時間：2023-06-02 09:57:02
開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創(chuàng)造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇臨床免疫學綜述，希望這些內(nèi)容能成為您創(chuàng)作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進步。
英文名稱：Current Immunology
主管單位：上海市教育委員會
主辦單位：上海市免疫學院研究所;上海免疫學會;中國免疫學會
出版周期：雙月刊
出版地址：上海市
語
種：中文
開
本：大16開
國際刊號：1001-2478
國內(nèi)刊號：31-1899/R
郵發(fā)代號：
發(fā)行范圍：國內(nèi)外統(tǒng)一發(fā)行
創(chuàng)刊時間：1981
期刊收錄：
CA 化學文摘(美)(2009)
中國科學引文數(shù)據(jù)庫(CSCD―2008)
核心期刊：
中文核心期刊(2008)
中文核心期刊(2004)
中文核心期刊(2000)
中文核心期刊(1996)
中文核心期刊(1992)
期刊榮譽：
Caj-cd規(guī)范獲獎期刊
聯(lián)系方式
1近視和其相關(guān)抗原
1.1ABO抗原近年來，ABO抗原已被用于免疫遺傳性疾病的探究上，已知的可能和ABO抗原有關(guān)的眼病有原發(fā)性閉角型青光眼、近視性屈光不正、老年性白內(nèi)障及視網(wǎng)膜色素變性［3］。
有關(guān)近視的遺傳方式看法不一，主要觀點有多因子遺傳、隱性遺傳、常染色體隱性遺傳、單因子遺傳、常染色體顯性遺傳等。胡誕寧等［1］對近視眼患者家族的社會調(diào)查結(jié)果顯示，父母雙方均為高度近視者，子代100%為高度近視。而有的資料卻表明，雙親單純性近視或變性近視，子代不一定都出現(xiàn)近視。孫成甲［4］在臨床探究中發(fā)現(xiàn)，父母都有近視而其子女患近視的不足半數(shù)。還有人認為中低度近視的發(fā)病有肯定的家族傾向性，和遺傳密切相關(guān)［5］。另外，通常人眼各部分遺傳性不同，軸長、角膜曲率及晶狀體后曲率遺傳性大，而晶狀體厚度及前曲率和遺傳無關(guān)，Sorsby［4］認為決定近視眼遺傳的主要成分是軸長。
1.2HLA抗原HLA是比ABO血型系統(tǒng)更為復雜和重要的強抗原系統(tǒng)。HLA抗原稱人類組織相容性抗原，又稱人類白細胞抗原，是具有極高度遺傳性的多型性膜抗原［6］。HLA抗原根據(jù)其構(gòu)造、機能，分為Ⅰ類和Ⅱ類抗原。
目前已知有20多種眼病和HLA抗原有關(guān)［7］。1983年王蓉芳等人［8］發(fā)現(xiàn)HLA-B8陽性者易患高度近視，而HLA-B15陽性者不易患高度近視。Пучковская［9］發(fā)現(xiàn)，先天性近視和HLA-B7和HLA-B12是有聯(lián)系的，當近視患者同時有HLA-B7和HLA-B8抗原時，發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的危險性升高。
至于HLA和疾病相關(guān)的機理目前學說較多，有擬態(tài)學說、受體學說、免疫應答基因、抑制基因?qū)W說、連鎖不平衡學說等［10］。目前較為關(guān)注的假說是疾病易感基因?qū)W說。有人發(fā)現(xiàn)，自身免疫病的易感基因不僅和HLA關(guān)聯(lián)，而且和一個特定的HLA單位體關(guān)聯(lián)［11］。
1.3S抗原S抗原即視網(wǎng)膜可溶性抗原。S抗原具有強烈的抗原性和致色素膜炎活性［12］，它能誘發(fā)產(chǎn)生實驗性葡萄膜炎和實驗性視網(wǎng)膜色素變性已被許多學者所證實，而有關(guān)近視和S抗原的關(guān)系，目前報道很少。Стукалов［13］在對有并發(fā)癥的高度近視患者進行免疫探究時發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜抗原的白細胞移動抑制試驗的移動指數(shù)降低到0.52±0.1。根據(jù)免疫學理論，假如移動指數(shù)等于1或接近1，說明機體對此抗原無特異性免疫功能；假如移動指數(shù)明顯＜1，表示機體對此抗原有特異性免疫功能。這就初步證實了有并發(fā)癥的高度近視患者的機體對視網(wǎng)膜抗原有過敏功能。近年來的探究發(fā)現(xiàn)［13］，眼底嚴重的變性改變不僅見于有并發(fā)癥的高度近視患者，而且也見于中度甚至輕度近視，眼底的中心及周邊都有變性改變，這些都不排除在屈光指數(shù)穩(wěn)定的前提下，近視患者眼底并發(fā)癥的出現(xiàn)和自身免疫性損傷有關(guān)。
1.4膠原(collagen)膠原是組織中主要結(jié)構(gòu)蛋白。現(xiàn)已證實，膠原和組織的增生、分化、粘附和運動以及關(guān)節(jié)、電解質(zhì)平衡等都有密切關(guān)系［14］。
膠原是一個非常非凡的纖維蛋白群體，它們在結(jié)構(gòu)、功能和組織分布上相互間有差異。在眼組織中，只有Ⅰ～IX型膠原被定位。在所有含有膠原纖維的結(jié)締組織中都含有Ⅰ型膠原［15］，Ⅰ型膠原的功能是給組織以抗張強度。
人眼的鞏膜組織由纖維結(jié)締組織構(gòu)成，而每個纖維束又由膠原纖維組成。在生化探究中發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型膠原位于眼球的赤道部和后極部之間［16］。Marshall等［17］對老年人鞏膜的超微結(jié)構(gòu)進行免疫金染色，結(jié)果表明，Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型膠原在鞏膜中是存在的，并且在單個的膠原纖維內(nèi)聯(lián)結(jié)得很緊密。
鞏膜膠原纖維的直徑范圍很寬，大的和小的纖維可能有不同的功能，這些功能決定了鞏膜的生化特性［15］。大纖維在膠原分子間交叉連接的密度大，所能承受的張力大，而小纖維和四周基質(zhì)之間的接觸面積大，纖維間相互功能強［18］。
然而，當患近視時，鞏膜膠原結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著的變化，非凡是眼球后極部發(fā)生了明顯改變，引起近視程度的加深［19］。Curtin等［20］用電鏡觀察了高度近視患者的鞏膜結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)高度近視患者鞏膜纖維多為板層結(jié)構(gòu)且變薄，交織狀態(tài)變少，纖維直徑明顯變細，纖維橫斷面中異常的鋸齒樣、星狀纖維明顯增多。以上情況造成了膠原纖維更大的可伸展性，并減弱了膠原纖維之間的穩(wěn)定性，使得鞏膜后極部纖維的周期性波動范圍擴展到62～70nm［19］。Лазук等［19］認為鞏膜膠原抗原結(jié)構(gòu)破壞及改變的原因可能是自身免疫反應，為此探究了各種類型進展性近視患者的血清和淚液中的膠原抗體。結(jié)果50%～70%的患者在血清中發(fā)現(xiàn)了膠原抗體，對照組未發(fā)現(xiàn)。在評價免疫應答程度時發(fā)現(xiàn)，良性近視患者血清中膠原抗體濃度較高，非凡是學齡期后天性且無并發(fā)癥的近視患者指標最高，而在并發(fā)有混合型周邊玻璃體脈絡膜視網(wǎng)膜變性的快速(年改變率＞1.0D)進展性近視患者，包括視網(wǎng)膜漆裂、格子樣變性和視網(wǎng)膜裂孔，在血清中“缺乏”膠原抗體。因此確定，患中、高度近視的兒童和青少年，形成了對膠原系統(tǒng)的免疫應答。可以初步推測，對于中、高度進展性近視患者來說，對膠原產(chǎn)生的自身免疫反應和血液中循環(huán)免疫復合物的堆積，造成了鞏膜的損傷，切斷了鞏膜內(nèi)分子間和分子內(nèi)的聯(lián)系，引起膠原免疫遺傳基因的改變，使得近視得以進行性發(fā)展，而當對膠原的自身免疫反應“起動”時，血清中膠原抗體的存在是確定的保護因素，因此可以說，血液中膠原抗體的含量相對少時，非凡是在眼底有不同程度的改變時，這種相對低濃度的抗體可以成為鞏膜免疫病理學改變的標志，這種改變也是對惡性近視的預告。
2近視患者的體液免疫狀況
Пучковская等［9］對56名年輕的近視患者進行了免疫學探究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IgG含量升高，IgM含量下降。而Казанец等［2］的探究結(jié)果是近視患者眼局部和全身IgM水平升高，以局部IgM的升高更為顯著，而IgG變化很小。Стукалов等［13］發(fā)現(xiàn)，有并發(fā)癥的高度近視患者血清中IgG降低，IgM升高，免疫復合物增加到98%±5%.對于不同類型近視患者的體液免疫狀況還有待進一步的探究。
3近視患者的細胞免疫狀況
Пучковская等［9］的探究結(jié)果顯示，進展性近視患者外周血中淋巴細胞含量較正常人低，T淋巴細胞的相對數(shù)和絕對數(shù)明顯降低。Стукалов等［13］對有并發(fā)癥的高度近視患者的免疫學探究結(jié)果顯示，T淋巴細胞、輔T細胞和抑制性T細胞以及B淋巴細胞的含量明顯降低。可以推測，細胞免疫功能缺陷和近視發(fā)病可能有關(guān)。Пучковская等［9］的實驗性探究也證實了這一點。他以65只新生家鼠為實驗對象，用X射線照射家鼠的胸腺部位，結(jié)果損害了鞏膜組織的正常發(fā)育，導致鞏膜組織中發(fā)生變性改變以及膠原纖維的斷裂，影響了鞏膜的生物力學特性，成為了軸性近視發(fā)展的基礎(chǔ)，而細胞免疫即是在胸腺的控制下形成的。
4結(jié)論
綜上所述，機體免疫狀況的改變在近視的發(fā)病機理中起著一定的功能。近視患者，尤其是有并發(fā)癥的高度近視患者的細胞免疫和體液免疫狀況和自身免疫性疾病患者的免疫反應指標相似。對于不同類型近視患者的細胞、體液免疫狀況，ABO抗原、S抗原，以及不同類型的HLA抗原、不同亞型的膠原抗原和近視發(fā)病的關(guān)系，還有待進一步的實驗和臨床探究，這無論對近視病因的理解，還是在臨床中用免疫方法預防、猜測和治療近視都將是有益的。
參考文獻
1楊鈞.現(xiàn)代眼科手冊.北京摘要：人民衛(wèi)生出版社1993∶563.
2Казанецли，ДюгвскаяЛА．Состояниеместногоисистемного
гуморалъногоиммунитетаулиц
сблизорукостъю．ВестнОфталъмол1988；(5)∶35-36.
3楊朝忠.眼科免疫學.天津摘要：天津科學技術(shù)出版社1989∶6.
4孫成甲.近視眼和ABO抗原關(guān)系的初步探究.眼科新進展1990；10(1)∶9-11.
5GoldschmidtE,FaurschouS,WorkK.Theimportanceofheredityandenvironmentintheetiologyoflowmyopia.ActaOphthalmol1981;59(5)∶759-762.
6水木信久，大野重昭.HLA抗原遺傳子の構(gòu)成と眼疾患との關(guān)連.日眼會志1992；96(4)∶417-431.
7楊朝忠，李昭珍，林振德.老年性白內(nèi)障和ABO抗原關(guān)系的初步探究.眼科新進展1987；7(4)∶7-9.
8王蓉芳，趙桐茂，步坤矩，等.高度近視患者HLA類型的分布.中華眼科雜志1983；19(4)∶228-230.
9ПучковскаяНА，ШулвгинаНС，ВушуеваНН，идр.Нарушениеиммунологческогососояния
организмауболвнЪыхблизорукостЪю．
ОфталЪмолЖурн1988；(3)∶146-149.
10付體輝(譯).HLA和疾病相關(guān)機理探究的新進展.國外醫(yī)學分子生物學分冊1990；12(1)∶33-34.
11董桂玲，楊朝忠，張榮端.葡萄膜炎的免疫學探究.眼科新進展1991；11(4)∶52-54.
12楊培增，李紹珍，潘蘇華，等.視網(wǎng)膜S抗原的提純及其致色素膜炎活性.中華眼科雜志1990；26(5)∶293-297.
13СтукаловСЕ，ШелетневаМА，КуролапСА.
Клиникоиммунологическиеи
зпидемиологическиеисслованияпривысокои
осложненноимиопии.ВестнОфталвмол1995；(2)∶16-18.
14魯建華，鄭效蕙.膠原和角膜傷口愈合.眼外傷職業(yè)眼病雜志1991；(3)∶216-217.
15MarshallGE,KonstasAGP,LeeWR.Collagensinoculartissues.BrJophthalmol1993;77(8)∶515-524.
16KeeleyFW,MorinJD,VeselyS.Characterizationofcollagenfromnormalhumansclera.ExpEyeRes1984;39∶533-542.
17MarshallGE,KonstasAGP,LeeWR.Collagensintheagedhumanmacularsclera.CurrEyeRes1993;12∶143-153.
18ParryDAD,CraigSA.Growthanddevelopmentofcollagenfibrilsinconnectivetissue.In摘要:RuggerA,MottaPM,eds.Ultrastructureoftheconnectivetissuematrix.Boston摘要:MartinusNijhoff1984∶34-64.
19ПазукАВ，СлеповаОС．Исследованиеиммунноиреакдиина
【關(guān)鍵詞】免疫抑制劑;研究進展
【中圖分類號】R44.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】1006-1959(2009)08-0010-03
免疫抑制劑是近20余年來在腫瘤化療、器官移植、免疫病理學和臨床免疫學等多學科研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新的藥劑類別,在治療劑量下可產(chǎn)生明顯免疫抑制效應的一類藥物。這類藥物可作用于免疫反應過程的不同環(huán)節(jié),抑制免疫細胞的發(fā)育分化,抑制抗原的加工、提呈,抑制淋巴細胞對抗原的識別,抑制活化T細胞或B細胞增殖和抑制淋巴細胞效應等。本文擬就免疫抑制劑的分類及其在藥學和臨床方面的研究進展作一綜述。
1 常用免疫抑制劑分類
1.1 合成藥物:該類化合物多來源于抗腫瘤物,此類藥物對免疫的多個環(huán)節(jié)均有抑制作用,但其不良反應嚴重,為減少不良反應,臨床上多與其他免疫抑制劑合用,如目前臨床上多在三聯(lián)療法中應用A Z P ( A Z P + C S A +潑尼松) 。
1.1.1 糖皮質(zhì)激素:
此類藥物有潑尼松、氫化潑尼松和地塞米松等,對免疫反應的多個環(huán)節(jié)均有抑制作用 ,包括防止和抑制中介的免疫反應 ,減少淋巴細胞、單核細胞的數(shù)目,降低免疫球蛋白與細胞表面受體結(jié)合的能力,并抑制白介素的合成與釋放,從而阻止淋巴細胞向淋巴母細胞轉(zhuǎn)化。此類藥物的免疫抑制作用與其用藥劑量密切相關(guān)。常規(guī)劑量下,其免疫學作用主要表現(xiàn)在減少淋巴細胞產(chǎn)生細胞因子,影響細胞的激活。但在大劑量使用進行沖擊治療時,還可通過直接作用造成淋巴細胞溶解和凋亡,以達到快速有效的抑制免疫反應的目的。[1]
長期應用糖皮質(zhì)激素可產(chǎn)生嚴重不良反應,誘發(fā)和加重感染,或?qū)е履I上腺皮質(zhì)功能紊亂等,但由于其療效明顯。若使用得當,仍不失為治療自身免疫病的首選藥物。常用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合癥、慢性活動性肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎等的治療。
1.1.2 烷化劑:
環(huán)磷酰胺最早應用于臨床, 它通過殺傷免疫細胞,影響免疫過程中的各階段,作為一種免疫抑制劑用于腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎等。較明顯的副作用使其應用受到了限制。對免疫反應的影響因不同劑量及投藥時問而異。一般而言,它可以抑制初次及再次免疫應答中的細胞免疫和體液免疫反應,對增殖快速的淋巴細胞、造血細胞、生殖細胞及毛發(fā)根部細胞都有很強的抑 制作用,使淋巴組織中B細胞明顯減少,因此它抑制抗體生成十分明顯,對 T細 胞功能缺陷及B細胞功能亢進的自身免疫病有明顯療效。
1.1.3 抗代謝類免疫抑制劑
1.1.3.1 抗嘌呤代謝的免疫抑制劑:
嘌呤類中硫唑嘌呤具有抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞的作用, 即具有嘌呤拮抗作用,能抑制D N A的合成 ,從而抑制淋巴細胞的增殖,產(chǎn)生免疫作用。對淋巴細胞的抑制作用最強,較小劑量即可抑制細胞免疫 ,抑制淋巴細胞的劑量要比抑制細胞的劑量大得多,長期應用易造成肝損害。[2]目前已成為防止器官移植排斥反應的有效藥物, 應用于多種自身免疫病的治療。受到了1988年諾貝爾生理學醫(yī)學獎的青睞。 硫唑嘌呤有一定的細胞毒性可能致畸, 此外 尚可誘發(fā)癌變。[3]
霉酚酸酯(驍悉,麥考酚酸酯,MMF,RS61443)由美國加利福尼亞Palo AlTO的Svtex發(fā)展研究所合成,含有活性成分霉酚酸(MPA),MMF是MPA的2-乙基酯類衍生物。1995年美國FDA批準MMF正式作為器官移植的免疫抑制劑。在目前新型抗代謝類免疫抑制劑中。MMF是替代Aza的首選藥物。 MPA是一種高選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶抑制劑,可抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑。人體內(nèi)淋巴細胞與其它細胞不同,不能利用嘌呤補救途徑合成嘌呤,因此,PMPA可以高度選擇性的抑制淋巴細胞活化,抑制機體的細胞免疫和體液免疫功能。
咪唑立賓(MZ):MZ免疫抑制藥理作用與MPA相似,主要通過抑制次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶活性阻止鳥苷酸合成,從而阻斷淋巴細胞增周期S期中DNA合成,抑制機體細胞免疫和體液免疫反應,同時能干擾細胞因子受體表達拮抗細胞因子對淋巴細胞的激活作用。[4] 以MZ+CsA和激素三聯(lián)用藥與Aza組比較,1.5年人/腎存活率分別為96%和91%,且骨髓抑制和嚴重感染的發(fā)生率明顯下降。MZ代替Aza,4年人/腎長期存活率分別為100%和94%,與Aza組比較,激素用量更少,許多患者甚至可停用激素。因MZ無肝毒性,故在肝臟有病變得移植患者使用MZ更合適。
1.1.3.2 抗嘧啶代謝的免疫抑制劑:
布喹那(BQR) BQR通過抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHO-DH)進而抑制嘧啶核苷酸的經(jīng)典合成途徑,從而干擾淋巴細胞的DNA合成。由于只有增殖的淋巴細胞內(nèi)有 異型DHO-DH,而只有異型的DHO-DH對BQR特別敏感,所以BQR對淋巴細胞活化的抑制作用具有高度選擇性,且這種抑制作用是可逆的。 在免疫抑制效果的比較上,BQR藥效是FK506的3倍,CsA的11倍,MMF的155倍。BQR與CsA、激素合用能顯著降低術(shù)后排斥反應,與Aza組比較降低10%。但也發(fā)現(xiàn)其用于移植患者時免疫抑制治療窗較窄,過量易出現(xiàn)血小板減少、胃腸道反應等。目前尚未在臨床廣泛推廣,藥理學家仍試圖通過尋找半衰期更短的BQR類似藥物減少其毒副作用。
萊氟米特(LEF)和MNA:LEF又稱雷抑素,是異唑的衍生物。MNA是LEF的類似物。早在1985年LEF就作為消炎和免疫調(diào)節(jié)藥物。目前LEF的免疫抑制效果已在動物移植的模型中被廣泛認識。由于LEF在體內(nèi)有很長的半衰期(可達10～16d),故其應用一直受到限制。而MNA的結(jié)構(gòu)與LEF的活性代謝物結(jié)構(gòu)相似,但具有更有利的藥代動力學特點(半衰期短),故在應用前景上被看好。免疫抑制作用機制與BQR類似。MNA的臨床資料目前尚缺。正在努力0尋找半衰期更短的MNA的類似物,以使其更加安全有效的用于臨床器官移植。 1.1.4 抗生素類:阿霉素,絲裂霉素。
1.1.5 抗炎類:阿斯匹林
1.2 微生物制劑
1.2.1 真菌代謝產(chǎn)物:
70年代后期起,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些真菌的代謝產(chǎn)物具有選持性較好的強免疫抑制作用,主要有環(huán)孢菌素A和他克莫司。它們的臨床應用極大推動了器官移植的發(fā)展。
環(huán)孢素(cyclosporin A,CsA):是從真菌Tolypocladium inJ ’latu mGa ms的代謝產(chǎn)物中分離純化到的一個含有11個氨基酸的環(huán)肽 。l976年Borel首次報道了CsA具有免疫抑制作用,1978年,CsA作為免疫制劑首次應于臨床, 環(huán)孢菌素A對T細胞,尤其是對Th細胞有較好的選擇性抑制作用。它抑制T細胞的細胞因子基因轉(zhuǎn)錄,阻斷T細胞產(chǎn)生,干擾T細胞活化。它在G0/G1期交界處阻斷T細胞激活,屬于T細胞早期激活的抑制劑。[5][6] 自20世紀80年代起,CsA被陸續(xù)推廣應用到各種器官和組織的移植,獲得了廣泛成功,開辟了器官移植的新時代。直至今日,CsA仍位居各種臨床移植抑制用藥之首。環(huán)孢素是瑞士山德士藥廠從真菌中提取出來,現(xiàn)已分離出9種,其中A、G、C都有免疫抑制作用,現(xiàn)使用的是A,已在開放研究G,近來報道,G的腎毒性雖比A小,但肝毒性大,且體外免疫抑制作用不及A,發(fā)展前景不明。
FK506(他克莫司/普樂可復):是繼CsA之后開發(fā)的另一種親免疫結(jié)合劑,是日本藤澤制藥公司于1982年從土壤真菌的肉湯培養(yǎng)基中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,[7]臨床主要用于器官移植,以防止排斥反應。對肝移植的效果優(yōu)于Cs A,也用于心、腎和胰腺移植等。其不良反應與CsA 相似,以腎毒性為主,偶見高血壓、高血鉀、低血鎂、高血糖及神經(jīng)毒性(震顫、疼痛、失眠)等。[7]該品自1998年在中國上市的短短時間內(nèi),市場份額迅速上升,已成為肝臟及腎臟移植后排斥反應臨床一線藥物。
西羅莫司:西羅莫司為土壤放線菌中分離出來的一種抗真菌抗生素,具有很強的免疫抑制作用。其結(jié)構(gòu)與普樂可復相似,屬于環(huán)內(nèi)酯類,但作用途徑不一樣,雷帕霉素主要作用于細胞周期G1。抑制細胞因子和生長因子的 DNA在免疫和非免疫細胞內(nèi)的合成。西羅莫司是目前世界上最有前途的新型強效免疫抑制劑,活性比臨床上使用的環(huán)孢素強100倍,腎毒性比環(huán)孢素及FK506低,并與環(huán)孢素有良好的協(xié)同作用,可用于器官移植抗排斥作用和治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。
康樂霉素C:該品是由我國發(fā)現(xiàn)的一種全新的免疫抑制劑,是微生物產(chǎn)生的發(fā)酵產(chǎn)品化學結(jié)構(gòu)新型。該品對皮膚和心臟移植的抗排斥作用及其對細胞免疫抑制作用與環(huán)孢菌素A相當,并且對體液免疫抑制作用明顯優(yōu)于環(huán)孢菌素A。目前該品生產(chǎn)方法和生產(chǎn)菌種已獲得專利證書。
1.3 生物免疫制劑:
抗淋巴細胞球蛋白(ALG)以及抗T細胞球蛋白(ATG):是借助于多克隆抗體消除或抑制T細胞,已廣泛用于腎、肝、心、胰腺和骨髓移植。上世紀八十年代以來研制出一系列針對T細胞表面標志粘附分子共刺激分子抗原受體(TCR) 和細胞因子(如TNF)及其受體的單克隆抗體(mAb), 有些已在臨床應用或進入臨床評估階段、如CD3mAb,CD25mAb。美國Pharmaceuticals公司用抗體工程技術(shù)生產(chǎn)出人源化CD25mAb ,商品名Zenapax ,獲FDA 批準在臨床觀察。人源后單抗毒副反應極少,生物半衰期大為延長,只可惜臨床效果不佳。不僅出乎理論的預想也與動物實驗結(jié)果不一致原因尚不清楚。有人正將此抗體與毒素融合企圖將其作為毒素運載工具以此阻止傳遞IL-2信號。
CTLA4Ig:該品為百時美施貴寶公司研究的一種可介導CTLA4Ig基因表達的重組腺病毒相關(guān)病毒注射液。利用基因克隆制備CTLA-4 再將其與抗T 細胞單抗的免疫球蛋白(Ig)融合制成CTLA-4Ig。臨床前研究表明,用含rAAV/CTLA4Ig病毒的灌注液灌注供體小鼠的肝腔和心臟,之后移植到異體小鼠體內(nèi),同時應用低劑量的免疫抑制劑,可使被移植的器官長期存活(1年以上)。該品主要用于治療異體器官移植中的排斥反應,目前處于臨床研究階段。
舒萊(Simulect,或BasiliXimab):是一種新型的嵌合性人/鼠單克隆抗體,主要是依賴IL-2R的飽和程度和競爭性抑制IL-2R依賴的T細胞的增生,能特異性抑制T細胞介導的免疫應答,對抗排斥反應。國外已完成了三階段臨床試 驗,并廣泛應用于臨床各種器官移植的抗排斥治療中,特別是對腎移植術(shù)后急性排斥反應的治療已顯示了很好的療效。
白介素-2(IL-2):與抗原激活的T細胞上受體結(jié)合,可刺激調(diào)節(jié)同種異體器官排異反應T細胞克隆的增殖,該受體至少由3個亞單位組成(α,β和γ),其中只有α亞單位對IL-2有特異性。這就為特異的免疫抑制治療提供了潛在的治療方法,目前已開發(fā)出一系列對抗IL-2受體α亞單位的單克隆抗體。現(xiàn)在可獲得兩個該種抗體,這兩個抗體均已成功地用于防止腎移植后的急性排異反應。
1.4 中草藥:
臨床上免疫抑制劑對肝、腎以及機體免疫系統(tǒng)均有較大的毒性,并可全面抑制機體免疫系統(tǒng),常常誘發(fā)腫瘤和感染,因而限制了其應用;同時,新型的免疫抑制劑價格昂貴,使病人難以承受,限制了在臨床上的應用,在一定程度上阻礙著我國器官移植事業(yè)的發(fā)展。故從自然藥物中尋找提取廉價有效的免疫抑制劑成為移植學界和制藥界的熱點。
雷公藤系衛(wèi)矛科植物,近年的研究相繼發(fā)現(xiàn)雷公藤有抗炎、抗免疫、抗生育、抗腫瘤、抗菌活性。至今從雷公藤中已分離出70多種化學單體,其中以二萜內(nèi)酯為主要活性成分。雷公藤有效成分具有良好的抗炎作用,對多種實驗性 關(guān)節(jié)炎動物模型有效,能抑制急性和慢性炎癥介質(zhì)如組胺、 5 -羥色胺的釋放;對T、 B淋巴細胞增殖和抗體生成有明顯抑制作用,并能對抗炎性細胞因子如 I L-1 、 IL-6等的生成 。雷公藤內(nèi)酯醇能延長異體移植物的存活時間,抑制排斥反應 。[8]
蘇木具有一定的免疫抑制作用,其作用機制為抑制移植心肌組織穿孔素和顆粒酶B的相關(guān)表達,降低外周IL-2和6的含量。有明顯的抗免疫排斥作用,而且無明顯毒副作用,有望開發(fā)成為療效確切、毒副作用低的新型中藥免疫制劑。
FTY720是一種新合成的免疫抑制劑。它是將冬蟲夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份ISP-Ⅰ進行結(jié)構(gòu)改造而成。其化學結(jié)構(gòu)與作用機制均不同于現(xiàn)有的免疫抑制劑。該劑直接作用于淋巴細胞,而表現(xiàn)免疫抑制效果。[9]在各種器官移植和皮膚移植的動物試驗中,對排斥反應均表現(xiàn)了良好的抑制作用或治療效果,同時沒有副作用發(fā)生。與現(xiàn)有的免疫抑制劑同時投用時免疫抑制效果更佳。FTY已在各種動物同種異體移植模型中進行了試用,效果良好,其中有大鼠皮膚移植、心臟移植、肝移植、小腸移植、肢體移植和犬腎移植。除了同種異體移植模型外,FTY還可延長異種移植物的存活。
青蒿素 ( artemesine) 有一定的免疫抑制作用,其衍生物青蒿琥酯( artesunate)與蒿甲醚(ar―temether)對動物T、B淋巴細胞增殖及抗體生成有抑制作用。臨床曾用于治療紅斑狼瘡等自身免疫病[10]。
其他所可利用的中草藥還有青風藤,玉竹,墨旱蓮,天花粉,山茱萸,鴉膽子, 蓖麻麻黃。
2 最新報道
據(jù)世界制藥新聞《Scrip》訊,瑞士諾華制藥的免疫抑制劑Certican (everolimus)已在德國首次上市。此后數(shù)月可望在更多的歐洲國家上市。Certican是一種新型增殖信號抑制劑,可增強神經(jīng)鈣蛋白抑制劑環(huán)孢菌素的免疫抑制作用,減少急性排斥反應、巨細胞病毒感染、神經(jīng)鈣蛋白抑制劑中毒性腎損害和血管病變。這些慢性移植功能障礙的危險因子能導致移植的失敗和降低患者的存活率。一項對634例心臟移植患者的臨床研究資料顯示,Certican比世界第二大制藥集團葛蘭素史克的硫唑嘌呤更能降低急性排斥反應和移植物血管病變。另一項對腎移植患者的臨床研究資料顯示,該品在降低急性排斥反應、移植失敗和死亡率方面與瑞士制藥巨擘羅氏的驍悉相當。
同時諾華還上市了一種與Seradyn公司聯(lián)手研制免疫檢測系統(tǒng),用于檢測患者Certican給藥后血藥水平,以便于將Certican調(diào)整到最優(yōu)劑量。 并在進行Certican肺移植的Ⅲ期臨床研究。
FDA還在3月初批準了諾華的麥考酚酸緩釋片與環(huán)孢菌素微乳劑新山地明及皮質(zhì)類固醇聯(lián)合應用預防腎移植中的排異反應。麥考酚酸緩釋片可向機體內(nèi)有效地輸送活性物質(zhì)麥考酚酸,這與目前美國80%以上接受腎移植的病人所服用的驍悉所含的活性成分麥考酚酸酯具有同樣的體內(nèi)活性。
至此,器官移植免疫抑制劑領(lǐng)域由葛蘭素史克、羅氏和諾華三強鼎立之勢已經(jīng)形成。由于諾華已擁有新山地明、麥考酚酸和Certican三大強勢產(chǎn)品,免疫抑制劑市場王位歸屬嶄露端倪。
3 今后發(fā)展方向
研制移植抗原特異性的免疫抑制劑或誘導移植抗原特異性的免疫耐受一直是科學家的夢想。目前距這一目標還有相當遠的路要走。
在今后相當長的時期內(nèi)繼續(xù)開發(fā)高效低毒和有抗慢性排斥作用的化學和生物藥物仍然是主要目標。特別是人源化單抗的應用將受到特別重視,生物免疫抑制劑的研究和開發(fā)必將有更快的發(fā)展。
中藥具有豐富的自然資源,其低廉的價位,低毒性的優(yōu)點和確切的免疫抑制作用必將推動我國醫(yī)學尤其是器官移植的迅速發(fā)展。
今后的研究方向是在傳統(tǒng)的單味藥和復方研究的基礎(chǔ)上,深入對某些組分的研究,并進行適當?shù)幕瘜W結(jié)構(gòu)修飾和劑型改革,最終尋找到安全高效低廉的免疫抑制劑。
參考文獻
[1] 國家藥品監(jiān)督管理局.國家中成藥標準匯編.肺系( 一)[S].2002 .291
[2] 曹曉芝,孫成春,王景祥. 6 8例腎移植病人用環(huán)孢素及硫唑嘌呤出現(xiàn)肝損害[J].中國新藥與臨床雜志,1997,16(4):235-237
[3] 孫定人 ,張石革,梁之江.國家臨床新藥集[M] . 北京:中國醫(yī)藥科技出版社 ,2001 .524-529
[4] 陳新謙 , 金有豫 , 湯光. 新編藥物學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社 , 2002.702
[5] Kahan BD. Role of cyclosporine:persent and future[J] Transplant Proc.1994,26(5);3082
[6] Bach JF. Lessons for transplant immunosuppression from the usage of cyclosporine in autoimmune diseases[J].Transplant Proc.1994,26(5):3077
[7] Mark AL,Anclrea D.Immunosupression afterrenal transplant [J].Pharmaceutical J,2001,266:754
[8] Spencer CM. Tacrolimus:an update of its pharmacology and clinical efficacy in the management of organ transplantation [J].Drugs.1997,54(6):925
[9] Yanagawa Y.FTY720:A novel immunosuppressant,induces sequestration of circulating mature lymphocyles by acceleration of lymphocyte .homing in rats,Ⅲ increase in frequency of CD621L-positive T cell in Peyer’s patches by FTY720-induced lymphocyte homing[J]. Immunology,1998,95:591-593
【關(guān)鍵詞】乳腺癌；綜合治療；現(xiàn)狀
乳腺癌是一種較為常見的惡性腫瘤疾病，是發(fā)病率最高的女性惡性腫瘤疾病，約占各種惡性腫瘤疾病的10%-12%。每年全世界大約有160萬人被診斷了為乳腺癌，并且每年約有50萬人死于該疾病[1]。相關(guān)研究顯示，世界乳腺癌發(fā)病率正以每年4%的速度遞增，患者人群也開始年輕化。乳腺癌嚴重威脅著全球女性的身心健康，加強對乳腺癌治療技術(shù)的研究是極其必要的。本文對當前的乳腺癌綜合治療方法進行了綜述。
手術(shù)治療法是較為常規(guī)的治療方法，其也是乳腺癌綜合治療法中的重要部分。目前通用的臨床綜合治療法一般都是以手術(shù)治療法為主，再聯(lián)合其他治療方法共同進行。乳腺癌手術(shù)治療法經(jīng)歷了經(jīng)典根治術(shù)到擴大根治術(shù)，再到微創(chuàng)手術(shù)和保乳手術(shù)的發(fā)展歷程，可以發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療法正慢慢向生物學方向發(fā)展。盡管手術(shù)治療法的方式較多，在實際治療時，主治醫(yī)生還是需根據(jù)患者具體情況，以治愈為根本目標，在這些基礎(chǔ)上合理的選用手術(shù)方法，并且還有保證盡早的進行手術(shù)治療。目前。臨床較為通用的手術(shù)方法有：
1.1乳腺癌改良根治術(shù)
乳腺癌腫瘤具有向全身其他區(qū)域轉(zhuǎn)移的特性，所以，人們認為乳腺癌從發(fā)病之時就是一種全身性疾病，甚至部分患者在早期時，腫瘤就開始了隱匿性轉(zhuǎn)移，局部的切除手術(shù)難以面對該特性[2]。乳腺癌改良根治術(shù)是我國臨床應用最為廣泛的手術(shù)治療方法，該種手術(shù)方式的損傷相對較小，可以較大程度保留患者的患部功能和胸部外型，患者可以較快的恢復。在該手術(shù)早期，還可以進行針對性的其他綜合治療方法，可以極大的輔助手術(shù)治療，加快患者康復速度。臨床上將乳腺癌改良根治術(shù)分為Ⅰ式和Ⅱ式，其中Ⅰ式一般適用于腫瘤距
期乳腺癌的患者。
1.2 保乳手術(shù)
隨著傳統(tǒng)醫(yī)學模式的局限性的凸顯，人們越來越強調(diào)生物-心理-社會醫(yī)學模式，這在乳腺癌的治療技術(shù)上體現(xiàn)為手術(shù)越來越強調(diào)保證患部的功能和的外形美。上個世紀末期，國際癌癥協(xié)會正式確定了保留治療法（BCT）可以適用于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌治療中。在這之后保乳手術(shù)成為了主要的早起乳腺癌治療方法，并逐步取代了乳腺癌改良根治術(shù)。現(xiàn)代臨床醫(yī)學研究顯示，保乳手術(shù)與術(shù)后放療相互配合可以取得乳腺癌改良根治術(shù)相似的治療效果，并且患者的無瘤率和生存率也與乳腺癌改良根治術(shù)相當，同時患者術(shù)后的生活質(zhì)量和身心健康程度顯著提高。
在實際保乳術(shù)操作時，需細致分析患者情況，就一般而言，保乳手術(shù)適用于：（1）Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者，其瘤直徑3cm，瘤占總體積較小；（3）與皮膚和胸大肌無連接；（4）切除腫瘤后，不影響患者外形；（5）患者心理狀況良好，并且確認接受保乳手術(shù)治療；（6）患者癌細胞病灶無多發(fā)性和轉(zhuǎn)移性的可能；（7）乳腺切除標本通過相關(guān)檢測，其切緣為陰性；（8）手術(shù)時可以將局部散狀分布的微小鈣化病灶一起切除。保乳手術(shù)在我國應用較為謹慎，但是在西方國家中，應用極為廣泛，廣為西方女性患者接受。
1.3 乳腺癌微創(chuàng)手術(shù)
乳腺癌改良根治術(shù)和保乳手術(shù)都會一定程度上造成患者外型的變化，影響人體美觀。在這情況下，微創(chuàng)手術(shù)應運而生，該種手術(shù)的臨床療效極高，可以根治，并且其對患者的功能和外型損傷較少，廣為人們接受。由于該種手術(shù)需求的專業(yè)技術(shù)較高，并且要求較為精密的儀器設(shè)備，無法在中小型醫(yī)院推廣。目前，常用的乳腺癌微創(chuàng)手術(shù)主要有以下步驟：乳腔鏡下手術(shù)、麥默通（ MMT） 微旋切系統(tǒng)以及消融治療。
2 化療
乳腺癌是一種全身性的惡性腫瘤疾病，早期發(fā)病時就有可能存在癌細胞擴散全身的情況。手術(shù)治療雖然可以針對性的切除病灶，減輕腫瘤負荷，但是卻難以根除血液中的癌細胞。化療是當前根除血液中的癌細胞的主要方法。化療可以分為術(shù)后常規(guī)輔助化療、新輔助化療等。
2.1新輔助化療
在臨床治療中，如患者的乳腺癌病灶過大，無法進行手術(shù)，這時就需要進行術(shù)前的新輔助化療。需要強調(diào)的是，化療時要根據(jù)患者的藥物敏感性進行合理的化療方式選擇。臨床應用較多的化療方式有AC以及CAF方案[3]，這兩種方案都適用于晚期局部乳腺癌、原發(fā)腫瘤直徑>4cm及其他復況、腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移等患者中。新輔助化療法是較為常規(guī)的治療方法，但依舊存在一些不足，如會導致淋巴結(jié)縮小和消失，這將會影響手術(shù)和相關(guān)指標的判定。
2.2 術(shù)后常規(guī)輔助化療
乳腺癌手術(shù)結(jié)束后，可以采用術(shù)后常規(guī)輔助化療進行療效鞏固，消滅可能存在的細小殘余病灶。一般而言，乳腺癌手術(shù)結(jié)束后都需進行術(shù)后常規(guī)輔助化療。部分學者認為，如患者腋淋巴結(jié)為陰性，并且原發(fā)腫瘤PT≤3cm，腫瘤未與周邊血管連接時，其病理分級為Ⅰ時，PR或者ER檢測呈陽性，而HER-2檢測呈陰性，并且患者年齡大于40歲時，可以不進行術(shù)后常規(guī)輔助化療，只選用內(nèi)分泌療法進行治療。輔助化療方案較多，常見的有：紫杉類藥物加蒽環(huán)類藥物，改種療法的療程一般控制在7周左右。
3 放療
放療也是乳腺癌綜合治療中的重要部分，該種治療方式適用于局部治療，是Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者的主要治療方法。放療的臨床效果與乳腺癌根治術(shù)效果相當，可以極大的提高患者的生存率，并且降低局部地區(qū)的淋巴結(jié)的復發(fā)率。
4 內(nèi)分泌治療
內(nèi)分泌治療方法在晚期乳腺癌治療和復發(fā)性治療中有較大的臨床效果。相關(guān)醫(yī)學資料顯示，雌激素受體（ER）對乳腺癌患者的臨床效果極大，通過檢查患者雌激素受體（ER）情況，判斷患者的ER陰陽性，可以極大提高內(nèi)分泌治療的有效率，可以提高50%-60%
左右[4]。
5 分子靶向治療法
隨著科學的不斷進步，乳腺癌的治療方法也開始向分子學和基因技術(shù)上發(fā)展。人們對乳腺癌病發(fā)的癌基因、腫瘤生成、細胞凋零等的認知越來越高，并且建立了相關(guān)的衡量指標。分子靶向治療法就是分子技術(shù)和基因技術(shù)臨床應用的重要體現(xiàn)，改種療法已經(jīng)成為臨床治療乳腺癌的重要治療方法，也是臨床乳腺癌綜合治療的重要內(nèi)容。其在療效上較為顯著，可以針對性的對某種基因進行治療，可以有效保證針對性和準確性。值得注意的是，其在聯(lián)合用藥時，較為難以把握，并且藥物價格較為昂貴，普通患者難以承受。
6 中醫(yī)治療
乳腺癌在中醫(yī)藥理學中被劃分在“乳石癰”和“乳巖”[5]的范疇中，患者情志失調(diào)，沖任失調(diào)以及肝氣郁結(jié)導致氣血不暢，進而氣滯血凝，阻塞乳中經(jīng)絡而發(fā)病。中醫(yī)治療乳腺癌有中藥注射劑、單方驗方、專方加減等。其療效較為難以調(diào)查，一般適用于治療患者術(shù)后并發(fā)癥中，可以有效減輕放療副作用，提高患者術(shù)后體質(zhì)，降低復發(fā)率。
7 結(jié)語
女性健康一直是社會關(guān)注的熱點之一，乳腺癌作為一種危害女性健康的重要惡性腫瘤疾病[6]，其相關(guān)的治療方法一直是醫(yī)學界研究的重心。隨著科學技術(shù)的不斷進步，臨床免疫學，分子生物學等相關(guān)醫(yī)學技術(shù)的應用，乳腺癌的治療方式開始向生物-心理-社會模式轉(zhuǎn)變。目前新增了輔助放化療、微創(chuàng)手術(shù)治療、介入治療、內(nèi)分泌治療等治療方式。這些治療方式的應用極大的改善了患者的身心健康，提高了患者的生存率。
參考文獻
[1] 任應梅，呂青，王桂花.努力提高乳腺癌的綜合治療水平[J].基層醫(yī)學論壇.2009（11）：12- 13.
[2] 韓東興，席呂剛，嚴琳.乳腺癌保留治療20例[J].中國廠礦醫(yī)學.2010（03）：54- 55.
[3] 陳秀春，楊孟選，趙軍.保乳術(shù)治療早期乳腺癌的臨床研究[J].醫(yī)藥論壇雜志.2009（16）：34- 35.
[4] 陳秀春，陳建中.保乳術(shù)治療早期乳腺癌的臨床研究[J].醫(yī)藥論壇雜志.2010（17）：81-82.
