事件及不良反應是藥物臨床試驗中不可避免的，這也是試驗的風險所在。當出現上述情況時，研究者應及時醫療救治，這是《指南》和《規范》對藥物臨床試驗的基本要求，也是保障受試者生命健康權的體現。研究者首先應在知情階段對受試者介紹藥物可能出現的不良反應，使其思想上做出準備，并告知受試者，在出現不良反應時，應盡快聯系醫生，以便盡早處理。有些不良反應，可暫時觀察，繼續服藥。比如降糖藥物二甲雙胍和阿卡波糖，可能開始服用后出現胃腸道不適，但多可耐受，無需停藥，必要時合并一些治療藥物，無需中止試驗。但一些不良事件及不良反應需立即中止試驗，并及時處理及上報。在整個處理過程中，研究者應負有責任感，及時準確處理不良醫學事件，與受試者多溝通，減少其對不良反應過度擔心，從而可以提高依從性，減少不必要的脫落。
《指南》規定：受試者因參加研究而受到傷害，研究者應保證其有權獲得對這類傷害的免費醫療，以及經濟補償，作為對造成損害、殘疾或者障礙的公正賠償。在知情過程中，研究者需對受試者就保險、賠償與治療情況向受試者說明。在臨床試驗過程中如有發生與臨床試驗相關的損害時，受試者將得到進一步的醫療救治和合理賠償。這樣才能使受試者的經濟補償權得以保障。因目前國內尚無完善的保險及賠償機制，要加強對受試者補償權的保障應當首先在立法層面多做工作[9]。經濟補償權的保障，將會帶來更好的受試者依從性。
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藥物臨床試驗的意義及弊害
從醫學發展史看，沒有藥物臨床試驗就沒有醫學。雖然人類攻克了一個又一個醫學難題，但當面臨新的疾病譜，或為提高診斷技能和生命質量而采取新藥物時，必須經過藥物臨床試驗來確定藥物是否有效、安全及不良反應大小，能否在臨床中應用和推廣。藥物臨床試驗的收益體現在三個方面：①受試者本人可能是直接受惠者；②對醫學事業的發展有促進作用；③給社會帶來健康福音2。但藥物臨床試驗也具有風險性，這種風險既有軀體上的風險，也有心理上、社會適應性上的或是經濟受損的風險。因此，藥物臨床試驗既要考慮醫學的收益性，也要考慮其倫理規范。凡是得明顯大于失的，具有較大醫德價值的實驗，可以實施；而得明顯小于失的或得失不明顯的，如科學依據不足、后果不確定等，則不應該實施。
藥物臨床試驗的倫理聚焦
藥物臨床試驗綜合評價過程的倫理問題：藥物臨床試驗中存在復雜的倫理問題，在實施中，人們往往關注結果或效果，忽視倫理學評價或缺乏綜合評價過程。一般來說，綜合評價過程需要從實驗的對象、實驗者的動機、實驗的方法和實驗的結果四個方面進行綜合評價3。⑴試驗對象的倫理問題：臨床試驗對象包括各類不同病癥的患者和正常人。藥物臨床試驗必須保護、尊重和促進人的生命價值和尊嚴，要強調對受試者的利益和尊嚴負責，最重要的是取得受試者的知情同意和自由選擇，避免任何形式的誘導、欺騙和強迫。盡管每一個人都有促進醫學和健康的責任和義務，但也要讓受試者充分了解所參與的藥物臨床試驗的意義、目的及危險性，本著自愿參加原則，才是符合倫理規則的。⑵藥物臨床試驗動機的倫理問題：藥物臨床試驗存在社會公益和患者利益間的矛盾4。以社會公益為目的的試驗動機，符合科研道德，但卻具有內在性特點，不易判斷，如是否隱含追求名利，或存在對受試者造成傷害，這就要求護理人員有高度的倫理學認識，要充分考慮受試者的現實利益和治療意義，其次才考慮醫學知識的進展和積累。⑶藥物臨床試驗方法和結果的倫理問題：護理人員也常被認為是受試者的信托人5。試驗方法和結果是否對受試者和實驗操作者存在欺騙，是否給受試者帶來肉體、尊嚴和精神上的傷害，護理人員在試驗過程中都應有所分析。《赫爾辛基宣言》提出了臨床實驗需要遵循的最基本的4條原則：①參試者的人和尊嚴必須得到尊重和保護；②研究過程必須完整，臨床試驗必須在臨床前期試驗的基礎上進行，其本身必須是科學、可行的；③必須將臨床實驗的有關事宜通告受試者；④只有受過訓練及有經驗的臨床研究人員，才有資格從事臨床試驗工作6。對于安慰劑問題，從倫理學原則上要求安慰劑對照要被嚴格限制在病情比較穩定，在相當時間內不會發生危險和帶來不良后果，也不致延誤治療時機的患者；危重患者、病情發展變化快的患者不宜使用安慰劑。雙盲實驗要求受試者確診后癥狀不嚴重，暫停治療不致使疾病惡化或錯過治療機會，受試者要求中斷或停用實驗時立即停止實驗7。
知情同意中的倫理問題：知情同意是一個完整的概念，包含兩層含義，即知情權和同意權，知情是同意或拒絕的前提，同意是知情的結果。早期倫理法典《紐倫堡法典》規定的倫理規范中，第1條即要求知情同意，1964年《赫爾辛基宣言》對知情同意進一步補充，如：①如某一新的治療方法有挽救生命、恢復健康或減輕痛苦的作用，應首先采用，但采用前，應向患者解釋清楚，征得患者同意。對無行為能力者，必須事先取得法定人的同意。②須向受試者說明此研究的性質、目的和危險性。③患者未完全知情及同意之前，不可對其實施臨床研究。④受試者的同意應以書面為憑8。
護理人員倫理規范對藥物臨床試驗的促進
1998年我國頒布了《藥品臨床試驗管理規范（實行）》（GCP），對藥品臨床試驗進行規范化管理。同年成立了“衛生部涉及人體生物醫學研究倫理審查委員會”，制定了《衛生部涉及人體的生物醫學研究倫理審查辦法》，這些都是醫學界從事人體實驗研究的道德守則，不是法律，不具有約束性，因此，提高護理人員道德修養和自律是保證藥物臨床試驗順利進行的重要條件和前提。
藥物臨床試驗基地是國家批準的，這些基地相對比較了解有關規定，運作比較規范，但護理人員也存在對臨床試驗知之甚少，卻又經常有機會接觸或參與臨床試驗，這是非常危險的。藥物臨床試驗中的倫理規范應逐漸被護理人員認識和遵守，在試驗過程中要考慮倫理問題，在發展和促進過程中使藥物臨床試驗更符合規范。
參考文獻
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GCP第二章第七條規定：“所有研究者都應具備承擔該項臨床試驗的專業特長、資格和能力，并經過培訓?！钡谄哒碌谒氖鶙l規定：“監查員應有適當的醫學、藥學或相關專業學歷，并經過必要的訓練，熟悉藥品管理有關法規?！薄端幬锱R床試驗機構資格認定辦法（試行）》的附件2《藥物臨床試驗機構資格認定標準》規定：“組織管理機構負責人、藥物臨床試驗機構辦公室主任及秘書、Ⅰ期臨床試驗研究室負責人及研究人員、藥物臨床試驗專業負責人及專業研究人員都要經過臨床試驗技術和GCP培訓”，同時規定要建立人員培訓制度?！端幬锱R床試驗機構管理指導原則（征求意見稿）》第五章規定：“明確藥物臨床試驗機構應制定培訓的標準操作規程，包括年度培訓計劃、培訓內容和培訓記錄等，定期對藥物臨床試驗的所有相關人員進行培訓和考核。培訓內容包括藥物臨床試驗相關法律法規、臨床試驗技術以及相關的管理制度與標準操作規程，培訓方式可以包括專業進修、培訓班、研討會、網絡培訓等。”總之，與藥物臨床試驗相關的法規都明確規定了與藥物臨床試驗相關人員要經過藥物臨床試驗技術與法規的培訓、藥物臨床試驗機構要建立人員培訓制度的要求。
2臨床試驗培訓的現狀與存在的問題
與臨床試驗相關的研究者、研究護士、機構管理人員、監查員、統計人員等的專業背景涉及到臨床醫學、藥學、護理學、統計學等多個學科，然而當前沒有任何一個學科將臨床試驗納入到教育體系。調查顯示，我國臨床醫師對臨床試驗的認知水平較低，基本上未獲系統培訓，培訓缺乏規范性和系統性。以我院為例，目前我院研究者和臨床試驗管理人員參加臨床試驗培訓的模式主要有外出參加GCP培訓班、臨床試驗專題培訓班、GCP網絡培訓、醫院內部的臨床試驗知識與技能培訓、與臨床試驗項目相關的會議如方案討論會等。在開展工作的過程中，筆者也發現各種培訓模式均存在著種種問題。
2.1臨床試驗培訓的模式
2.1.1以取得GCP證書為目的的培訓。GCP培訓的組織情況以及藥物臨床試驗機構人員對臨床試驗知識的掌握是藥物臨床試驗機構資格認定現場考核的重要內容。按照《藥物臨床試驗機構資格認定辦法（試行）》的規定，要建立培訓制度，組織進行GCP培訓。骨干人員如機構管理人員、專業負責人等要參加國家級的培訓機構組織的培訓班并獲得培訓證書，培訓形式可以是現場培訓班或者網絡培訓。其他相關人員可以參加由藥物臨床試驗機構組織的院內培訓。因此，在進行藥物臨床試驗機構資格認定或復核之前，藥物臨床試驗機構會大批組織人員參加GCP培訓，并取得GCP培訓證書。
2.1.2臨床試驗項目運行過程中的培訓。臨床試驗項目運行過程中進行的培訓包括GCP培訓、試驗方案設計討論會、臨床試驗啟動會、專項臨床試驗技術研討會與培訓班等。首先，與臨床試驗相關的研究者和監查員要經過GCP培訓并獲得證書；其次，藥物臨床試驗機構要進行藥物臨床試驗機構制度與標準操作規程的培訓；第三，主要研究者或研究骨干參加試驗方案設計討論會、階段總結會與總結會等，全體臨床試驗有關人員參加臨床試驗啟動會，會議內容以臨床試驗方案為主同時涉及相關臨床試驗知識與GCP的內容。
2.2現有模式存在的問題
2.2.1以取證為目的的培訓與臨床試驗工作需求有落差。我院藥物臨床試驗相關人員多數在接收藥物臨床試驗機構資格認定檢查之前沒有接觸或規范地開展過藥物臨床試驗，對臨床試驗沒有直觀認識，在反復多次接受GCP培訓后，普遍感覺培訓內容枯燥繁雜，好多內容需要“死記硬背”。最后導致大部分人現場檢查中雖能夠流利地回答出檢查專家提出的有關GCP基本知識的問題，但是對有關臨床試驗運行管理流程以及試驗方案設計等方面的問題不能順利地答復。對于資格認定標準要求制訂的制度和標準操作規程（SOP），多數按照其他現有的模式照搬，從制定人到執行人都不能深刻理解其內涵，很難做到“寫所做的，做所寫的”。參加網絡培訓的人員，組織機構缺少監督監管機制，基本上是報名后都能取得培訓證書。
2.2.2研究者對臨床試驗進行過程中的培訓不夠重視。部分科室在取得藥物臨床試驗機構資格之前開展過臨床試驗，但是科室研究者對臨床試驗進行過程中的培訓不夠重視，主要存在以下兩方面的問題。首先，研究者不能充分認識組織各種臨床試驗會議的意義。由于試驗方案討論會多由申辦者在中心城市組織進行，所以有研究者將參加該類會議當成福利，甚至會安排與臨床試驗無關的人員參加。其次，藥物臨床試驗啟動會流于形式。啟動會的培訓材料多由申辦方準備，部分主要研究者不考慮啟動會培訓內容，甚至要求盡量壓縮啟動會培訓時間，且不能保證參加臨床試驗的研究者及相關人員參加會議。所以監查員只是簡單講解一下試驗用藥品和試驗方案的入選、排除標準，其主要精力和時間多用于收集各種試驗表格的研究者的簽字，使啟動會流于形式。
2.2.3申辦者或合同研究組織（CRO）和監查員的水平參差不齊。為保證研究者按照試驗方案和GCP的規定開展藥物臨床試驗，申辦者或CRO應該組織藥物臨床試驗機構與臨床試驗相關的所有人員進行培訓，培訓內容包括試驗方案、臨床試驗的實施流程及注意事項、GCP相關知識等。CRO和監查員的水平差別很大，專業技術水平較差的監查員不僅很難保證臨床試驗質量，而且甚至會對研究者進行誤導。如知名的跨國CRO昆泰（Quintiles）和科文斯（Covance）具備高水平的專業技術團隊和國際操作標準，對臨床試驗整個過程的各個環節有嚴格規范的標準，監查員會結合臨床試驗的進展情況對研究者進行不同形式的培訓，對于提高研究者的臨床試驗水平、規范研究者的行為能發揮積極作用。中國本土的CRO水平差異較大，由于沒有CRO準入制度，很多CRO的規模較小、水平偏低。而制藥企業的醫學部或者臨床部多數不是該企業的重點部門，人員不夠充足，制度不夠健全，組織開展臨床試驗的水平也較低。甚至有企業的監查員不能理解和掌握試驗方案，在開項目啟動會時不能講解明白試驗方案的內容。另外，大部分監查員都會同時管理多個臨床試驗項目，工作強度很大，如果機構沒有特別的規定，多數監查員在保證申辦者基本要求的情況下也會盡力減少自身的工作。
3對策建議
3.1結合臨床試驗需求組織培訓在準備申請藥物臨床試驗機構資格認定之前，醫院成立臨床試驗管理部門，按照GCP要求開展藥品上市后臨床試驗。臨床試驗管理部門制訂培訓計劃、設計培訓內容，結合臨床試驗對組織研究者進行GCP培訓。我院藥物臨床試驗機構每年制訂培訓計劃，對各專業結合項目開展情況分別組織培訓，分別由機構辦公室工作人員講解藥物臨床試驗基礎知識、藥物臨床試驗機構運行管理流程及注意事項、藥品管理及資料檔案管理等內容，由專業研究骨干講解專業藥物臨床試驗控制、專業人員職責等內容；逐步培養建立臨床試驗團隊，積累臨床試驗經驗，為申請藥物臨床試驗資格認定做準備，避免在接收藥物臨床試驗資格認定現場檢查時發生機構人員經驗不足、對臨床試驗認識不夠深入等問題。
3.2在臨床試驗運行過程中加強管理和監督首先，加大對研究者資格審核力度，要持證上崗，杜絕未經過任何培訓的研究人員進行臨床試驗相關活動；確保臨床試驗項目組成員經過GCP培訓，熟悉臨床試驗制度和流程。機構或專業組在臨床試驗啟動前對項目組成員進行培訓，明確臨床試驗相關人員職責，講解臨床試驗流程，強調在臨床試驗進行過程中需要注意的問題。在臨床試驗進行過程中及時對出現的問題進行歸納整理，對研究者有針對性地進行反饋和培訓。選派研究骨干外出參加臨床試驗專項培訓。其次，督促主要研究者親自或安排項目骨干研究者參加試驗方案設計討論會，確保研究者從試驗開始時即熟悉試驗方案的主要內容。第三，督促主要研究者組織召開臨床試驗啟動會并確保臨床試驗相關人員參會，機構人員審核啟動會培訓資料并派代表參加會議，保證啟動會的效果。第四，培訓工作要注意方式，要從簡單地灌輸一些臨床試驗法規（如GCP、《藥品注冊管理辦法》等）轉變為如何在實際工作中實施這些法規，增加臨床試驗工作要點和難點的討論與交流；在臨床試驗進行過程中針對人員職責制定不同的培訓教材，分別進行培訓。如組織科室藥品管理員進行試驗用藥品管理的培訓，組織專業質控人員進行質控制度與SOP的制定與學習。
3.3加強監查員管理將“監查員獲得GCP證書”作為其獨立完成臨床試驗監查工作的準入資格；藥物臨床試驗機構將對監查員的審核納入項目審核標準，制定監查員工作指南，規范其在機構的行為；機構辦公室對監查員組織的培訓資料進行審核。
4結語
【關鍵詞】 醫院藥物經濟學
藥物經濟學是近年發展起來的一門新的邊緣學科，在優化治療方案，指導臨床合理用藥，節省衛生資源方面起到了重要作用，其基本理論和基本概念已為廣大的藥物經濟學研究人員所熟悉，各醫療單位廣泛開展了藥物經濟學的實際研究。藥物經濟學研究目的是使藥物在臨床治療中，不僅要考慮藥物的安全性和有效性，同時也要考慮經濟因素，使患者以最小的經濟負擔得到最佳的治療效果，以期為臨床合理用藥提供參考依據［1］。其研究結果應能反映臨床實際情況，這就要求研究人員在進行藥物經濟學研究時，必須從實際出發設計研究方法。
目前藥物經濟學主要采用三種研究方法：一是隨機臨床試驗（簡稱RCT） ；二是觀察性研究；三是實際臨床試驗（簡稱PCT）。為了便于對這三種方法進行比較分析，應明確對藥物經濟學中常用的統計分析方法之一的成本效果分析［2］方法中的效果與功效的兩個概念區別。一般認為效果是在藥物的臨床實際使用的條件（即自然狀態下）特定人群中患有特定疾病的個體接受藥物治療以后可能獲得的效益；而功效是在藥物理想使用條件，特定人群中患有特定疾病的個體，接受藥物治療后可能獲得的效益。從定義中可以看出藥物經濟學所需要的是效果，更能反映臨床實際情況。
1 隨機臨床試驗
隨機臨床試驗以某個時間為起點向前進行研究，要求所有試驗對象均隨機分配到試驗組合對照組，按照試驗設計的要求對個體進行藥物治療、檢查。在隨機臨床試驗中，不論是試驗組還是對照組，研究個體除了所使用的藥物不同外，其他應相同（包括所作的各種檢查、其他治療手段等），臨床醫生不能隨意修改治療方案，如給藥劑量、給藥次數等。隨機臨床試驗有三大優點：一是均衡，試驗對象隨機分配到各組，消除了分配偏倚；二是便于組間比較，因為隨機化消除了設計中未直接考慮而在試驗中存在的干擾因素可能產生的偏倚；三是能有效的 對各組間進行統計的顯著性檢驗。缺點是研究經費較高、費時。前瞻性隨機臨床試驗是研究藥物功效的一種方法，用于評價新藥的功效確實不失為目前最好的方法，但由于其可能存在過高估計藥物治療成本，從而掩蓋研究藥物與對照藥物之間原本存在的成本差異的缺陷，因而在用于評價藥物的經濟學效果是并不是最理想的方法。
2 觀察性研究
觀察性研究是基于回顧性數據的一種研究方法，它主要用于評價藥物的經濟學效果，實際操作時按照研究設計的要求，以某個時間點為研究的終點，收集過去某個時間范圍內滿足研究要求的所有病例作為研究對象。該法的主要優點是研究結果反映的是臨床實際情況，同時省錢、費時少。缺點是存在分配偏倚，造成研究組和對照組并人間的基本特征不一致，進而影響研究結果的準確性。對于樣本數足夠大的研究，可以采用分層或配對的方法來小除非隨機分組所帶來的研究組和對照組之間的不一致，即偏倚。
3 實際臨床試驗
實驗臨床試驗與隨機臨床試驗一樣，以某個時間點為起點向前進行研究，將所有試驗對象隨機分配到試驗組和對照組；不同的是它不要求對研究組和對照組作相同的檢 查或采用其他相同的治療手段等，它允許臨床醫生根據自己的臨床經驗修改治療方案，如改變藥物的用藥量、用藥次數等。實際臨床試驗除了擁有隨機臨床試驗的三大優點外，它還反映了臨床藥物使用的實際情況，缺點是研究經費高、費時。實際臨床試驗主要用于評價藥物的效果。
4 討論
RCT因其能有效消除藥物經濟學研究中旬在的偏倚，目前是藥物經濟學研究中用的最多的一種方法，有人甚至把它看作使藥物經濟學研究中的金標準，但從功效和效果及藥物經濟學應用于實踐的特性的角度來看，只是基于藥物效果而不是藥物功效的藥物經濟學評價才更有用，更能為廣大醫藥工作者所接受。采用隨機臨床試驗的方法獲得的藥物經濟學結果屬于功效研究，只能看做是成本功效分析，不能被認為是成本效果分析；另外它可能會過高估計藥物治療的成本，不能反映真實世界（real would）（臨床實際）里的成本情況。PCT是一種在真實世界下評估藥物效果的一種方法，與RCT相比有了大的進步，是一種比較好的藥物經濟學研究方法，但由于其擁有與RCT某些相同的缺點，如費時、費錢、樣本數偏少及隨訪期短等，目前該法用的并不多，遠遠少于RCT。相比之 下，基于回顧性數據的觀察性研究倒不失為進行藥物經濟學研究的一個行之有效的方法，由于觀察性研究省錢，費時少，只要擁有適當的樣本數和和足夠的統計能力（statistic power），就能確保樣本的代表性和研究對象間的一致性。
本研究對藥物經濟學研究常用的三種方法進行了比較，比較其優缺點，各研究者可根據研究的實際情況選擇自己認為合適的研究方法。當然，藥物經濟學的研究方法并不限于以上三種方法，我們還可以運用其他的方法，如模型模擬的方法等?？梢灶A見，在未來的幾年，藥物經濟學研究將在控制藥品費用中起到十分重要的作用。
參考文獻
【關鍵詞】 創新藥；臨床試驗；實驗數據；質量控制
文章編號：1004-7484（2013）-10-5904-01
創新藥的研究有兩個顯著的特點，那就是漸進性和不確定性。創新藥的研發是一項系統的工程，需要長遠考慮到產品研發的前期、中期和后期，以及產品的上市。藥學研究的深度和廣度是不可預見，但是各階段的研究目的是明確的，審評重點要有側重。各階段的研究數據要做好詳實記錄，為以后各階段的相關性研究和產品質量控制做好基礎。在創新藥研究的各個階段都有要注意的問題和審評的重點。
1 創新藥不同研發階段評價核心
創新藥研發的I期是臨床申請，這一階段的核心是藥理毒理的評價。這一階段并不需要提供完整的藥學研究信息，重點是研究安全性相關的問題，其中包括雜質、穩定性和無菌劑等等。在I期臨床試驗階段，藥物的劑型、規格、處方、工藝等都是不確定，生產批次也是有限。受試者需要在嚴格的監護下用藥，通常受試者的數量不會太多，暴露出來的問題也是短暫的，這些原因導致不能進行完整的藥學信息分析。如果在I期臨床申請中安全性問題不能確定，或者數據不足以進行安全評估，那么I期臨床申請將被暫緩，通常的原因是產品雜質特征明顯具有毒性和潛在毒性，或者是不能完全確定雜質的毒性。I期臨床申請完成后，二Ⅲ期臨床申請的主要工作是臨床專業評估。這階段藥學審評的重點依然是安全性相關的問題，不過這階段重點是關注持續性更新與安全性相關的雜質、穩定性等方面的數據，重點監控可能影響安全性的各類變更。創新藥研發階段會有很多變更，這是嘗試新藥的必經之路，變更包括生產工藝、規格、劑型、質量分析等等，任何一項變更都可能影響到新藥的安全性，因此這階段將安全性相關問題與持續變更作為審評重點。
2 創新藥各研發階段的藥學研究信息
創新藥的研究是一項系統工程，具有一定的不可預見性，研究的深度和廣度都是隨著研究的進程不斷延伸的，很多情況是不能預知的，各個階段提交的藥學信息也是在逐漸增加，可以參考FDA和EMEA的原則，創新藥研究過程中各階段提交的信息量主要與以下的因素有關，包括臨床研究階段、臨床試驗類型、臨床試驗時間、受試者因素、疾病的性質、給藥途徑以及劑量，此外還有暴露出的風險、潛在風險、產品性質、特殊藥劑等等。這些因素都可能造成藥學信息的變更，對創新藥下階段的研究至關重要。通常創新藥的早期臨床都是原料填充膠囊，或者原料藥混懸液填充膠囊，一般不會選擇特殊劑型和一些復雜生產工藝。
3 藥學研究試驗數據的記錄和保存
對于創新藥的研究，完整和詳細的數據對于各階段的相關性研究有著重要作用。臨床研究樣品的雜質水平不能超過動物安全性實驗數據提供的雜質水平，臨床前動物試驗和臨床試驗應該有一定的可比性，尤其是在藥物質量方面。如果早期的臨床試驗的處方、劑型等發生變更，研究者需要將后續的臨床試驗數據與早期的臨床試驗進行對比性研究，對臨床試驗進行風險評估。新藥在上市時需要有完整的質量控制體系，而研究階段的數據將作為質量控制的重要依據。創新藥的質量控制體系都是依據原始數據建立的，比如臨床前安全性試驗樣品數據、藥代動力學試驗樣品數據以及各階段臨床試驗樣品數據（包括雜質水平、劑型、制備工藝、溶出行為等）等等。因此，在創新藥研究的過程中一定要做好數據的記錄和保存，詳實的記錄為以后產品上市打下堅實基礎，尤其注意關鍵數據的記錄和積累，例如分析報告、批次生產記錄和圖譜等等。
4 臨床試驗用藥物制備的要求
現行《藥品注冊管理辦法》第三十五條規定：臨床試驗用藥物應當在符合《藥品生產質量管理規范》的車間制備。I期臨床研究開始將藥物用于人體試驗，執行《藥品生產質量管理規范》有助于保證受試者的安全。在早期臨床試驗階段，可能只需要制備一個批次的藥物制劑，且可能僅需要小規模樣品，早期（尤其是I期）臨床試驗樣品制備具有其特殊性。2008年7月FDA了《I期臨床試驗用樣品的生產質量管理規范》，詳細闡述了I期臨床試驗樣品生產落實CGMP的問題，建議采用藥物質量控制（QC）原則作為CGMP的一部分保證I期臨床試驗樣品的質量和安全性。質量控制原則的主要內容包括：確定的書面操作規程；適當的設備和生產環境：有關生產（包括檢測）準確一致的記錄數據。該指導原則對確定I期臨床試驗樣品的生產環境給出了詳細建議，詳細闡述了I期臨床試驗用樣品推薦的CGMP要求，對國內創新藥早期臨床試驗樣品的制備有較好的參考意義。
5 Ⅲ期關鍵性臨床試驗樣品
Ⅲ期關鍵性臨床試驗結果是支持NDA申請安全性和有效性的重要內容，Ⅲ期關鍵性臨床試驗樣品質量控制信息也是NDA申請的藥學審評的關注重點之一。為了在今后能夠生產出與Ⅲ期臨床試驗樣品一致的產品，NDA申請的質量控制研究需要各種質量控制的信息，包括臨床前和臨床安全性、有效性研究數據等等，特別是Ⅲ期關鍵性臨床試驗樣品的質量控制數據。一定要注意樣品數據記錄的完整和詳實，要把樣品的制備工藝、工藝控制、處方以及體內吸收等數據完整記錄保存，除了實驗數據外，與療效相關的理化性質和生產批次也是記錄的重點。Ⅲ期是關鍵的臨床試驗，其周期往往很長，受試者的數量較多，創新藥的樣品批次較多，這些都是需要注意的問題。
6 小 結
綜上所述，創新藥的研發有著一定的特點和規律，創新藥研發過程中，藥學研究的深度和廣度都是在不斷延伸的，各個研究階段的研究重點不同，但相互之間又有關聯。藥學審評是創新藥研究過程的重點，需要考慮到研究的漸進性和不確定性，建立科學合理的審評機制。同時要做好各階段研究數據的記錄和保存，這些數據為各階段的相關性研究提供依據，也為產品上市后的質量控制體系提供數據支持。
參考文獻
1 藥物臨床試驗中存在的問題
臨床試驗展示了中醫藥對人類疾病具有良好的療效，如中藥治療濕疹、青蒿治療瘧疾以及砒霜治療白血?。? －4］。中醫藥的臨床研究中還存在諸多問題［5］，不及時解決會制約中醫藥的快速發展，影響中醫藥的療效評價以及國際認可度。列舉如下: ( 1) 大規模、多中心或隨機雙盲安慰劑對照試驗極少; ( 2) “隨機”概念的誤用或濫用，中藥試驗的對照設置不合理，如中藥與中藥比較的臨床試驗; ( 3) 存在發表偏倚和系統誤差使結果不可靠，療效評價指標選擇不當，療效評價未能體現中醫特色; ( 4) 臨床試驗報告不規范，未按照CONSORT 報告標準; ( 5) 尚未建立達到國際標準的臨床試驗機構和評價機構，缺乏對現有臨床研究證據的研究綜合。這些問題導致中醫藥高級別的臨床證據嚴重匱乏，以至于有學者感嘆“再不做中醫藥臨床療效的系統評價了”。( 6) 絕大多數的中醫藥 RCT 發表于我國的中文學術期刊，鮮為西方醫學界所知，其有關的療效結果很難在國際臨床醫學領域交流; ( 7) 由于語言條件的限制、由于循證醫學的模式及其方法技術剛被引入我國，因而針對這些中醫藥 RCT 而制作的系統評價更是鳳毛麟角，限制了西方醫務工作者對中醫藥安全、價廉、簡便特點的認識。因為其結論總包含“我們還需要設計優良、大樣本多中心的臨床研究［6 －8］”。
2 大樣本多中心臨床試驗的必要性和可行性
大樣本隨機臨床試驗是評估某些治療措施的最佳方法，尤其適用于上市藥品后的再評估，是循證醫學 (求證醫學) 的良好實踐［9］。大樣本多中心隨機對照臨床試驗是藥品上市后療效再評價的最佳方法，可公正地評估藥品的長期療效和安全性，評估藥物治療對患者生存狀況及并發癥的影響，并可產生巨大的社會效益和經濟效益。
3 大樣本臨床試驗的管理與質量控制
大型臨床試驗一般是由醫療科研人員發起，為解決醫學領域某些尚待解決的重要問題進行的臨床研究，主要目的是評估某種防治措施對患者生存率及重要臨件的影響［10］。大型臨床試驗所涉及的分中心多，研究時間長，樣本量大，在實施前、實施過程中，數據管理和質量控制方面的任何問題都會影響試驗的質量和結果的真實性，因此必須有一套合理的科學管理和質量控制規范，才能保證研究質量。
3. 1 構建三級質控體系是進行質量控制的重要手段
本課題建立了由項目負責人、試驗專業負責人、機構專家組共同構成的三級質控體系。在每個項目組內設 1 名專業質控員進行臨床試驗的“一級質控”，專業質控員一般是項目負責人。專業質控員在本試驗專業負責人的指導下，認真把好藥物臨床試驗質量第一關。試驗專業負責人一般是科主任，由科主任對臨床試驗過程進行“二級質控”，更有利于監管工作的順利進行。機構辦公室聘請專職和/或兼職專家組，對所有在研項目實施“三級質控”，負責每月組織對所有在研項目進行定期或不定期檢查，以及對在研項目進行結題前的終末質量檢查。正因為有如此眾多的質控人員的參與，方能保證高質量地完成臨床試驗。
3. 2 建設過硬的研究團隊
上市藥品的大樣本多中心臨床試驗與新藥臨床試驗不同，研究者培訓由課題領導小組統一負責，由于協作單位多、觀察周期長、方法學要求高、主要評價終點事件的發生情況，方案實施起來難度較大，而且協作單位并非都是國家批準的藥品臨床試驗研究基地，因此必須采取有針對性的措施，進行有效的研究者培訓，保證多中心臨床試驗遵循 GCP 和試驗方案的要求實施。評估成績好的課題有多方面因素，建設過硬的研究團隊必不可少。課題負責人及相關領導對課題研究高度重視，多指派專人管理研究藥品、專人負責研究過程，如病例的納入、檢查等，研究人員全部經過培訓，相互配合，在繁忙的臨床工作中做好課題研究。團隊創新意識較強，積極進行臨床試驗國際網站注冊，并注意及時總結、; 研究基礎好，方案設計比較成熟，優化方案階段未占用過多的時間，也是實驗順利實施的保障因素。
3. 3 重視課題中期培訓
知情同意書、病例報告表、藥物發放回收記錄表這些關鍵表格是整個試驗的主要數據來源，表格的填寫情況也從側面反映了研究者的依從性、受試者的依從性、試驗數據的真實性等方面的問題。查看研究者是否如實、詳盡、及時、完整、準確地填寫了各項表格，是監查工作的重點內容，規范化地填寫研究表格則是平時研究工作的重點［11］。針對病例報告表填寫和修改不規范的問題，首先應強調研究人員在填寫時要仔細、認真。應對研究人員進行中期培訓，強化對研究方案和操作標準的掌握，減少筆誤。確保作為診斷和療效評價工具的量表評定的一致性、證候診斷準確性，對檢測的方法也要進行評價，以保證研究數據的真實、準確。通過培訓還可以交流經驗，進一步掌握納入標準，提高患者依從性，降低脫落率。分中心的質量控制也應加強，課題組要到分中心進行巡察。
3. 4 加強研究過程管理
3. 4. 1 保證病例報告表( CRF) 的質量 由于研究者的背景、臨床操作能力、工作的嚴謹程度及測量偏差等因素的影響，都會給最終的結果帶來偏倚，因此進行研究者的培訓，培養試驗的責任心，把握好較易出錯的環節就顯得頗為重要。在進行 CRF 表填寫之前詳細了解填寫說明，用正確的方法將所涉及道德任何試驗數據、結果、檢查都要詳細、如實記錄在原始的 CRF 表中，完成填寫后要自我檢查，這樣可以進來避免紕漏，如有修改要簽名填寫修改時間。此外，CRF 表應完整記錄受試者的治療過程，包括合并用藥的情況、出現不良事件的情況等。應詳細詢問，跟蹤觀察。要注意有其他疾病的患者合并用藥的問題以及有肝功能、腎功能等實驗室檢查異常者的隨訪，以確定是否是藥物不良反應，不良反應要如實記錄。
3. 4. 2 充分調動監查員的積極性 臨床監察員的工作最核心的是去各家醫院檢查項目的執行情況，具體包括: ( 1) 確認所有不良事件均記錄在案，嚴重不良事件在規定時間內作出報告并記錄在案; ( 2) 試驗用藥品按照有關法規進行供應、儲藏、分發、收回，并做相應的記錄; ( 3) 協助研究者進行必要的通知及申請事宜;( 4) 監查并如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正;( 5) 監查員每次訪視后均要作一書面報告遞送研究者，報告應述明監查日期、時間、監查員姓名、監查的發現等，并存檔。這樣一方面能夠保證研究者的積極性，一方面了解受試者的不良反應及其依從性，因此在試驗實施階段，充分調動監查員的積極性，進行每月一次的監查，對于提高試驗質量，保障試驗順利完成具有重要意義。
3. 4. 3 加強臨床試驗藥物的管理 藥物管理應嚴格執行“試驗藥物管理 SOP”，注重細節管理; 接受藥物時認真核對標簽上的名稱、規格、批號、數量等，檢查批號是否與藥物檢驗報告單一致。藥物管理員嚴格按照藥物隨機編號依次分發，以確保臨床試驗的隨機性。根據試驗方案的要求設計用藥記錄卡，并指導受試者記錄，試驗結束后收回作為原始文件保存，并可依此評價受試者用藥的依從性。在回收試驗用藥時，認真清點，將剩余數量如實記錄?？稍O獨立的藥品儲藏室，并嚴格做好藥物的“三專”管理，即“專人、專柜、專簿”。由各專業設專人負責嚴格按照試驗方案及隨機號進行藥物的接受、存儲及發放回收等，藥物儲存在專用的儲存室及儲存柜，以保證藥品按照規定的溫度、濕度、三防等要求進行儲存，同時，用專簿對所有藥物的進出進行登記備案。
3. 5 獨立的數據管理中心
數據管理中心設立在南京中醫藥大學附屬醫院數據管理中心，不直接參與臨床試驗，對錄入的電子病歷資料進行核查、鎖定、統計和分析等，保證了試驗結果的客觀性。
3. 6 慎重選擇研究分中心
研究分中心的選擇很重要，需要考慮受試者來源、地區性甚至種族差異、有關的臨床流行病學調查結果、所需協作單位的數量、協作單位的入選條件、協作單位對課題研究的重視程度等因素［12］，還要通過其學科發展規模和水平評估可能入組病例的數量，要考察其研究人員結構和同期所承擔課題的數量，考察分中心的硬件條件，如是否具備課題研究所需的檢測設備，還要考慮對分中心監查和聯絡的方便。分中心的選擇直接影響研究質量和進度，甚至參加單位的網絡問題也會導致研究數據上傳不及時。因此，在最初選擇研究分中心時就應把好關，加強對協作單位的組織管理，在實施過程中出現問題及時處理，在研究進程中如果個別單位各種原因研究進度和質量不能達到課題要求，應及時報告項目組進行調整，重視發揮臨床試驗分中心的作用，加強協作醫院的培訓監查工作，為以后課題順利開展奠定基礎。
【關鍵詞】 大規模臨床研究；動態管理；中醫藥
大規模臨床試驗以樣本量大、研究單位多、觀察周期長為其主要特征，在跨地區、多個協作單位參加的情況下，如何對試驗過程進行有效管理是提高研究質量的保證。國外發達國家大規模臨床試驗開展較早，同時網絡化程度高。國內由于網絡、平臺、人員等因素，阻礙了臨床試驗電子化的進程，許多研究單位無法實現網絡化，只能實行終點管理的模式。
“芪參益氣滴丸對心肌梗死二級預防的臨床試驗研究”(MISPS-TCM)為國家科技攻關項目，在全國東、西、南、北、中設有14個臨床試驗分中心，75個參加醫院，采用多中心、大樣本、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照試驗的方法，計劃納入4 000例受試者。此項目就目前國內現有的條件，實現了臨床研究的動態管理，為研究的整體質量提供了保障。以下將從研究實施、藥物運送、數據管理等幾個方面闡述。
1 研究實施
MISPS-TCM項目采用中心隨機化的方法，各個參加醫院的研究者通過撥打電話(許多研究單位無法實現Internet連接)，接入臨床研究語音應答系統(CRIVRS，中國中醫科學院)，按照語音提示進行操作，逐步完成對受試者的篩選、隨機化和藥物指定等工作。如果受試者狀態改變(中止或完成試驗)，也需要及時向系統進行注冊。
臨床研究者有任何與研究有關的問題都可以通過電話與試驗中心聯系，試驗中心工作人員盡快給予解決，重要問題及時向課題領導小組匯報。臨床研究語音應答系統(CRIVRS)與Internet對接，生成入組信息數據庫，并提供網上瀏覽，試驗中心人員登陸網站后，可以了解各個中心的進展動態。
2 藥物運送
大規模臨床試驗有其固有的特點，樣本量大，觀察周期長，這樣就不能將所有的藥物一次性生產出來，也不能一次將藥物運送到每個研究單位，否則就會帶來一系列的問題，比如藥物有效期、藥物浪費、研究單位藥物存放等等問題。
MISPS-TCM項目采取了分批生產編盲、分次運送的方法。第一批藥物在估算75家單位3個月用量的基礎上生產，第一次運到每個單位的藥物為36例受試者3個月的用量，以后根據各個研究單位的進度，逐漸補充。當某個單位藥物存量達到系統最低限度時，CRIVRS系統將發出藥物運送單給藥廠管理員，藥廠管理員按照清單提供的信息，將藥物通過“宅急送”送達各個參加單位，同時將送出的藥物編號對系統進行登記，供這個參加單位申請使用。參加醫院的藥物管理人員收到藥品后，同樣要對系統進行確認。這樣就達到藥物運送的動態管理，邊使用、邊生產、邊運送，解決了一系列的問題。
3 數據管理
數據管理貫穿于臨床研究的各個環節，大致可分為數據采集、數據錄入與統計、報告存檔3個階段，各階段數據管理側重點不同，操作方法不同，但目的都是要保證研究數據的質量[1]。前兩步對可靠原始資料的獲得至關重要。大規模臨床試驗的研究時間跨度長，研究中心多且分布于各地，樣本數量大，包含大量數據的記錄、保存、整理等工作，紙型的病歷報告表(CRF)如果管理不當，在填寫、轉交、保存等過程中容易缺失、破損，導致數據丟失，影響數據的完整性。在臨床研究中，同樣強調對患者當時情況的及時觀察與記錄，保證信息的準確、真實，因此，必須在規定的時點觀察并填寫各項數據，否則時效性也得不到保證。
要解決這些問題，必須進行嚴格的質量控制，而臨床資料及時傳輸是質量控制的重要環節。網上提交是實現數據采集及時性的最理想方法，國外發達國家逐步實現臨床研究的電子化，整個研究過程在Internet上實現，基本脫離了紙質材料。國內由于條件的限制，臨床研究數據仍以紙質CRF為載體，所以紙質CRF提交仍處于主導地位。MISPS-TCM項目采用傳真的方式實現CRF的即時提交，保證資料的時效性。
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臨床試驗中心和數據管理中心收到傳真資料后，對CRF記錄的信息進行初步審查，包括納入病例是否符合納入標準、是否有缺項漏項、字跡是否能清晰辨認、有無修改等。將沒有疑問的數據錄入建好的數據庫，并在錄入的過程中進一步完善數據庫；有疑問的數據填寫疑問表，及時交與臨床監查員，由臨床監查員向臨床研究者進行質詢核對，修改并簽字，說明出現問題原因。隨著試驗病例資料的傳入，同步錄入數據，當試驗結束后數據庫也完成。這樣可以隨時對數據進行核查，并防止數據在試驗結束后被修改，還可以很方便地進行中期分析，及早發現問題，特別是對于多中心的臨床試驗。通過動態數據管理，邊收集、邊整理、邊核查、邊錄入，及時糾正發生的問題，為統計分析提供高質量的數據。
4 討論
隨著信息技術的發展，借助信息技術來提高臨床試驗數據收集和處理的效率、進行試驗過程的協調和管理正日益普及。FDA已經開始接受完整的電子化申報資料并對電子申報實行優先評審，促進了臨床研究電子化進程。各國的軟件開發商已經開發了不少專業的臨床數據管理軟件，其中較為成熟的有Oracle公司的Clinical， Phase Forward 公司的Clintrial、Clintrace和InForm，國內開發的用于臨床數據管理的專業軟件ClinAdmin等。這些軟件系統具有規范化的研究設計、電子CRF的設計、電子數據獲取，全面的臨床試驗信息管理，在線受試者招募，基于Web技術的加密的數據傳輸等功能，能夠幫助臨床研究人員輕松地實現臨床試驗數據的規范化管理。國內計算機網路技術目前還只是局限于某些環節和某些單位，不能實現“信息流”的全面流通。MISPS-TCM項目立足于國內的具體情況，采用電話網絡與Internet對接，實現了大規模臨床試驗的動態管理，對臨床試驗中各個環節實施實時的信息交換、數據核查和監管、加強試驗中各類研究人員的相互協作，這對有效控制偏倚，進一步提高中醫藥臨床研究質量具有非常積極的作用。
