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開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇肺間質纖維化，希望這些內容能成為您創作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進步。
肺間質纖維化以大量的成纖維細胞聚集、細胞外基質沉積并伴有炎性病變和損傷所致組織結構破壞為特征，是以彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂最終導致肺間質纖維化為特征的疾病。肺纖維化的發病率和病死率都在逐年增高，在治療上，目前西醫仍以糖皮質激素及免疫抑制劑治療為主，但效果不理想，且長期大劑量使用副作用明顯。肺纖維化是現代醫學的概念，祖國醫學無此名的記載，現代醫家根據臨床表現將其歸為“肺痿”、“肺痹”、“肺脹”、“喘證”、“短氣”、“咳嗽”、“痰飲”等疾病的范疇。近年來，中醫藥在防治肺間質纖維化方面取得了較好的效果，越來越多的單味中藥或是有效單體和復方藥被發現能改善患者的臨床癥狀，緩解疾病的進程。本文就近年來中醫藥治療肺間質纖維化研究進展綜述如下：
1病因病機研究
本病的發病機制復雜，難以用單一的病因病機來闡釋，綜觀近幾年的論述，很多學者認為其病機多系本虛標實、虛實夾雜。楊超等[1]認為痰瘀交錯是肺纖維化的基本病機。荊陽等[2]通過對肺間質纖維化的病因病機研究，提出了“毒邪致絡病”學說，該學說認為，毒邪瘀阻絡脈正是絡脈病患病深，病情重，病勢纏綿難愈的機緣所在。
2辨證分型論治研究
肺間質纖維化現無統一的中醫辨證分型標準，眾多學者見解各不相同：焦揚等[3] 根據臨床觀察,將本病分為五個證候:1、氣虛肺痹證，治以補益肺氣，活血宣痹；2、 陰虛肺痹證，治以補肺養陰，通絡開痹；3、絡阻肺痹證，治以益氣活血，通絡止痛；4、痰熱肺痹證，治以清肺化痰，扶正祛邪；5、精虧肺痹證，治以益氣補肺，固腎納氣。趙克明等[4] 將特發性肺間質纖維化分為五型辨證論治：1、肺燥津傷型，治宜滋陰清熱，潤肺生津；2、氣陰兩虛型，治宜補益肺氣，化痰養陰；3、肺氣虛冷型，治宜溫益肺氣，化飲止咳；4、肺腎氣虛兼血瘀型，治宜補益肺腎，活血化瘀；5、肺腎氣虛兼痰熱型，治益補益肺腎，清熱化痰。
3單味中藥及有效單體的研究
3.1川芎嗪：
川芎嗪是從川芎中分離的四甲基吡嗪。李江等[6-7]認為降低肺纖維化大鼠轉化生長因子-β1(TGF-β1)的表達，并抑制Ⅰ-型膠原(Col-Ⅰ)、Ⅲ-型膠原(Col-Ⅲ)及層粘連蛋白(LN)的表達，減少細胞外基質積聚，可能是川芎嗪注射液治療肺纖維化的作用機理之一。江茵等[8]通過研究認為川芎嗪能通過抑制結締組織生長因子的表達，從而抑制肺組織中膠原沉積，達到抑制肺纖維化作用。崔娜等[9]通過研究認為川芎嗪可通過調節肺纖維化大鼠體內的自由基水平，減輕自由基對肺組織結構的氧化損傷，從而起到防治肺纖維化作用。
3.2丹參
丹參總酚酸是從丹參中分離出來的水溶性部位，林軍等[9]研究后認為丹參總酚酸對實驗性大鼠肺纖維化有一定的治療作用。丹參酮ⅡA是丹參的有效提取物，李廣虎等[10]研究認為丹參酮ⅡA可能通過抑制TGF-β1的表達，從而增加肺組織對放射性損傷的耐受，使炎癥及纖維化病變減輕。
3.3苦參堿
苦參堿是中藥苦參的有效成分，戴友平等[11]通過以血管緊張素-Ⅱ(AngⅡ)誘導的人胚肺成纖維細胞（HFL-Ⅰ）為研究對象，進行不同濃度的苦參堿(Mat)作用48小時后，采用四氮唑鹽(MTT)法檢測Mat對HFL-Ⅰ增殖的影響，結果顯示在一定范圍內，苦參堿以濃度依賴方式抑制AngⅡ誘導的HFL增殖，從而發揮抗纖維化作用。
3.4其他
學者研究發現，當歸、燈盞花素、蟲草菌粉及龍血竭等均能抑制肺纖維化的形成[12-15]，其作用可能是通過抑制TGF-β1的表達，以減少膠原的合成。
4中藥復方的研究
目前抗纖維化的復方研究，已從過去單純的活血化瘀類方發展到扶正化瘀，解毒化瘀，補益肺脾腎虛，宣痹通絡，清解郁熱等多種治法方藥的研究。
4.1活血化瘀類
復方鱉甲軟肝方由鱉甲，當歸，三七，冬蟲夏草，黃芪，板藍根，連翹等中藥組成。段斐等[16]認為復方鱉甲軟肝方能通過調節肺纖維化大鼠體內自由基水平，減輕自由基對肺組織結構的氧化損傷，調節肺組織蛋白中IκBa的表達，進而抑制NF-κB的表達，還能抑制肺泡細胞和間質細胞中的Bax（一種促進凋亡因子）蛋白的活性，上調Bcl-2（一種凋亡抑制因子）蛋白的活性，減少纖維積聚和纖維化形成，對特發性纖維化起到一定的防治作用。
4.2扶正化瘀類
陸雄等[17]試驗發現，扶正化瘀方能顯著減低大鼠肺系數和肺組織羥脯氨酸含量，改善肺組織纖維化程度，因此，他們認為扶正化瘀方具有明顯的抗肺纖維化作用。鄭潔等[18]擬定益氣化纖湯，主要成分由古方補中益氣湯合桂枝茯苓丸加味組成，該學者認為益氣化纖湯可能通過抑制TGF-β表達發揮其抗纖維化的作用。
4.3補益肺脾腎虛類
張欣等[19]通過研究認為芪丹顆粒(黃芪、丹參、川芎嗪等)可明顯減輕肺纖維化程度，其作用機制可能為降低肺組織轉化生長因子-β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）蛋白的表達，從而減少膠原的合成及沉淀，臧金萍等[20]研究發現后期應用芪丹顆粒劑對FasL及Caspase-3的表達無減輕。
4.4宣痹通絡類
李輝等[21]觀察益氣活血通絡湯（生黃芪，莪術，黨參，川芎，全蝎，杏仁等）隨證加減治療氣虛血瘀肺纖維化患者30例，治療結果見臨床癥狀減輕，胸部CT等客觀檢查顯示有一定的改善作用。宋建平等[22]經研究發現金匱腎氣丸有減輕平陽霉素所致大鼠肺泡炎和纖維化程度的作用，金匱腎氣丸組肺組織中TNF-α蛋白質的表達較模型對照組明顯減少， 認為抑制TNF-α過度表達可能是該藥減輕肺間質纖維化的作用機制之一。
5針灸治療
李戎等[23]為探索針灸介入肺間質纖維化防治的有效途徑，以中醫“虛”“實”結合之治、“決”“扶”同濟之法,參照古代針灸醫家灸治“肺痿”、“肺脹”治驗,選取“肺俞”、“膏肓俞”二穴進行艾灸；同時根據中醫“血實宜決之”、“宛陳則除之”（指刺血）的理論,遵循“驅邪為第一要義”的原則,選取“少商”、“商陽”刺血,與糖皮質激素治療相結合，試用于肺間質纖維化的治療，臨床療效較為滿意。他們發現，針灸配合激素聯合治療，均能夠在一定程度上改善呼吸困難癥狀，對X線的表現改變也是如此,但針灸的優勢不甚明顯，若針灸聯合激素治療，改善肺功能則更為顯著。
6評述與展望
諸多學者在肺間質肺纖維化的論治和實驗研究方面做了許多探索，為肺間質纖維化的治療提供了多種新思路和新方法，顯示了中醫藥治療肺間質纖維化的前景廣闊。越來越多的單味中藥或是有效單體和復方藥被發現能改善患者的臨床癥狀，緩解疾病的進程。但就整體而言，中醫藥治療缺乏大規模臨床試驗證據支持，至今仍未有任何一種中醫藥能有效組織該疾病的發展。所以，需要更好的發揮中醫的特長和優勢，建立客觀、準確的生存質量評估體系，并結合西醫的有關檢查結果對有效中藥進行療效機理研究，使有效中藥的使用能具有一定的重復性；進一步加強對發病機理的研究，制定統一的辨證分型標準，更深入的揭示中醫藥治療該病的本質，相信肺間質纖維化的中醫藥治療終會取得突破性進展。
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1 病名歸屬
進行性呼吸困難是特發性肺纖維化最突出的癥狀，伴有干咳或咯痰、體力活動后氣短。中醫文獻中有關本病癥狀的描述散見于“肺痿”、“喘證”、“肺痹”、“咳嗽”、“肺脹”等疾病，目前尚未統一病名，有學者［1］提出肺纖維化屬中醫“肺痿”范疇。亦有學者［2］根據《素問·玉機真臟論》：“病入舍于肺，名曰肺痹，發咳上氣”及《素問·痹論》：“皮痹之為病……氣奔喘滿”的論述，結合現代研究，認為肺間質纖維化屬“肺痹”范圍，肺間質纖維化病理過程中的肺泡壁增厚、滲出物機化、肺泡變形閉鎖、間質中的纖維組織收縮、毛細血管數量減少等與古人所論肺痹經絡壅閉、氣血不行病機相合。我們認為本病多有外邪襲肺或體痹不已邪濁內舍于肺的發病過程，發時有“發咳上氣”、“氣奔喘滿”的癥狀，當屬中醫“喘病”范疇，似乎特發性肺纖維化以“肺痹”命名、繼發性肺纖維化以“肺痿”命名更為合適，并可參照“肺脹”、“咳嗽”辨證施治。
2 癥候學研究
筆者統計了近年來報道的5篇治療肺間質纖維化的論文［3～7］，共計病例122例，其中急性起病（自起病至死亡不及1年者）12例，表現為呼吸困難逐漸加重、高熱、缺氧明顯、呼吸衰竭。慢性起病110例，癥候表現進行性呼吸困難108例（占88.5%）、干咳或咳嗽90例（占73.8%）、咯痰80例（占65.6%）、紫紺77例（占63.1%）、發熱48例（占39.4%）、胸痛16例（占13.3%）、咯血10例（占8.2%）。在有辨證分型的4篇（7例）中，辨證屬氣陰兩虛痰熱瘀肺型者66例（占85.7%）。由此可見喘息氣短、咳嗽咯痰、紫紺發熱為本病主癥，氣陰兩虛，痰熱瘀肺型是本病最多見的證型。
3 病因病機
不少醫家在繼承前人經驗的基礎上，結合臨床體會，對本病病因病機提出了很有見地的觀點。如趙氏［8］指出：致病因素侵入人體，留滯肺內，損傷肺臟，繼而累及于腎，造成肺腎俱虛，病初在氣，久則及血，病機涉及氣陰兩虛、痰瘀互結、熱毒浸等多方面，但總屬本虛標實，本虛為肺腎氣陰兩虛，標實為痰、熱、瘀蘊肺，而以本虛為主。張氏［9］等認為本病病機屬本虛標實，本虛責之肺脾腎；標實責之痰、瘀、熱（毒），病情演變主要為：肺脾腎心，肺氣虛弱，不能主氣；脾失健運，聚濕生痰；腎氣虧乏，攝納無力。本病的急性型與中醫的“肺痿重證”、“肺痿沉疴”類似，臨床表現多為肺腎氣陰兩竭及水氣凌心的喘脫（心衰），終致肺腎暴脫，陽微欲絕，神明失用（休克）。我們［10］認為：本病病位在肺而與五臟相關，以肺脾腎虛或氣虛或陰虛或氣陰兩虛為本虛一面，痰濁、瘀血、火熱為邪實一方；正虛與邪實相互影響，互為因果，形成因虛致實，因實致虛，虛者更虛，實者更實的病理特點。病機總以虛、瘀為關鍵。臨床可見痰熱壅肺、氣滯血瘀、肺脾氣虛、肺腎陰虛等多種證候，而以上盛下虛、本虛標實候為多見。各家的論述雖不盡一致，但大體可歸納以下幾點共識：①病位在肺而與脾腎關系密切；②病性屬本虛標實，肺脾腎氣（陰）虧虛為本虛，外邪、痰濁、瘀血、熱毒為標實，二者互相影響，互為因果，上盛（痰熱瘀肺）下虛（腎精腎氣虛損）候較多見；③病勢：初期在肺，以邪實為主，中期影響及肝脾腎，本虛標實并見，晚期累及于心，五臟陰陽并損，轉為喘脫、虛勞重癥。
4 臨床研究
4.1 分期分型施治
我們根據病程之長短及病情的輕重分早、中、晚三期，各期又有夾感發作與慢性遷延之別，夾感發作時可見風寒痰阻及風熱痰壅等標實之候，治療以解表化痰，宣肺降氣為主，風寒痰阻候用麻杏二三湯加減，風熱痰壅候用桑杏湯、清金化痰湯化裁。病程早期以肺脾氣虛痰瘀阻肺候多見，治以益氣活血，宣肺化痰，用麻黃連翹赤小豆湯合桂枝湯加減；中期分肺腎陰虛痰熱瘀阻候和肺腎氣陰兩虛痰瘀阻絡候，前者治以養陰清熱，化痰活血，用百合固金湯合漏蘆連翹散加減，后者治以補益肺腎，化痰通絡，用保肺飲加丹參、地龍、漏蘆等化瘀通絡之品；晚期多見脾腎陽虛瘀血水犯候，治以溫補脾腎，化瘀行水，用真武湯合桂枝茯苓丸加減。王氏［11］等將本病按其發生發展的進程分6型：①風熱犯肺型，用桑菊 飲合竹葉石膏湯加減；②痰熱壅肺型，以麻杏石甘湯合五味消毒飲加減；③心肺氣虛血瘀型，八珍湯加減；④氣陰兩虛，血脈瘀阻型，生脈散合天王補心丹加減；⑤心脾腎陽虛，水泛血瘀型，真武湯合苓桂術甘湯加味；⑥陰陽俱虛型，參附湯合生脈散加味。共治療45例，取得滿意療效，并體會心肺氣虛血瘀型和氣陰兩虛血脈瘀阻型較多見，在益氣養陰的同時加用活血化瘀藥是控制病情的關鍵。曹氏［12］認為：特發性肺間質纖維化最常見的證型為肺腎兩虛、痰瘀互結證和肺腎兩虛、痰熱蘊肺證，治療分別采用益氣養陰活血化瘀法（藥如南沙參、黃芪、蒼白術、桃杏仁、瓜蔞、郁金等）和益氣養陰清熱化痰法（藥如太子參、南沙參、黃芩、瓜蔞、桑白皮、生蛤殼、葶藶子等）。許氏［13］將本病分為5型施治，配合靜脈點滴川芎嗪注射液，取得滿意療效，①氣滯血瘀，肺絡失通：藥用丹參、桃仁、紅花、地龍、橘絡、川貝、瓜蔞等。②熱毒蘊肺，肺氣壅塞：方用清金化痰湯加減。③陰虛痰火，肺失宣降：方用養陰清肺湯合沙參麥冬湯加減。④氣虛挾瘀，肺氣失降型：方用補肺湯加減。⑤肺腎虛衰，攝納無權型：方用生脈散合參蛤散加減。以上各家分型方法不一，但均體現了病情由輕及重，病位由淺入深的病機特點，可資臨床借鑒。
4.2 專方研究
針對疾病某一階段的主要病機，確定治則，組成專方，隨證加減治療，也是中醫辨證論治的重要方法。不少醫家用此方法治療肺間質纖維化取得一定成效。如唐氏［3］針對本病中晚期多見肺脾氣陰兩虛夾有痰濁瘀熱蘊肺的病機，確定補腎益肺、化瘀清宣、標本兼治的治則，擬基本方：熟地24 g、山萸肉12 g、北沙參20 g、麥冬12 g、白果12 g、蘇子12 g、三棱12 g，隨證加減，治療13例。結果：顯效6例，有效6例，無效1例。張氏［5］等人根據特發性肺纖維化本虛（肺脾腎虛）標實（痰熱瘀肺）的病機特點，擬定了益氣潤肺、化瘀解毒的肺痿方(炙黃芪、太子參、麥冬、三七粉、蘇子等)，隨證加減，治療32例，結果：顯效6例、有效18例、無效8例，總有效率為75%，在改善癥狀方面的療效尤為突出，同時肺功能和血液流變學療后較療前亦有明顯改善。仝氏［14］針對本病痰熱瘀血阻滯肺絡的病機，用基本方（當歸、地龍、桃仁、枳殼、川芎、全蝎、土茯苓等）加減治療彌漫性肺間質纖維化46例，痊愈28例，顯效14例，無效4例。證明活血化瘀法是治療本病的有效治法。我們認為本病病機的中心環節是氣（或兼陰）虛、痰瘀阻絡，故擬補益肺腎，化痰通絡法，方用《丹臺玉案》保肺飲加減（黨參、麥冬、五味子、紫菀、海蛤殼、旋覆花、丹參等）共治療30余例，取得較好療效，我們體會：中藥在改善喘咳氣短等癥狀、提高生活質量、延長生存時間、提高免疫功能等方面有一定優勢，值得深入進行藥理毒理及臨床研究，以期研制出有效的中藥新藥。
5 實驗研究
5.1 造模研究
1978年Snider［15］等使用博來霉素A2復制彌漫性肺間質纖維化模型獲得成功。1998年茹氏［16］等報道用Co60照射大鼠、小鼠博萊霉素腹腔注射、大鼠CCI4腹腔注射3種方法復制出肺間質纖維化模型，三種方法所需時間分別為90、53、35 d，3種方法所致肺纖維化的病理改變大致相同。以上方法復制的肺纖維化模型已被公認適用于對病的研究，但若研究中藥對肺纖維化某一證型的作用，我們認為需復制病證一體的模型，這方面的研究尚未見報道。
5.2 藥物研究
5.2.1 肺纖康：劉氏［17］等觀察了肺纖康與對照組維生素E對小鼠肺纖維化模型肺組織脂質過氧化物（LPO）和超氧化物歧化酶（SOD）的影響，結果肺纖康降低LPO含量、提高SOD活性的作用均優于維生素E（P＜0.01）。證實肺纖康對肺纖維化有一定的治療作用。
5.2.2 補氣通肺飲：歐陽修河［18］等報道用補氣通肺飲灌胃治療肺纖維化模型大鼠，并設地塞米松對照組，結果兩組均可提高肺組織超氧化物歧化酶活性，降低羥脯氨酸含量和脂質過氧化物水平，病理檢查顯示兩組均可明顯減輕肺泡炎和肺纖維化的程度，但補氣通肺飲組療效較為明顯和持久。
5.2.3 肺康靈：牛艷艷［19］等通過測定肺纖維化模型大鼠的肺系數、肺組織過氧化脂質和羥脯氨酸含量，并觀察肺組織形態學變化，認為肺康靈膠囊可顯著降低大鼠肺 系數，減輕肺間質成纖維細胞增生及炎性細胞浸潤，顯著降低肺組織羥脯氨酸含量、血清過氧化脂質含量及單胺氧化酶活性，提示本藥對肺纖維化有一定的防治作用。
5.2.4 丹參: 有人［20，21］報道丹參的有效單體IH 764—3對博萊霉素所致大鼠肺纖維化具有明顯的預防和治療作用，電鏡觀察證實治療組肺膠原形成細胞數量、炎性細胞滲出、膠原纖維和彈力纖維都較模型組明顯減少。進一步研究表明IH 764—3可抑制肺胞巨噬細胞分泌成纖維細胞生長因子（FGF），并對肺胞巨噬細胞刺激成纖維細胞增殖有阻斷或抑制作用。
5.2.5 川芎、當歸：戴氏等［22］對博萊霉素造模大鼠腹腔注射川芎嗪注射液、當歸注射液，并設正常組及模型組，各組均于4周后處死，作組織病理學檢查，并用電子計算機圖像分析儀進行肺泡炎和肺間質纖維化定量分析，結果川芎嗪治療后肺泡炎和肺間質纖維化明顯減輕，當歸次之。提示中藥川芎嗪、當歸治療肺間質纖維化療效滿意，副作用小，為肺纖維化的中藥治療提供了依據。
5.2.6 雷公藤：鐘氏等［23］觀察雷公藤T4單體腹腔注射對肺纖維化模型大鼠肺組織病理及肺羥脯氨酸含量，結果表明雷公藤T4單體可使肺泡炎和肺纖維化程度有所減輕，并使肺羥脯氨酸含量下降，說明T4單體具有一定的抗肺纖維化的療效。
6 問題及展望
綜上所述，近年來中醫對肺間質纖維化病因病機的認識漸趨統一，中醫藥治療本病的療效肯定，前景令人鼓舞，對個別復方、單味藥及其單體的療效機理已有深入研究，但就總體而言，本病的研究尚處在起步階段，存在的問題有：①病名歸屬、診斷及辨證分型標準、療效評定標準均不統一，不同資料間的可比性差；②對證型分布及辨證規范化缺乏大宗病例的研究；③臨床研究缺乏嚴密的科研設計，宏觀的癥狀體征指標多，微觀多層次客觀定量的指標少，回顧性研究多，前瞻性研究少，致使研究結果說服力不強，難以在國際學術界交流；④缺乏深入的機理研究，實驗研究限于少數幾種藥，復方的研究較少，且大多限在器官及細胞水平，在分子水平的研究較少，更無基因和免疫遺傳學研究；⑤動物模型未能體現中醫證型，對常見的證型應研究病證結合的模型。今后應在全國范圍內制定統一的診斷、分型及療效評定標準，進行證候規范化的研究及中西藥療效優勢比較的研究，對有效方藥進行器官、細胞、分子、基因等多層次多靶點的研究，闡明其療效機理，進而研制出治療本病的有效新藥，使中醫藥在疑難病癥的治療上發揮更大的作用。
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DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.07.028
中圖分類號：R259.63 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）07-0108-03
特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是原因不明、局限于肺并進行性致纖維化的間質性肺炎，其組織病理學和放射學表現為普通間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）。治療上，現代醫學目前缺乏有效方法。近年來，筆者運用中醫辨證論治聯合運用龍血竭，取得一定療效。茲略述如下，以饗同道。
1 現代醫學對特發性肺纖維化的困境
目前，IPF發病機制尚不明確，發病率逐年增加，致殘致死率高。有資料顯示，1991-2003年，IPF發病率每年增長11%，中位生存期3～5年[1]，被稱為“慢性肺癌”，已引起醫學界的廣泛關注。目前，現代醫學治療主要依靠激素和免疫抑制劑，但多局限在抗炎和抗氧自由基方面。激素雖然應用普遍，但無前瞻性、隨機、雙盲、對照研究來評價其效果。免疫抑制劑在臨床應用中只有少部分患者對細胞毒藥物有較好反應，且長期應用不良反應較大，其臨床療效尚有爭議。
由美國胸科學會（ATS）、歐洲呼吸學會（ERS）、日本呼吸學會（JRS）和拉丁美洲胸科學會（ALAT）共同頒布的《2011年IPF診斷和治療循證新指南》[1]明確指出：強烈不推薦單用糖皮質激素及糖皮質激素聯合應用免疫抑制劑，強烈推薦長期氧療及肺移植（適合患者）。這說明現代醫學對IPF暫無有效的對策。
2 中醫治療
肺間質纖維化主要表現為咳嗽及漸進加重的喘促，屬中醫學“肺痹”“肺痿”范疇。《素問?痹論篇》有：“皮痹不已，復感于邪，內舍于肺。”這與結締組
基金項目：國家自然科學基金（81360581）；云南省應用基礎研究計劃（2013FZ251）；昆明市衛生科技計劃（2012-15）
織病繼發肺纖維化極為相似；《金匱要略?肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》描述為：“寸口脈數，其人咳，口中反有濁唾涎沫者……為肺痿之病。”并列有虛熱及虛寒二證，立有麥門冬湯、甘草干姜湯等方劑。
2.1 厘清虛實先后，著力早期干預
2.1.1 宗氣不足，肺腎虧虛為本；痰瘀膠結，肺絡痹阻為標 根據本病臨床表現，總屬本虛標實之證。“肺痿”言肺之痿弱不用。從本虛而言，誠如《金匱要略心典》說：“痿，萎也。如草木之枯而不榮。”虛，乃宗氣不足、肺腎虧虛。“肺痹”言肺為邪痹，肺絡不通，氣血失于流暢。從邪實而言，多責之痰（濁）瘀膠結、肺絡痹阻。無論虛實如何，宗氣不足則是貫穿始終的核心病機。《靈樞?邪客》所謂“宗氣積于胸中，出于喉嚨，以貫心脈而行呼吸焉”，與現代醫學肺的通氣和彌散功能密切相關。宗氣受損，影響其走息道司呼吸功能，故咳嗽、氣喘；無法下濟于臍下丹田（下氣海）以資助先天元氣，致腎不納氣，故見喘促、短氣不足以息；不能助心行血，導致血行瘀滯，《靈樞?刺節真邪》所謂“宗氣不下，脈中之血，凝而留止”。肺為貯痰之器，痰瘀膠結，則肺絡痹阻。日久肺之金氣不固，肺葉攣縮，因痹成痿。
2.1.2 分期而論，早為肺痹，晚為肺痿 IPF進展迅速，但呈鮮明的動態演變過程。在早期，特異性炎性反應發生在肺泡及肺間質，成纖維細胞分化和膠原蛋白沉積導致纖維增殖，影像學以胸膜下磨玻璃樣改變及部分網格、索條影為主，可歸為“肺痹”；晚期，成纖維化后肺組織毀損，肺失去彈性，肺葉攣縮，影像學則多見蜂窩肺，或牽張性支氣管/細支管擴張，可歸為“肺痿”。
現代研究發現，在實驗性IPF模型中，FIZZ1（found in inflammatory zone 1，特異表達于肺內，兼具炎癥因子和生長因子的特性，與IPF形成極為密切）呈現明顯的動態表達，在肺泡炎期（7 d）最強，纖維組織增生期（14～21 d）表達開始減弱，穩定的肺纖維化形成（28 d）后明顯減弱，但仍高于正常水平[2]。這從另一角度佐證了本病內在病理機制的動態變化。
今人于此病論述頗多，證型亦繁雜。筆者建議刪繁就簡，依病期衍變分為二證：①早期（肺痹）為痰（濁）瘀互結，宗氣不足，可見胸悶氣短，動甚則喘，或干咳，或少痰而黏，乏力倦怠，口唇爪甲發紺，或有杵狀指（趾），舌邊黯、有瘀點斑，或舌下瘀絡，苔膩，脈細或澀；②晚期（肺痿）乃肺腎虧虛，痰瘀膠結，可見吸不足以息，稍動即喘促，甚不動亦喘，或干咳，或少痰而黏，神疲乏力，腰膝酸軟，畏寒肢冷或五心煩熱，口唇爪甲紫紺，或有杵狀指（趾），舌紅少苔或舌黯、舌下有瘀點瘀絡，苔白，脈沉細或澀。當然，二證在臨床上多無截然清晰的界限，如既有磨玻璃影，又有蜂窩肺，即“痹”與“痿”同時并現。肺痿、肺痹均反映了該病病理變化的主要方面，并互為糾纏。
2.1.3 治法 早期祛邪兼以扶正，治以化痰（泄濁）活血為主，升補宗氣為輔。可予二陳湯、丹參飲合升陷湯加減。藥用法半夏、陳皮、土茯苓、丹參、檀香、砂仁、紅景天、黃芪、柴胡、升麻、桔梗、知母、甘草等。晚期標本兼顧，治以補益肺腎、化痰通絡散結，可予參蛤散合芪蛤化纖湯加減。藥用人參、黃芪、蛤蚧、三七、地龍、紅景天、浙貝母、海蛤殼、牡蠣、三棱、莪術、甘草等。其中黃芪宜重用30～200 g，紅景天宜重用30～60 g，柴胡、升麻宜輕予3～6 g。然虛有陰陽之分，痰有寒熱之別，故應以此為基礎參詳，靈活變通處之。該病晚期肺腎陽虛、寒痰瘀阻者常見，可予麻辛附合小青龍湯化裁，附子可酌情重用30～100 g（開水先煮4 h，忌生冷）。
另外，還須強調早期干預的重要意義，即中醫“治未病”之“既病防變”。臨床上，在IPF早期肺泡炎、間質炎階段，影像學表現為磨玻璃樣改變為主時，應用糖皮質激素和免疫抑制劑會有一定療效，但對晚期蜂窩肺則基本無效，反會增加條件致病菌感染風險，使IPF患者繼發感染終致死亡者甚多。因此，應盡早中醫藥干預，以防肺部大部分呈現蜂窩肺樣改變。
2.2 關于龍血竭
龍血竭含有黃酮類、皂苷類、酚類、酯類等成分。現代研究表明，龍血竭具有顯著的抗炎止痛、抗菌、促進表皮修復、活血/止血雙相調節、調節血管新生、抗氧自由基等藥理作用[3]。目前，龍血竭用于臨床治療冠心病、腦梗死、消化道出血和婦科血癥等方面取得顯著療效。近年來有研究提示，龍血竭能有效減輕IPF大鼠的纖維化程度，其機制可能與抑制炎癥性肺損傷及通過抑制大鼠肺組織轉化生長因子-β1 mRNA的表達[4]有關。提示龍血竭治療本病具有良好前景，值得進一步深入研究。
3 典型病例
患者，男，46歲，2013年11月25日初診。訴咳嗽氣喘3月余，無明顯誘因，呈進行性加重，1個月前入住某院呼吸科，經高分辨CT檢查符合UIP改變，排除結締組織病及其他繼發因素，經常規治療無效。刻診：胸悶氣喘，稍動即喘促，略咳少痰，乏力倦怠，吸氧3 L/min，下唇、舌、肢端稍發紺，納呆，口穢，腹脹，大便干秘，舌黯紅稍胖、略有齒痕，舌下瘀絡，苔膩、白中泛黃，脈沉細。患者為公交車司機，既往體健，吸煙史20年，20支/d。聽診雙中下肺可聞及粗糙濕音。2013年11月11日CT示：雙肺胸膜下磨玻璃影、纖維索條影及小蜂窩改變，以下肺為主（見圖1）；2013年11月16日肺功能示：肺總量5.31 L（占預計值78.8%），用力肺活量3.2 L（占預計值70.6%），第1秒用力呼氣量2.47 L（占預計值66.1%），彌散功能5.15 mmol/min?kPa-1（占預計值49.5%）。診斷：IPF早期（肺痹）。辨證：痰濁瘀互結，宗氣不足。治法：化痰泄濁、活血通絡、升補宗氣。處方：法半夏10 g，陳皮10 g，土茯苓30 g，丹參30 g，檀香（后下）3 g，砂仁10 g，紅景天30 g，黃芪60 g，柴胡6 g，升麻6 g，桔梗15 g，藿香10 g，佩蘭10 g，全瓜蔞30 g，甘草6 g。每日1劑，水煎服，分3次飯后溫服。服藥7劑后，胸悶氣喘緩減，納增，口穢減，大便通仍欠暢，時鼻衄，口腔潰瘍，四末欠溫，苔膩化薄，脈沉細雙尺尤甚。乃宗氣略充，痰濁漸化，但有虛陽上浮之勢。治擬引火歸源，導龍入海。上方去瓜蔞，加附子顆粒30 g、龜甲（先下）30 g、焦黃柏10 g、熟大黃10 g。配合龍血竭片（0.4 g/片）口服，每次3片，每日3次。調理月余，患者胸悶氣喘大減，可上四樓，能操持日常家務。2013年12月30日CT示：雙肺胸膜下淺淡磨玻璃影及纖維索條影（見圖2）。隨訪半年，病情穩定，已正常上班。2014年7月14日CT示：無明顯異常（見圖3）。2014年10月23日肺功能示：肺總量7.1 L（占預計值104.1%），用力肺活量4.47 L（占預計值98.4%），第1秒用力呼氣量3.49 L（占預計值94%），彌散功能7.54 mmol/min?kPa-1（占預計值72.5%）。
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目的 探討外周血轉化生長因子β1(TGFβ1)濃度與特發性肺間質纖維化(IPF)發病機制的相關性，同時研究銀杏達莫對IPF的治療機制及治療效果。方法 對78例正常健康人(對照組)、78例住院IPF患者檢測外周血TGFβ1。IPF患者隨機分為常規治療組和加用銀杏達莫治療組，兩組IPF患者用藥前后分別采用酶聯免疫吸附試驗檢測外周血TGFβ1進行對比分析。結果 IPF組外周血TGFβ1濃度[(276.090±45.784)pg/mL]明顯高于對照組[(50.031±24.664)pg/mL](P
【關鍵詞】 特發性肺間質纖維化 轉化生長因子 β1 銀杏達莫
特發性肺間質纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis， IPF)又稱肺間質纖維化(pulmonary interstitial fibrosis， PIF)，是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂、最終導致肺間質纖維化為特征的疾病。轉化生長因子β1(transforming growth factorβ1， TGFβ1)是目前公認的重要的致纖維化介質。本文檢測2005年1月至2007年1月78例IPF住院患者外周血TGFβ1含量，探討外周血TGFβ1濃度與IPF發病機制的相關性，同時觀察銀杏達莫對支氣管哮喘的治療機制及治療效果。
1 材料與方法
1.1 研究對象及分組
IPF組：78例IPF患者為2005年1月至2007年1月新鄉醫學院第一附屬醫院呼吸內科住院患者，其中男性43例，女性35例，年齡23～68歲，平均年齡(40.2±1.2)歲，符合2002年中華醫學會呼吸病學分會的特發性肺(間質)纖維化診斷標準[1]，資料完整。隨機分為常規治療組和加用銀杏達莫治療組。對照組：為同期健康志愿者78例，均排除心、腦、肝、腎、肺等臟器的器質性及纖維化性疾病，其中男性42例，女性36例，年齡(13～75)歲，平均年齡(40.8±1.1)歲。各組年齡、性別經統計學處理無顯著性差異，具有可比性。
1.2 治療方法
常規治療組每天采用地塞米松5mg加50g/L葡萄糖液250mL緩慢靜滴，治療組另予銀杏達莫注射液(貴州益佰制藥股份有限公司生產)20mL加50g/L葡萄糖注射液或9g/L氯化鈉注射液500mL靜滴(糖尿病患者不用葡萄糖液)，每日1次。兩組均治療15d。治療15d后復檢1次。治療期間不服用免疫抑制劑、干擾素等其他藥物。必要時可使用抗生素和液體支持療法。
1.3 標本收集
對照組于入選當日、IPF組于確診當日肘靜脈抽血，IPF組病情評分后給予治療。于治療15d后再次抽血。每次抽取外周肘靜脈血1mL，置于干凈試管中，靜置凝固后1h內1000r/min離心10min，取血清于-70℃冷凍凍存，供測定TGFβ1用。
1.4 測定方法
TGFβ1測定采用酶聯免疫吸附法，試劑盒購自武漢博士德公司，保存溫度為2～8℃，測定前盒內所有試劑均自然恢復到室溫(20～25℃)。檢測前先酸化待檢血清，使TGFβ1活化，然后根據試劑盒提供的方法進行酶聯儀測450nm吸光度(A)，結果與標準曲線比較。
1.5 療效判斷
參照我國中華醫學會呼吸病學分會2002年4月的特發性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案)[1]。根據患者綜合癥狀、Velcros羅音體征、胸部X片、高分辨CT、肺功能肺總量(TLC)、肺活量(VC)、肺彌散功能(Dlco)、動脈氧分壓等積分進行綜合比較，根據治療前、治療后積分，采用尼莫地平評分法(療前積分減療后積分再除以療前積分)進行療效判定。治愈：積分下降95%以上；顯效：積分下降70%～95%；有效：積分下降30%～70%；無效：積分下降
1.6 統計學處理
數據均用±s表示，采用SPSS12.0統計軟件處理，組間比較用成組設計資料兩樣本均數比較的t檢驗，組內比較用配對設計資料的t檢驗及Ridit分析，以P
2 結果
患者組外周血TGFβ1濃度明顯高于正常組(P
3 討 論
IPF開始的病理改變以肺泡炎為主，當肺泡巨噬細胞受到各種刺激物刺激活化后，分泌多種細胞因子，導致炎癥反應并刺激成纖維細胞過度增生，分泌纖維結素，形成纖維化。
轉化生長因子β1是各種內源性和外源性刺激引起正常組織纖維化發生的主要細胞因子，在組織器官的纖維化中發揮了十分重要的作用，被公認為纖維化形成與發展的啟動樞紐，是關鍵性細胞因子[2]。TGFβ1不但能誘導其他因子的表達，更重要的是它可使成纖維細胞活化、增殖并轉分化為肌成纖維細胞，促進纖維連接蛋白、糖蛋白和膠原等細胞外基質分泌，減少蛋白酶和趨化因子分泌，提高蛋白酶抑制物水平，促進整合素受體表達，最終導致肺纖維化。目前已經應用TGFβ1誘導肺切片纖維化模型的建立[3]。但是關于外周血中TGFβ1與IPF的臨床研究少見報道。本實驗結果表明IPF患者外周血中TGFβ1水平較對照組明顯升高，表示TGFβ1與IPF的發病機制有關。
IPF的治療，目前缺乏肯定的或特異性的治療，糖皮質激素是傳統的治療肺纖維化的主要藥物，臨床應用較多的是潑尼松，可抑制炎癥和免疫反應，減輕肺泡炎，從而延緩肺纖維化的進程，但它僅對20%的IPF患者有效，而且常常為一過性反應[4]。隨著對肺纖維化發病機制的深入研究，國內外的研究熱點集中于尋找新的抗纖維化藥物，并盡可能在疾病的早期進行干預治療。
在各種實驗模型和臨床纖維化疾病中，TGFβ1持續上升，抑制它的生物活性會抑制基質生成和調節纖維化過程[5] 。因此，通過阻斷TGFβ1的作用以治療肺纖維化疾病已引起了人們的很大關注。實驗觀察中已證實用TGFβ抗體或抗血清可以明顯減輕BLM 誘發的肺纖維化；在倉鼠氣管內應用可溶性TGFβ受體后，可競爭性地與TGFβ結合，從而明顯降低羥脯氨酸水平和脯氨酰羥化酶的活性，組織病理檢查顯示纖維化改變明顯減輕[6]。動物實驗提示，銀杏葉可能通過抑制NF2κB的活性，減少TGFβ mRNA表達及蛋白產生，使炎癥及纖維化病變減輕[6]。
常規治療組與加用銀杏達莫治療組治療后TGFβ1均值較治療前明顯下降，且加用銀杏達莫治療組TGFβ1下降更為顯著，表明銀杏達莫和糖皮質激素對肺間質纖維化均具有治療作用。銀杏達莫可能是通過抑制TGFβ1的表達抑制肺纖維化的進程而發揮治療作用的，應用糖皮質激素的同時加用銀杏達莫，可以更好地抗纖維化，因此是一類極具前途的治療肺間質纖維化的藥物，應進一步觀察研究。
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關鍵詞：肺纖維化；紅芪黃酮；微血管密度；大鼠
中圖分類號：R285.5 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2014）04-0043-03
對肺血管的變化與肺纖維化的形成研究較少。本實驗在前期研究[1-3]的基礎上，篩選紅芪有效部位，探討其在不同時間點對肺間質纖維化模型大鼠微血管密度（MVD）的影響，為其開發提供實驗依據。
1 實驗材料
1.1 動物
SPF級Wistar大鼠，雌雄各半，體質量（200±20）g，甘肅中醫學院科研實驗中心提供，動物質量合格證號：SCXK（甘）2011-0001-0000614；動物實驗設施使用證編號：SCXK（甘）2011-0001-0000362。
1.2 藥物
藥材選用甘肅地道藥材紅芪，甘肅中醫學院科研實驗中心藥物制劑室提取、分離、鑒定（純度>50%）。注射用鹽酸平陽霉素（哈爾濱博萊霉素有限公司，批號120727），醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，批號110810）。
1.3 主要試劑與儀器
羧甲基纖維素鈉（天津市大茂化學試劑廠，批號110311），戊巴比妥鈉（北京化學試劑公司，批號101021），濃縮型DAB試劑盒（中杉金橋生物技術有限公司，K1266071），一抗CD34檢測試劑盒（南京巴傲得生物技術有限公司，BS6481），二抗SP-9001生物素標記山羊抗兔IgG檢測試劑盒（中杉金橋生物技術有限公司，12122A11）。CX21型生物顯微鏡（日本OLYMPUS）， MiE圖像處理系統（山東易創電子有限公司）；BI-2000醫學圖像分析系統（成都泰盟科技有限公司）。
2 實驗方法
2.1 分組
144只大鼠適應性喂養3 d，按隨機數字表分為空白組、模型組、強的松組和紅芪黃酮高（22.5 mg/kg）、中（15.0 mg/kg）、低（7.5 mg/kg）劑量組，每組24只，分別于第14、28日取材，每個時點12只，SPF常規飼養。
2.2 造模
適應性飼養動物3 d后，參照文獻[1-3]方法復制肺纖維化模型。3%戊巴比妥鈉（40 mg/kg）腹腔注射，待大鼠夾尾無疼痛反應后，將其仰臥位固定于大鼠實驗臺上，剪去頸毛并常規碘伏消毒，切開頸部皮膚，逐層分離，暴露氣管，用眼科彎剪經氣管下方輕抬氣管，用1 mL注射器經氣管軟骨環間隙向心端刺入，其他各組同法一次性氣管內注入等體積博萊霉素生理鹽水溶液5 mL/kg體質量，注入后立即將動物直立并左右旋轉約1 min，使藥物在肺內均勻分布。縫合切口，待動物自然清醒后，SPF常規飼養。
2.3 給藥
造模后第2日起，每日上午灌胃1次，連續治療14、28 d，持續到處死動物前1 d。紅芪黃酮高、中、低劑量組分別給予22.5、15.0、7.5 mg/kg紅芪黃酮，臨用前用0.5%羧甲基纖維素鈉溶液配制。強的松組給予醋酸潑尼松片，給藥劑量為3 mg/kg，臨用前以0.5%羧甲基纖維素鈉溶液配制。模型組和空白組給予等體積0.5%羧甲基纖維素鈉溶液1 mL/100 g灌胃。
2.4 標本采集
各組大鼠于給藥14 d、28 d采集標本并進行相關指標檢測。末次給藥后，各組大鼠禁食不禁水24 h，腹腔注射麻醉，剪開大鼠胸腔，小心分離肺組織，剪取右肺中葉組織制備病理切片，免疫組化法檢測CD34表達。
2.5 電鏡觀察
CD34陽性反應物為棕色顆粒，分布在血管內皮細胞。微血管計數按Weidner方法進行：首先在低倍視野下（4物鏡和10倍目鏡）掃描，尋找組織內染色清晰并且微血管數目最密集的區域。然后在高倍視野下計數所有毛細血管及其小靜脈的數目，任何呈棕黃色的陽性內皮細胞/內皮細胞簇只要與鄰近血管、結締組織成分清楚分開，即為一個能夠計數的血管/微血管。每例標本分別記錄5個400倍視野內的微血管數，最后取5個視野的平均值為MVD值。
3 統計學方法
采用SPSS17.0統計軟件進行分析。數據用―x±s表示，組間比較采用方差分析。P
4 結果
與空白組比較，模型組14、28 d的MVD顯著升高（P0.05）；與模型組比較，紅芪黃酮高劑量組14、28 d的MVD明顯降低，差異有統計學意義（P
5 討論
肺纖維化在其形成過程中，必然伴有肺組織的損傷和修復，而在其修復過程中，微血管的新生和修復扮演著重要角色。早在Turner-warwickp對肺纖維化的研究報告中就已提出肺纖維化的形成過程中肺組織內新生微血管增多[4]。隨后的研究顯示，在肺纖維化過程中肺組織MVD呈動態分布，纖維化早期肺組織有明顯微血管新生，隨著時間推移，肺部纖維化的加重，MVD又進行性減少[5]。再次提示微血管新生在肺纖維化過程中有重要作用。
本實驗采用免疫組化法測定肺纖維化MVD發現，模型組大鼠肺組織MVD與同期空白組大鼠比較顯著升高（P
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[關鍵詞] 補腎；通痹；化纖；肺間質；纖維化
[中圖分類號] R563.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）14-0161-04
[Abstract] Idiopathic pulmonary interstitial fibrosis is a complicated disease in the department of respiratory and currently no drugs have been proved to be effective with sufficient evidence. In this essay， the Bushen Tongbi Huaxian Fang was prepared based on the clinical manifestation of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis， respiratory physiology and pathology as well as the traditional Chinese medicine theory and the progress of Bushen Tongbi Huaxian Fang in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis was investigated， the mechanism of Bushen， Tongbi and Huaxian in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis was analyzed and the effectiveness was proved through traditional Chinese medicine discussions and modern clinical reports. Conclusion： Bushen Tongbi Huaxian Fang can be applied in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis in traditional Chinese medicine.
[Key words] Bushen； Tongbi； Huaxian； Pulmonary interstitium； Fibrosis
特發性肺間質纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是指原因不明并以普通型間質性肺炎（UIP） 為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質性肺疾病，主要表現為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結構紊亂和肺纖維化。危害嚴重，致死率高。該病發病隱匿，多有干咳及逐漸加重的胸悶、氣短、呼吸困難等表現，病程多緩慢進展，最終發展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導致呼吸功能衰竭而死亡。在臨床治療中，最新指南指出根據目前發表的文獻證據，還不能證明任何藥物對IPF的治療有確切療效。目前面臨無藥可用的窘境。從中醫角度認識IPF，我們仍是要通過患者癥狀、體征、舌苔、脈象入手，進而得出患者的證型。辨證論治始終是中醫治療現代疾病的主要手段。目前認為以IPF為代表的間質性肺疾病當屬于中醫“肺痿”、“肺痹”的范疇。“肺痿”一詞首見于《金匱要略》，但其描述癥狀與間質性肺疾病不完全相同，從癥狀入手辨證論治是中醫的核心，因此不應當機械地將間質性肺疾病與“肺痿”完全對應，可參考中醫“咳嗽”、“喘證”甚至“胸痹”的論述。
1 補腎通痹化纖方治療進展
IPF的突出癥狀為進行性的氣短，尤其是活動后更為明顯。部分患者有不同程度的咳嗽，主要為干咳或有少許白色黏痰。并常伴隨食欲減退、體重減輕、消瘦、乏力等。除此之外，杵狀指（趾）是IPF常見的體征。通過以上癥狀的深入分析及多年的臨床總結認為，IPF的病機歸納為肺腎虧虛，肺絡痹阻，內生積聚。其中肺為標，腎為本；瘀血、積聚為標，肺腎虧虛為本。我們通過多年的臨床探索，自擬補腎通痹化纖方，本方以補腎納氣、活血化瘀、軟堅散結為治療大法，調補肺腎貫穿始終，組成為黨參15 g，黃芪15 g，五味子6 g，熟地18 g，紫菀12 g，桑白皮12 g，陳皮12 g，半夏9 g，茯苓18 g，丹參12 g，當歸15 g，蟬蛻12 g，牡蠣15 g，地龍9 g，紅景天9 g，炙甘草6 g，虛寒者加干姜9 g、附子9 g；虛熱者加沙參12 g、麥冬15 g、玉竹12 g。本方以補肺湯化裁而來，緊緊圍繞肺虛為標、腎虛為本的基本病機，方中黨參、黃芪平補肺氣為君，熟地、五味子斂肺補腎，共為臣藥，丹參、當歸、紅景天活血通痹藥物組及牡蠣、蟬蛻、陳皮、半夏軟堅散結理氣化痰組共為佐藥，炙甘草調和諸藥為使。我們通過補腎益氣、活血通痹、軟堅散結的方法可以提高患者生活質量，改善肺功能，降低急性加重次數及住院費用，可以作為IPF的輔助治療。對于近些年相關方法治療IPF的研究進展整理如下。
2 補腎法治療IPF進展
IPF的突出癥狀為進行性的氣短，尤其是活動后更為明顯。這是因為IPF肺間質、肺泡、肺小血管和末梢氣道都存在不同程度的炎癥細胞浸潤、組織破壞和纖維化，進而導致肺容積減少、變硬導致的肺彈性回縮力顯著增加和肺順應性的顯著下降。具體表現為呼吸短促、淺快、吸氣困難。
中醫學認為上述癥狀表現屬于氣虛、腎虛的范疇。肺主呼吸，腎主納氣，人體的呼吸運動，雖然由肺所主，但需要腎的納氣作用來協助。只有腎氣充盛，吸入之氣才能經過肺之肅降，而下納于腎。肺腎相互配合，共同完成呼吸的生理活動。所謂：“肺為氣之主，腎為氣之根”。劉良碌[1]認為IPF多由于患者長期久咳，損及肺臟生機，導致肺臟陽氣溫養無能，肺病及脾，脾陽不足，運化不健，損及腎氣，氣化不力，津液凝聚生濕化痰。痰飲久停則更耗傷肺脾腎之氣，平素多見易外感、畏寒肢冷、四肢不溫等癥狀。因此在治療IPF時我們選用專于補肺腎、助納氣的方劑補肺湯（熟地、桑白皮、人參、紫菀、黃芪、五味子）為底方，肺腎并補，補腎納氣。方中熟地大補腎陰，人參大補元氣，黃芪大補肺脾之氣，佐之以桑白皮肅降之氣、五味子酸收之性，使腎氣充、元氣盛，使呼吸有根。
IPF的發生發展過程中，早期圍繞呼吸運動，晚期可以合并肺心病、體循環淤血等水液代謝的問題。這也是肺腎關系的另一個體現，即“肺為水之上源，腎為水之下源”。彼時可應用茯苓、澤瀉、白術、麩炒薏苡仁利水化濕，改善體循環淤血水液代謝問題。
目前臨床中常用的防治肺間質纖維化的中成藥物百令膠囊（其主要成分為發酵冬蟲夏草菌粉），就具有補肺腎、益精氣的作用。現代藥理證實其能增強免疫功能、抗氧化、抗纖維化、保護腎功能、抗腫瘤、抗炎等作用，楊晶[2]等用冬蟲夏草治療肺纖維化大鼠， 通過負重游泳耐力測試、血氣分析及組織學觀測等方法評價肺纖維化的程度，發現冬蟲夏草可以通過改善大鼠肺氣體交換功能，減輕炎癥細胞浸潤等抑制和預防肺纖維化的發生。曹志飛等[3]探討蟲草提取物對小鼠肺纖維化過程中脂質過氧化的影響，發現蟲草提取物能明顯減輕肺纖維化，降低肺纖維化小鼠肺系數和肺組織HYP的含量，提高血清和肺組織中SOD的活性， 降低血清和肺組織中MDA的含量，其機制可能與抗脂質過氧化有關。申春悌教授[4]在治療間質性肺疾病時發現，病發展至中后期，患者出現肺氣虛冷、津液不行、反成涎沫，治療時則注重溫陽散寒以助活血，佐以健脾及溫腎，藥用肉桂、紫河車、羊藿、干姜等，以溫腎助陽，溫中散寒，溫肺化飲，祛痰行瘀。趙陽[5]對間質性肺疾病后期出現陽虛水泛血瘀證者，治以溫陽利水，活血化瘀，方用真武湯合苓桂術甘湯加味。崔青榮等[6]采取督灸療法治療間質肺肺腎陽虛患者，以肉桂、川芎藥粉隔姜艾灸督脈穴位，溫陽固本、補益肺腎、祛寒除濕、豁痰破瘀，標本兼治，從而改善癥狀，緩解病情。疏欣楊[7]觀察了肺痿沖劑（西洋參、山茱萸、麥冬、三七粉、白果、五味子、紫菀等組成）對肺功能、癥狀、生活質量及活動耐力的影響，結果發現，肺痿沖劑能提高彌散功能、提高生活質量、改善活動耐力。
3 通痹法治療IPF進展
現代醫學發現IPF早期可見肺部毛細血管增生、血栓形成及血管壁增厚，到后期出現肺動脈高壓。IPF患者往往出現口唇、舌質紫紺，杵狀指，爪甲紫暗，這屬于中醫學瘀血證的范疇，即IPF的發生發展過程中存在肺絡痹阻的因素。肺朝百脈，若肺絡痹阻必然影響其朝百脈的作用，所謂“瘀血不去，新血不生”。吳銀根[8]教授亦認為肺纖維化病位在肺絡，肺絡包含了肺內的血管、淋巴管、氣管支氣管，并認為肺絡痹阻是肺纖維化的基本病機。
應用活血藥物治療肺間質纖維化由來已久，從川芎嗪、丹紅注射液、三棱、莪術、龍血竭、血府逐瘀湯，到旋復花湯、蟲類藥物、藤類藥物，再到軟堅散結的大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸，從瘀血認識肺纖維化不斷深入，認為其類似于西藥抗凝藥，又有抗氧化的作用[9]。
在單味藥中，龍血竭，性溫平，味甘咸，可活血化瘀、止痛消腫、軟堅散結。聶莉[10]通過實驗發現，肺間質纖維化模型大鼠予龍血竭灌胃治療28 d后，大鼠肺組織肺泡間隔增厚較模型組明顯減輕。紅景天為藏藥，當地人常口服改善高原缺氧引起的高原反應，具有抗缺氧作用，而IPF正是以低氧血癥為主要表現的，現代藥理證實紅景天可能通過提高機體組織氧的利用率，增加有氧氧化酶的活性， 提高機體的帶氧和供氧能力；并可能通過降低耗氧量、耗氧速度，清除自由基或減少自由基對血管內皮的損傷來實現抗缺氧作用[11]。孫曉芳[12]通過博來霉素制作大鼠肺纖維化模型，三七總皂苷組可降低肺纖維化小鼠血清中Ⅳ-C、HA的含量。認為其可保護肺泡上皮細胞，減小炎癥反應，抑制成纖維細胞的活化、增殖，減少膠原纖維及非膠原糖蛋白的合成、分泌， 阻抑肺纖維化的進展。
對于普通草木活血化瘀藥物難以奏效者，則選用逐瘀效果更強的蟲類藥物，如水蛭、蜈蚣之屬。盛麗等[13]通過觀察肺纖維化對照組及水蛭試驗組肺部的病理組織形態表明，水蛭可減輕肺泡炎癥及纖維化改變，尤其是在晚期肺纖維化形成階段明顯好于模型對照組；水蛭組對早期及晚期的 HYP均有降低作用， 間接反映了水蛭可降低肺組織膠原的含量，起到減輕肺纖維化的作用。
藤類藥物如威靈仙、絲瓜絡、海風藤、青風藤、虎杖等可用于肺纖維化的治療。《本草便讀》云：“凡藤蔓之屬，皆可通經入絡。”王書臣[14]教授提出通痹活血、益氣養陰法，并最早應用疏風通絡之品臨床取得很好的療效，研制肺纖平（威靈仙、絡石藤、川芎、沙參、黃芪、五味子、紫菀、甘草等）能抑制TNF-α水平，通過調節MMP-1/TIMP-1，抑制Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原增生，改善大鼠低氧血癥，在此基礎上，研制肺纖通[15]（旋復花、海浮石、威靈仙、鱉甲、三棱、莪術、黃芪等），此方能明顯改善肺纖維化患者咳嗽、喘息、氣短、氣急的癥狀，提高患者生活質量，增加活動耐力。
王麗新[16]以活血藥物為主組成肺纖煎（吳銀根經驗方：黨參、黃芪、沙參、麥冬、制半夏、黃芩、三棱、莪術、蜈蚣、全蝎）可明顯改善患者咳嗽、喘息癥狀，延長患者6分鐘步行距離。譚捷等[17]臨床應用水蛭通絡膠囊（ 水蛭、炙穿山甲、黃芪、血竭、黨參、三棱、莪術、蜈蚣等） 治療31例IPF 患者，與口服強的松治療的31例患者比較，前者療效顯著優于強的松組。
4 化纖法治療IPF進展
由于肺間質、肺泡、肺小血管和末梢氣道都存在不同程度的炎癥細胞浸潤、組織破壞和纖維化，通過彌散功能減退、通氣血流比值降低和動靜脈分流三方面的影響，尤其是肺泡表面彌散膜面積減少、厚度增加，導致肺換氣功能降低。對于纖維化，應當屬于中醫痰濕、積聚范疇。考希良[18]認為，IPF的痰的顯性表現為部分患者存在著不同程度的痰濕見證，見呼吸困難、胸悶氣短、咳吐少量白黏痰等癥狀；痰的隱性表現痰濕體質者有紅細胞壓積、血沉、血小板聚集功能、纖維蛋白原增加及紅細胞電泳減慢等表現，血液流變學指標可作為痰證尤其是無形之痰的觀察指標血液流變學方面，尤其IPF患者往往接受糖皮質激素治療，容易出現高脂血癥。
在治療方面，《素問?至真要大論》提出的“堅者削之”、“結者散之，留者攻之“、“咸以軟堅”等原則，應當選用軟堅散結及化痰藥物。如牡蠣、鱉甲、地龍、蟬蛻、半夏等，配合前面活血化瘀的藥物，共同起到化纖通痹的作用。北京中醫藥大學東直門醫院姜良鐸教授[19]自擬肺纖方治療特發性肺間質纖維化，取得了較為滿意的療效，肺纖方中就用到了海蛤殼這種軟堅散結的藥物。毛峪泉等[20]認為肺臟位于半表半里，肺經屬三焦少陽，肺纖維化患者肺氣虛損，氣虛則水液代謝失調，則水濕、津液聚而成痰飲，自擬柴胡滲濕湯（柴胡、黃芩、姜半夏、黨參、石葦、杏仁、冬瓜仁、薏苡仁、茯苓、車前草、魚腥草、生石膏、炙甘草）干預非間質纖維化大鼠，結果發現柴胡滲濕湯能通過抑制大鼠肺組織MMP-9、TIMP-1蛋白的表達來治療肺纖維化。張偉等[21]發現清金益肺湯（蜜麻黃、炒杏仁、炒白果、川貝、浙貝、川芎、桑白皮等組成）能減輕痰熱壅肺證肺纖維化大鼠的肺泡炎癥、纖維化程度，明顯增加肺內 SOD、GSH 的含量，抑制肺組織TNF-α水平，使其在抗氧化機制中發揮重要作用，從而延緩了肺纖維化的進展。李志君[22]研究發現，口服強的松配合宣肺止嗽合劑（陳皮、百部、紫菀、桔梗、魚腥草、前胡、荊芥、罌粟殼、薄荷等組成）與單用強的松比能改善IPF患者癥狀及肺功能。陳B[23]研究祛痰散瘀軟堅中藥（蘇木、皂角刺、鬼見羽等）對肺纖維化大鼠肺組織病理形態學及 HYP 含量的影響，發現其能有效抑制博來霉素引起的肺間質纖維化的形成。
5 總結
以IPF為代表的彌漫性間質性肺疾病是呼吸系統疾病中的難點，尤其是IPF，目前尚無確切循證醫學證據證實何種藥物對其有效[24-26]，作為中醫學我們應該如何尋找應對IPF的對策，補腎通痹化纖方提供了一種可行的思路，但IPF治療之路任重而道遠，值得我們廣大醫務工作者進一步探索。
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【關鍵詞】 吡菲尼酮；骨髓間充質干細胞；大鼠；肺間質纖維化；轉化生長因子
DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2016.01.213
特發性肺纖維化（IPF）是由于肺泡上皮的損傷及纖維細胞增殖， 最終形成成纖維細胞灶， 是一種嚴重的彌漫性肺間質疾病， 發病率和死亡率均較高， 對患者家庭及社會造成嚴重影響。IPF發病機理不明， 臨床癥狀不明顯， 無特效藥物治療， 不能治愈與逆轉[1]。傳統糖皮質激素等藥物治療作用有限， 尋找一種安全有效、新型低毒抗肺纖維化藥物已經迫在眉睫。隨著醫學科技的發展， 以MSCs移植治療肺纖維化中有積極的效果， 同時吡啶酮類化合物也能夠預防和逆轉細胞外基質的產生， 防治纖維化效果良好。本實驗就PFD聯合MSCs移植對大鼠肺纖維化模型進行干預， 為防治肺纖維化提供實驗依據。現報告如下。
1 材料與方法
1. 1 材料
1. 1. 1 動物 選取36只健康清潔級體重200 g雄性SD大鼠， 室溫 27℃， 濕度70%， 墊料干燥， 由北京維通利華動物公司提供[動物合格證號：scxk（京）2007-0001]。隨機分為6組， A組為陰性對照組、B組陽性對照組、C組單純激素治療組、D組單純MSCs移植組、E組單純PFD治療組、F組PFD聯合MSCs移植組， 各6只。
1. 1. 2 試劑與儀器 低糖DMEM培養基購自Gibco， 免疫組化試劑盒購自南昌長城生物工程公司， 轉化生長因子購自武漢博士德生物工程有限公司。
1. 2 方法
1. 2. 1 大鼠MSCs的分離、培養及標記 SD大鼠斷頸處死， 無菌分離股骨和脛骨， 暴露骨髓腔， 低糖DMEM培養基沖洗， 收集混濁液即骨髓細胞， 低溫離心后棄去上清液， 制成細胞懸液， 計數后接種于培養瓶， 消化傳代， 收集第四代細胞用于實驗。
1. 2. 2 體內細胞移植 A組， 第1天氣管內注射生理鹽水2 ml/kg 0.3 ml；B組， 第1天氣管內注射0.3 ml BLM 5 mg/kg；C組， 第1天同B組， 第2天， 給予地塞米松 0.5 mg/kg， 連續3 d；D組， 第1天注射BLM 5 mg/kg， MSCs （5×105/200 μl PBS）移植；E組， 第1天注射BLM 5 mg/kg， 0.3 ml， 第2天， 給予吡菲尼酮 0.5 mg/kg， 共7 d；F組：第1天注射BLM 5 mg/kg， MSCs移植， 第2天， 給予吡菲尼酮 0.5 mg/kg， 共7 d。
1. 2. 3 肺纖維化模型制備 使用BLM誘導建立模型， 腹腔麻醉后， 取出肺組織， 稱肺濕重， 加入固定液使肺復張， 脫水、透明、固定、包埋， 4 μm厚連續切片， 分為組織診斷學和免疫組化染色使用。
1. 2. 4 肺組織形態學檢測 HE染色， 封片， 顯微鏡下觀察肺纖維化修復效果。
1. 2. 5 免疫組織化學法檢測 TGF-βl呈顆粒狀分布于胞漿中， 以棕色為陽性表達， 顏色越深表達越強。每只大鼠采用3張切片， 15個視野， 測定陽性細胞數。
1. 3 觀察指標及評價標準
1. 3. 1 觀察指標 觀察大鼠的體重、肺濕重， 計算肺系數（肺濕重 mg/體重g）。
1. 3. 2 評價標準 肺纖維化程度采用Szapiel評分法：無肺泡炎計0分；輕度肺間質纖維化， 面積30% 計2分；重度纖維化， 面積>50% 計3分。
1. 4 統計學方法 采用SPSS13.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗；計量資料采用等級計數資料， 1級計1分。P
2 結果
2. 1 病理學表現 A組肺泡結構清晰， 氣道上皮光滑， 氣道周圍無炎性細胞浸潤， B、C、D、E、F組肺間質浸潤， 肺泡間隔增寬。B組第7天病變程度明顯加重， 大量炎癥細胞滲出， 肺泡壁結構破壞嚴重， 第14天炎癥細胞滲出減輕， 纖維化程度較輕， 第21天成纖維細胞大量聚集， 肺纖維化廣泛出現。C、D、E、F組較B組炎癥相對減輕， 第7天出現肺泡壁結構破壞， 炎癥細胞滲出， 部分肺泡不張， 第14天多數肺泡復張， 第21天成纖維細胞聚集， 出現輕度肺纖維化。F組較C、D、E組的病理改變更輕， 肺泡基本復張， 肺纖維化不明顯。
2. 2 肺系數變化 B、C、D、E、F組體重比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。與A組比較， B組肺系數第7天后均明顯下降， 差異有統計學意義（P0.05）。見表1。
2. 3 肺纖維化程度 B、C、D、E、F組第7天開始高于A組（P
2. 4 免疫組化檢測結果 TGF-βl表達在B、C、D、E、F組顯著高于A組， 差異有統計學意義（P
3 討論
特發性肺間質纖維化中最常見的是IPF， 預后差， 死亡率高， 至今尚無明確有效的治療方法[2]。通過建立肺纖維化動物模型， 通過觀察肺纖維化發生、發展和轉歸等規律， 有效診斷肺間質性疾病。SD大鼠種系純， 體形小、適應性強， 成本低， 易于操作， 是理想的造模選擇[3]。IPF主要機制由于肺泡I型細胞廣泛損傷， 炎癥細胞釋放大量細胞因子包括轉化生長因子相互作用， 造成成纖維細胞大量聚集， 肺泡Ⅱ型細胞不能及時分化， 修復正常肺組織結構， 最終形成肺纖維化。TGF-βl作用于膠原的轉錄和翻譯過程， 促進膠原蛋白的形成沉積， 增加抗蛋白酶活性， 致ECM在肺內積聚， 肺泡壁增厚， 最終引起肺纖維化和呼吸功能障礙。
成體干細胞在組織受到損傷后， 被激活并分化為所需的細胞， 實現組織修復和再生功能。來自骨髓的間充質干細胞， 可感知損傷信號， 發揮修復和再生的能力；免疫調節功能強大， 能夠避免排斥反應；可生成多種細胞因子， 促進血管再生及損傷修復， 分化為心肌細胞、骨骼肌細胞、神經細胞和上皮細胞等 [4]， 抗心肌纖維化， 降低肝纖維化等。MSCs能夠減輕膠原沉積， 防治靶器官纖維化， 修復器官損傷上具有較高的應用價值。PFD是一種新型抗纖維化藥物， 抑制脂質過氧化， 不良反應較低， 毒性小， 減少生長因子、腫瘤壞死因子、轉化生長因子的生成， 促進炎癥反應降低， 抑制纖維化靶基因轉錄， 為治療纖維化疾病意義深遠 [5]。
本研究注入生理鹽水后， 大鼠氣道上皮光滑， 無炎性細胞浸潤， 表明建模成功[6]。B組病變程度加重， 出現廣泛的肺纖維化；C、D、E、F組炎癥及肺纖維化結果較B組減輕， 出現輕度纖維化；F組較C、D、E組的病理改變更輕， 肺纖維化不明顯。說明吡菲尼酮聯合骨髓間充質干細胞移植可減緩肺纖維化的病理進程， 推測骨髓間充質干細胞移植向Ⅱ型肺泡上皮細胞分化， 恢復和重建肺泡上皮細胞， 不斷替代已破壞的細胞， 抑制炎癥細胞的增殖、活化和分泌功能， 具有抗炎作用、免疫抑制作用， 抑制肺纖維化。
免疫組化檢測TGF-βl的表達， B、C、D、E、F組陽性表達顯著高于A組， 差異有統計學意義（P
在肺纖維化評分中， B、C、D、E、F組高于A組（P
綜上所述， 通過使用PFD聯合MSCs移植治療特發性纖維化的試驗， 證實了PFD聯合MSCs移植能夠抑制膠原沉積， 逆轉肺部分纖維化病理狀態， 抑制發生拮抗纖維化， 緩解炎癥反應， 促進肺組織修復重建。為飽受惡性肺病困擾的患者帶來福音， 具有十分廣闊的應用前景， 對有效預防及治療肺纖維化具有重要的經濟和社會意義。
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【關鍵詞】肺間質纖維化；類風濕關節炎；肺功能；血氣分析
肺間質纖維化（interstitial pulmonary fibrosis，IPF）與類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是兩種截然不同的疾病種類，兩者在臨床特征，疾病類型，病理改變上均互為獨立且不能共存的疾病。肺間質纖維化好發年齡通常大于50歲，70-80歲的患者占肺間質纖維化患者的比例最大；類風濕性關節炎是一種主要以多關節炎癥為臨床癥狀，可使全身多種器官受損的免疫系統疾病，其中也會導致肺臟的受損[1]。有報道稱：類風濕關節炎繼發肺間質纖維化的發病率可達3%左右[2]；同時肺間質纖維化的出現往往會導致類風濕關節炎的病死率增加。IPF-RA的肺功能表現主要為：彌散功能降低與限制性通氣障礙、混合型通氣障礙，IPF-RA的血氣分析結果主要表現為：低氧血癥。現報道如下：
1資料與方法
1.1臨床資料隨機選取我院2010年3月到2013年3月的類風濕關節炎繼發肺間質纖維化患者182例（觀察組）與僅患有類風濕性關節炎的患者184例（對照組）。全部入選患者均確診為類風濕關節炎繼發肺間質纖維化，排除患者有精神系統性疾病，呼吸衰竭，心力衰竭等疾病史。觀察組：男60例，女：122例，年齡：52-85歲，平均年齡：（65.3±10.7）歲，病程7周-36年，平均病程（8.9±1.2）年。對照組：男63例，女：121例，年齡：50-84歲，平均年齡：（64.8±11.3）歲，病程9周-35年，平均病程（9.1±1.8）年。入院后完善患者三大常規檢查、ESR、RF、CRP、自身抗體、左右手X線、胸片、高分辨率胸部CT、肺功能、血氣分析等檢查。兩組患者在性別、年齡、病程等情況上之間的差異無統計學意義（P
3討論
類風濕關節炎繼發的肺間質纖維化（IPF-RA）屬于繼發性肺間質纖維化，許多全身性疾病（多發性肌炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等）均會導致肺臟的病變[3-4]。類風濕關節炎繼發肺間質纖維化的分型可按特發性間質性肺炎的分型標準中確定[5]，類風濕關節炎繼發肺間質纖維化的發病率高，且類風濕關節炎在繼發肺間質纖維化時導致肺部感染，甚至可發生呼吸衰竭[6]，增加類風濕性關節炎的病死率。類風濕關節炎繼發肺間質纖維化在肺功能與血氣分析方面的特點及與單純性的類風濕性關節炎的異同點已經引起臨床上科研界與醫務人員的關注[7-8]。因此，研究肺功能與血氣分析在繼發性肺間質纖維化中的診斷價值，使繼發性肺間質纖維化達到早診斷，早治療的效果，增強繼發性肺纖維化的診療質量。
IPF-RA的發病機制尚不明確，有研究表明高度懷疑與肺部血管的炎癥病變有關，類風濕性關節炎導致肺部血管的炎癥后發生肺部間質的纖維化[9]。肺間質發生纖維化時，肺泡壁層變厚、呼吸膜變厚、毛細血管彈性降低、彌散的距離變寬、彌散的面積變少、肺組織的逐漸收縮等因素使患者的肺彌散功能降低，肺功能指標DLCO下降程度明顯[10]。肺組織的纖維化破壞了肺內正常氣血屏障的解剖結構，肺內組織動脈血管的舒張功能受限，外膜的纖維性變厚導致患者的低氧化血癥的癥狀加重。
本研究表明：觀察組RV、FVC（%prep）、FEV1（%prep）、FEV1/FVC%、DLCO/VA（%prep）明顯小于對照組且比正常范圍小，表明IPF-RA的肺部表現主要表現為限制性的通氣障礙、混合型通氣障礙與肺彌散功能的降低。觀察組的PaO2、SaO2、PAO2-PaO2明顯少于對照組且不在正常范圍內，表明：IPF-RA的血氣分析結果主要表現為低氧血癥。僅患有類風濕性關節炎的患者的肺功能指標與血氣分析指標均在正常范圍內，表明了肺功能檢查與血氣分析檢查在類風濕關節炎繼發肺間質纖維化患者中具有一定的特異性，為臨床診斷肺間質纖維化提供理論基礎。
綜上所述，類風濕關節炎可繼發肺間質纖維化，IPF-RA具有肺功能指標的變化與血氣分析結果的變化，為提高肺間質纖維化的臨床診療提供了重要的理論依據。
參考文獻
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【關鍵詞】 肺間質纖維化；特發性肺纖維化；轉化生長因子-β1；小鼠；動物模型
肺間質纖維化是不同病因引起的肺間質疾病（ILD）的共同結局。但是其發病機制仍不清楚。近年來，肺間質纖維化發病率有增高趨勢。肺泡的持續性損傷、成纖維細胞的活化增殖和細胞外基質（ECM）的過度沉積是其病理特征。肌成纖維細胞是活化的成纖維細胞的亞型，ECM成份的主要來源，是致纖維化的主要效應細胞。成纖維細胞逐漸成為了治療的標靶[1]。
1 材料與方法
1.1 試劑 平陽霉素購自哈爾濱博萊霉素制藥公司；兔抗鼠TGF-β1單克隆抗體購自abcam公司；即用型SP試劑盒購自北京中杉生物制劑有限公司。
1.2 動物模型 健康清級雄性ICR小鼠80只，隨機分為對照組和模型組各40只。模型制備按參照文獻進行[2]。模型組和對照組都在第1w、2w、3w和4w各隨機處死9只。右肺進行固定，脫水透明，常規包埋。
1.3 實驗方法
1.3.1 免疫組織化學 切片脫蠟至水，在室溫下經3%H2O2封閉內源性過氧化物酶30min；一抗TGF-β1室溫孵育1小時；過氧化物酶標記二抗，室溫孵育20min后，DAB顯色，蘇木素復染，脫水透明，中性樹膠封固。
1.4 結果的判定
1.4.1 肺間質纖維化程度的判定，按參考文獻進行[3]，分為：0級，I級輕度纖維化，Ⅱ級中度纖維化，Ⅲ級重度纖維化。
1.4.2 免疫組織化學結果的判定，按文獻進行[4]，免疫反應性：在高倍鏡下觀察0=0%陽性細胞；1=50%陽性細胞。染色強度：0=無；1=僅僅在×400下染色明顯；2=×100而不在×40染色明顯；3=×40染色明顯。免疫反應性和染色強度相加得到染色指數（0=無；1-2=低；3-4=中；5-6=高）。
1.4.3 統計分析 數據資料，應用SSPS15.0版本統計軟件包進行spearman秩相關分析，P
2 結 果
TGF-β1在肺間質纖維化中表達及其與肺間質纖維化相關性：TGF-β1除了表達在支氣管粘膜細胞，血管內皮細胞和巨噬細胞外，表達在細支氣管和大的血管周圍的成纖維細胞、成纖維細胞灶和間質散在間質細胞。陽性細胞呈黃色、棕褐色。并且TGF-β1與纖維化的分級呈正相關關系（spearman相關rs=0.628，P
3 討 論
肺間質纖維化涉及多種細胞和細胞因子的復雜網絡，以成纖維細胞/肌成纖維細胞的活化、膠原代謝紊亂和ECM的重塑為其病理特征。其中成纖維細胞灶（由主要肌成纖維細胞組成）在肺間質纖維化過程中起到重要的作用。因此有效抑制肌成纖維細胞募集和肌成纖維細胞持續性的增殖分化，促進其凋亡也可能成為有效的治療肺間質纖維化的目標。但是缺乏特異性的載體。
大量的研究結果證明TGF-β1是肺間質纖維化形成過程中的關鍵致纖維化細胞因子，在誘導成纖維細胞的分化增值過程中起到重要的作用[5]。由于在肺間質纖維化中，巨噬細胞，內皮細胞、粘膜細胞和成纖維細胞可通過自分泌或旁分泌TGF-β1作用于成纖維細胞，合成ECM成分。因此抑制TGF-β1的分泌或者阻斷其傳導通路將會為肺間質纖維化的治療提供新的治療方法和途徑。
參考文獻
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關鍵詞：間質性費疾病；肺功能；臨床特征
間質性肺疾病（ILD）是以彌漫性肺實質，肺泡炎癥和間質纖維化為病理基本病變，以活動性呼吸困難、X線胸片彌漫性浸潤陰影，限制性通氣障礙、彌散（DLCO）功能降低和低氧血癥為臨床表現的不同種類疾病群構成的臨床-病理實體的總稱。呼吸性細支氣管相關的間質性肺疾病為發生于近期或以往吸煙者的一種不同的臨床綜合征。為了提高對慢性肺間質性疾病的認識，現將我院2010年2月至2012年2月，收治并臨床診斷40例慢性肺間質疾病患者的臨床特點和肺功能情況總結如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
40例慢性肺間質疾病患者，男23例，女17例，平均年齡65歲。其發性肺間質纖維化18例，男性11例，女性7例。其臨床診斷參考的主要標準：已知原因的ILD；肺功能異常包括限制性通氣障礙和換氣障礙；HRCT示兩肺底部、周邊部網狀影；支氣管鏡肺活檢或支氣管肺泡灌洗液（BAL）的組織學或細胞學特征不支持已知原因的ILD。次要標準：年齡>50歲；隱匿發生的不明原因的活動后呼吸困難；起病時間>3個月；兩肺基底部可聞及吸氣期爆裂音。符合主要標準和3/4的次要標準即可診斷。類風濕關節炎9例，繼發于混合性結締組織病7例，系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征4例，系統性硬化癥1例，肺泡出血綜合征1例。臨床表現24例發病較隱匿，16例發病急驟。所有病例均有不同程度咳嗽、活動后呼吸困難、氣短，伴有或不伴有胸痛。IPF患者均有爆裂音、杵狀指。結締組織病伴發的肺間質纖維化的患者多數有發熱、關節痛、眼干、口干、雷諾癥。
1.2 胸部CT及x線表現特點
患者的診斷主要依據CT/HRCT的表現。IPF主要表現為兩肺基底部、外帶的網狀陰影或蜂窩樣陰影和片狀陰影，可有磨玻璃影，追蹤檢查可發現，肺呈進行性破壞，出現不同程度的支擴，肺大泡形成；結締組織病伴發的網狀陰影少于IPF，主要為磨玻璃陰影，少量網狀和蜂窩影，而且缺乏主要分布于兩肺底和外帶的特點。
2 治療方法
間質性肺疾病診斷依據病史、臨床癥狀、體征、肺功能檢查、動脈血氣分析、纖維支氣管鏡、胸CT及HRCT檢查為主要診斷條件。其中15例患者用甲強龍0.5～1克/d沖擊治療3天后，改為口服強的松3O～45 mg/d，另有16例未使用沖擊量而直接口服強的松，劑量也為30～45 mg/d，一個月后逐漸減量為25～40 mg/d，一個月后再減量20～35 mg/d，以后每次減2.5～5 mg/d，最后維持量為5～10 mg/d，療程6～9個月，并間斷口服大環內酯抗生素。余9例患者未行激素治療。服用激素者，自覺癥狀均有改善，復查胸片病灶有所吸收，Velcro噦減少。所有患者并發感染時根據痰培養及藥敏試驗選擇抗生素治療輔以吸氧活血化瘀，改善微循環，合并呼吸衰竭時使用BIPAP呼吸機輔助通氣以及呼吸興奮劑。
3 討論
問質性肺疾病約有200多種不同的原因 ，病因明確的約占1/3，目前較明確的病因大多與粉塵吸入，尤其是無機粉塵為多，其次某些藥物如可達龍、安坦、某些抗癌藥等，大多數病因未明。間質性肺疾病是以特發性肺間質纖維化IPF為最多，其次是結締組織病所致，如類風濕關節炎，進行性全身硬化等。以急性暴發發病的AIP死亡率最高，常于6個月內死亡。亞急性者可于1年內死亡。肺問質纖維化治療的理論是基于炎癥導致損傷和纖維化，起初炎癥細胞和免疫效應細胞在肺泡間質聚集并持續存在，接者肺泡壁、血管和氣道損傷，以后不適當的修復，纖維形成，最后肺實質不可逆的重建，氣體交換功能受損。
彌漫性問質性肺疾病是具有相似臨床表現、x線胸片改變及肺功能損害的異質性疾病的總稱，以彌漫性肺泡單位慢性炎癥和問質纖維化為主要病理特征的一大組疾病。慢性肺間質病中以IPF、結節病、結締組織病的肺表現較為多見，IPF是其常見類型。Ham—man和Rich分別于1935年和1944年首先報道數例，均屬急性型，在6周至半年內死亡。臨床上更多見的則是亞急性和慢性，本組觀察病例中急性發病的男性多于女性，絕大多數為慢性型，發病年齡越高，病程越長，急性者越罕見。結締組織病伴發的臨床表現多種多樣，如胸腔積液、肺實質浸潤、氣管支氣管病變、肺血管炎、肺內肉芽腫性病變以及肺問質纖維化等。本組患者肺部病變主要表現為肺間質纖維化，其中以類風濕關節炎為多見，還有干燥綜合征、系統性硬化、系統性紅斑狼瘡等。近年來也有學者認為該病系自身免疫系統疾病，可能與遺傳因素有關，迄今為止尚無特效治療。臨床上的難點是確定肺間質病的類型以及疾病的活動性，因為它決定治療方案及預后的判斷。所有抗炎和細胞毒性藥物對IPF均缺乏較好的療效，至今沒有一種藥物可以改變或逆轉IPF的炎癥過程，糖皮質激素對肺間質病和結締組織病合并的肺間質改變都還存在著許多不清楚的問題。激素的治療反應通常是部分的、短暫的，極少數達到長期完全的緩解。
總之，積極治療可以使早期病例防止減慢終末肺的發生，即使晚期病例也應適時的治療，以減少病人的痛苦，延長生存期，而胸部影像學動態觀察為療效預后提供了有用的信息。
參考文獻
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間質性肺疾病(ild)又稱彌漫性實質性肺疾病(dpld),是一組異源性疾病的統稱。病變涉及肺泡壁和肺泡周圍組織,主要發生在肺間質,常伴有肺實質受累,肺間質纖維化多是各種不同病因間質性肺疾病的共同結局。臨床表現以活動后呼吸困難并逐漸加重、干咳、喘憋為主要特征,此病往往因為反復感染導致病情進行性加重,呼吸衰竭或心衰而死亡。目前,中西醫治療均在探索階段,屬呼吸系統疾病中的疑難重癥。筆者現將本病的中醫辨證治療要點淺述如下。
1 病名歸屬多元化
中醫古籍中無ild的病名。有關本病癥狀的描述散見于“咳嗽”、“喘證”、“肺脹”、“短氣”、“肺痿”、“肺痹”等疾病的相關文獻中。有學者認為,由陰傷而及氣血,由肺熱津虧而及肺氣虛冷的必然結果,提出肺纖維化屬中醫“肺痿”范疇[1]；亦有學者根據《素問?玉機真臟論》“病入舍于肺,名曰肺痹,發咳上氣”的論述,結合現代研究,認為肺間質纖維化病理過程中的肺泡壁增厚、滲出物機化、間質中的纖維組織增生、肺通氣血流比例失調等與古人所論肺痹經絡壅閉、氣血不行病機相合,因此將本病列入“肺痹”范圍[2]。以上兩種觀點各有千秋。在臨床中,很多ild的患者因“咳嗽”、“氣短”或“喘促”而就診,依據其癥狀將其歸屬于“咳嗽”或“喘證”范疇當不為過。而肺氣腫合并肺間質性改變及具有咳嗽、咯痰、喘促、胸部膨滿表現者,也符合“肺脹”診斷標準。因此,規范本病的病名,是對于本病進一步臨床研究的趨勢,也是開展大規模臨床試驗研究以及制定本病中醫診治行業標準的前提。
2 病機演變多趨勢
ild是一類致纖維化疾病的統稱,其病因繁多,發生、發展機制復雜,發展趨勢變化多端,難以用單一病機來闡釋,不同患者以及同一患者的不同發展階段病機虛實交結,證候紛繁多變。經過長期的臨床實踐,筆者認為,虛、痰、瘀是本病發生的病理關鍵,氣陰不足,氣血不充,絡虛不榮為“虛”的一方,痰瘀阻絡,絡氣不通為“實”的一面。無論絡虛不榮,還是痰瘀阻絡,均可致肺絡血行不暢,絡氣痹阻,津血失布,肺失濡潤,痿弱不用。使虛者更虛,實者更實,交互錯雜,惡性循環,從而形成肺間質纖維化漸進加重。疾病進展過程中既可有痰濁壅盛、痰瘀內結、痰熱內蘊、氣滯血瘀等以痰瘀為主的里實證,也可見在此基礎上又感風寒、風熱、風燥等六邪氣的兼表證,更可見以氣、血、陰陽為綱,五臟為目的各類虛證,以及更多見到的上盛下虛、虛實兼夾證。
3 治法治則多變化
ild病機演變多種趨勢,決定了針對其治療的多種變化。
針對本病的治療大法,以本虛為主者,當以“補虛”為主；以標實為主者,當以“祛實”為法,而總以“益肺腎、化痰瘀、通肺絡”為其治療總則,再針對每一個患者的具體情況,實施個體化治療。在益肺腎、化痰瘀、通肺絡原則指導下,堅持辨證論治,辨證要點為：先析誘因；再辨病期；注意病邪特點；分析邪正主次；證之寒熱及其轉化。筆者將本病分為以下三期。
3.1 急性加重期
首先找病情加重誘因,一般多因外感誘發,也有因飲食、情志、勞倦者,凡有外邪者,均當解表祛邪為先,如益氣解表、滋陰解表、化痰解表、和解表里等。表證不明顯者,當注意痰(寒痰、熱痰、風痰、水飲)、氣(氣滯、氣逆及其臟腑病位)、瘀(寒熱、輕重)、虛(氣、血、陰、陽及臟腑病位)、火(虛、實及臟腑病位)孰輕孰重及寒熱轉化。就臨床所見,急性加重期常見證候有痰熱壅肺候、痰瘀阻肺候、氣虛風寒犯肺候和陰虛燥熱傷肺候。治療上,痰熱壅肺候治宜清肺化痰,方以千金葦莖湯合漏蘆連翹散化裁；痰瘀阻肺候治宜理氣化痰行瘀,方選四逆散合蘇子降氣湯化裁；氣虛風寒犯肺候治宜疏風散寒、宣肺平喘,方用止嗽散合玉屏風散加減；陰虛燥熱傷肺候治宜清肺化痰、疏風潤燥,方用清燥救肺湯或桑杏湯加減。
3.2 慢性遷延期
病機為本虛標實,但以本虛為主,臨床常見證候有氣陰兩虛痰喘候和氣陰兩虛瘀喘候。氣陰兩虛痰喘候治宜補肺益腎、化痰平喘,方用金水六君煎加減；氣陰兩虛瘀喘候治宜益氣養陰、化痰活血,方用《丹臺玉案》保肺湯加減。
3.3 重證多變期
患者不僅喘促氣短,動則尤甚,病位從肺、腎漸進累及脾、心、肝,多伴見心悸、水腫、咳血、發熱、筋惕肉瞤,甚或抽搐,最后或陰竭或陽脫而亡。臨床常見證候為陽虛水泛候和陰陽兩虛候。陽虛水泛候治以溫補陽氣、化瘀利水,方用真武湯合補肺湯化裁；陰陽兩虛候治宜大補陰陽,佐以活血化痰,方以參蛤散合右歸飲加減。
此外,ild的發生發展以及診治過程中可能出現繁雜多變的證候,臨證須四診合參,認真揣摩,抓住重點,才能事半功倍。
4 治療手段多樣性
ild是一組疾病的統稱,臨床治療中有必要結合辨病論治。除一些已知原因的ild外,未明確原因的ild主要包括特發性肺間質纖維化/普通型間質性肺炎、脫屑性間質性肺炎、急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎。一些明確病因的肺間質纖維化(如藥物急性誘發、環境因素等),在去除病因后可能得到緩解,或需要針對其病因進行對癥治療。不明原因的ild中,脫屑性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎對糖皮質激素可能敏感,而特發性肺間質纖維化、急性間質性肺炎至今為止無可靠治療用藥。因此,立法選方用藥的同時,還要特別注意結合本病特點,注意其西藥使用情況,考慮到當前用藥可能對辨證造成的影響,制定出針對性治療方案。
筆者在治療肺間質纖維化時,常在辨證論治的同時選擇現代藥理中具有明確逆轉肺纖維化及具有調節免疫功能的藥物。如現代藥理學研究證實,益氣養陰藥物(生脈散、黃芪等)有增強機體抗氧化防御系統(超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶)的作用,能改善患者心肺功能[3-4]；化瘀藥物(當歸、川芎、丹參等)能夠改善肺循環,增加機體抗氧化防御系統作用及抗炎作用[5-6]；苦參有逆轉肺、肝纖維化的作用；生地黃能減輕肺纖維化細胞外基質的重建[7]。
同時,在臨床中還應當注意患者體征,并且參考理化檢查等結合微觀辨證用藥。如出現進行性呼吸困難、呼吸淺表,血氧分壓、血氧飽和度下降,有肺氣陰不足表現,應重用補肺陰益肺氣的藥物,酌情選用西洋參、人參、黨參、黃芪、沙參、冬蟲夏草、百合、白術、茯苓、阿膠等；如肺部聽診有velcro羅音、胸片雙肺磨玻璃影,是痰阻肺絡之征象,宜用化痰通絡之法,可選用杏仁、炒紫蘇子、瓜蔞、半夏、天竺黃、浙貝母、旋覆花等；如出現發紺、杵狀指、蜂窩肺,為痰瘀阻絡,可分別選用益氣活血、活血化瘀、化痰通絡之品,選用當歸、桃仁、紅花、雞血藤、水蛭、三棱、莪術等藥物治療。
早期間質性肺病患者可以做呼吸操,鍛煉縮唇呼吸、腹式呼吸,鍛煉呼吸肌耐力,延緩呼吸肌的疲勞。通過中頻治療儀進行穴位中藥導入,選用肺俞、膈俞、脾俞、腎俞等進行活血化瘀藥物導入,對于延緩肺間質纖維化患者發展有一定效果。在辨證的基礎上進行中藥針劑靜脈治療,如活血、化痰等藥物,以增強療效。平素飲食可根據舌質舌苔進行食療輔助,如舌紅多服百合地黃粥等,苔膩多服苡仁山楂粥等。藥物治療的同時,可配合針灸、離子導入、體育療法、心理干預等多種方法。
5 結語
隨著高分辨ct以及微創檢查措施的普及應用, ild的診斷率逐年上升。肺間質纖維化在病理上一旦形成,則難以逆轉,目前西醫沒有療效確切的治療藥物,且不良反應大,對老年人的治療尤其棘手。中醫藥治療本病,以其不良反應小、作用持久、不易產生耐藥性和藥物依賴性、患者依從性好,因而顯示出明顯的優勢。但中醫藥界對于本病的研究工作也總體上處于起步階段,因此,規范本病的中醫病名歸屬、制定本病中醫診療的規范化行業標準、制定本病的生活質量評估體系、進行大樣本多中心臨床試驗研究勢在必行。
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資料和方法
1.一般資料185例肺彌漫性疾病患者，男112例，女73例。平均年齡53歲(11～70歲)。病程15天至20年。主要癥狀和體征:呼吸困難128例(69%)，咳嗽95例(51%)，咳痰70例(37%)，胸痛30例(16%),杵狀指65例(35%),健康體檢發現胸部X線異常陰影42例(22%)0。X線胸片顯不為兩肺彌漫性分布的病灶，包括斑點狀、粟粒狀、小結節、網結節、蜂窩狀病灶。
2方法纖支鏡檢查前查出凝血時間，血小板計數，心電圖。麻醉采用2%利多卡因表而麻醉，嗎啡、阿托品術前半小時肌注，然后在X線透視下，用活檢鉗伸出，取材部位在病灶相對密集處的肺段，每例取肺組織5塊以上，鉗檢完畢后做刷檢。活檢組織用10%福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包理，切片HE染色，部分病例做特殊染色。刷檢標本做涂片染色查找抗酸桿菌和病理細胞。
結果
結果見附表。(見附表)
討論
肺部彌漫性疾病的發牛率有增高的趨勢，肺部彌漫性疾病按病因學分為九個人類:(1)感染包括持異性感染和非特異性感染;(2)吸入性(有機或無機);(3)腫瘤性(原發性和轉移性);(4)結締組織病肺損害;(5)藥物性;(6)全身性疾病的肺部表現;(7)氣管細支氣管疾病;(8)放射性肺炎;(9)原因不明的肺彌漫性疾病。診斷較困難，肺活體組織病理學檢查具有較大價值。Levin等1974年曾在開胸肺活檢證實的9例肺部彌漫性疾病病人，做了經纖支鏡肺活檢，結果7例的組織病理學檢查一致。Anderson等1978年報告939例經纖支鏡肺活檢，陽性率為79.4%。而肺部彌漫性疾病中慢性肺間質纖維化365例(38.9%)，各種肉芽腫121例(12.9%)，轉移性肺癌47例(5.0%)，全身性疾病的肺部表現45例(4.8%)。本組主要由:(1)特發性肺纖維化41%;(2)繼發性肺纖維化7%;(3)肺癌11%;(4)肺結核5%;(5)肺結節病4%組成。肺部彌漫性疾病病種分布與文獻報適類似，肺活體組織病理學檢查具有一定的可靠性，國內外報適診斷符合率在36%～84%。本組肺彌漫性肺病經纖支鏡肺活檢肺組織病理學檢查診斷率77%，特別是肺癌、肺結核、肺結節病的經纖支鏡肺活檢肺組織病理學檢查，具有特異病理改變，對肺部彌漫性疾病的診斷有可靠的診斷價值。
本組病例診斷為特發性肺纖維化共76例(41%),對于特發性肺纖維化的診斷，一般診斷程序:(1)臨床表現有呼吸困難，咳嗽、咳痰;(2)杵狀指和Velcro羅R;(3)胸片不小結節，網狀一蜂窩狀陰影;(4)肺功能檢查呈限制性通氣功能障礙;(5)動脈血氣檢查PaO2下降或正常;(6)肺活體組織檢查，主要是經纖支鏡肺活檢和BALF。另外從臨床X線表現和實驗室檢查進行綜合判斷。單純依靠病理學，如因引起的臨床表現不是患者主要的癥狀時更易引起誤診。因為各種病因引起肺纖維化病理上的表現相似，本組繼發性肺纖維化患者在病理上均表現為肺泡且型細胞增牛，肺泡壁增厚，肺間質膠原沉積，與特發性肺纖維化病理上的表現相似，有3例干燥綜合征，2例藥物引起的繼發型肺纖維化，均是依靠病史細致詢問，結合其它檢查方得已診斷，而單純依靠肺組織活檢亦不能最后確診。
肺活檢常是肺彌漫性疾病的最后診斷程序，如果對肺彌漫性疾病，經臨床綜合分析，包括病史，X線影象學，肺功能，BALF,痰細胞學等檢查得不出臨床診斷時，要進行肺活檢以期達到診斷目的。各種活檢方法中開胸肺活檢最有確診價值，但是國內不易被患者接受，現在多采用經纖支鏡肺活檢(TBLB)，取得肺組織進行病理檢查，肺活體組織病理學檢查具有一定的可靠性，國內外報適診斷符合在36%～80%，本組診斷率77%,與已往報適相仿。但是，(l)由于TBLB取得肺組織過少(<2mm}，難于見到病理學的全貌;或取得肺組織但病理學為非特異性慢性炎癥或肺間質纖維化，非特異性肺間質纖維化是各種肺間質疾病的發展后果，其診斷價值受到一定的限制;(2)部分患者TBLB取的標本為支氣管粘膜，本組病例有32例取材一次為氣管粘膜組織，其中12例經第二或第三次TBLB取材，4例取得肺組織標本，得出特異性病理診斷，有3例患者經3次纖支鏡肺活檢(TBLB)不能明確診斷，其中2例經開胸肺活檢，病理診斷為腎癌肺轉移和肺泡蛋自沉積癥。
綜上所述，我們認為經纖支鏡肺活檢技術對肺彌漫性疾病中的人部分疾病如原發性肺癌和轉移性肺癌、肺結核、肺結節病等，可以獲得特異性的病理診斷，對特發性肺間質纖維化的診斷需綜合判斷，并需除外易與特發性肺纖維化混淆的繼發性肺纖維化疾病。
參考文獻
1.LevinDC,etal,TransbronchiallungbiopsyviathefibropLicbronchoscopeAmRevRespirDis,1974,110:4
