時間：2023-05-30 10:54:36
開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇髓母細胞瘤，希望這些內容能成為您創作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進步。
關鍵詞:兒童 髓母細胞瘤 診斷
中圖分類號：R729 文獻標識碼：B 文章編號：1004-7484(2011)16-0009-02
髓母細胞瘤（Medulloblastoma）是兒童時期最常見的幕下腫瘤，占兒童顱內腫瘤的15～25%。本研究回顧性分析13 例兒童髓母細胞瘤病例進行回顧性分析, 探討其臨床特點。
1臨床資料
1.1一般資料
13例中男8例，女5例。年齡最小4歲，最大11歲，平均年齡7.2歲。發病時間15天～15個月，平均3.9個月。
1.2臨床表現和輔助檢查
全部病例均有惡心，嘔吐，其中頭暈、頭痛11例，走路不穩8例，眼球震顫6例，視力下降1例，視水腫2例，頸部抵抗5例，閉目難立征陽性7例，巴氏征陽性4例。腫瘤均位于小腦蚓部。本組術前均行CT或/和MRI 檢查，5例術前行CT 檢查，表現為小腦蚓部類圓形略高密度影，9例行MRI檢查，表現為腫瘤呈T1稍低及低信號，T2稍高及高信號，其中8例均有不同程度腦室受壓，腦干移位。腫瘤最小3*3*3.5cm，最大5.5*5*5cm。
1.3首次誤診情況
本組首診時誤診7例。誤診為腦血管神經性頭痛3例，腦炎1例,急性胃炎或胃竇炎共3例。
1.4 治療及轉歸
本組均在全麻下手術治療，全部病例術后病理報告證實為髓母細胞瘤。經手術治療后，10例術后好轉出院，外院行放化療，2例無好轉自行出院，1例因腦干受侵嚴重，術后3天死亡。
2 討論
髓母細胞瘤是好發于兒童后顱窩的顱內惡性腫瘤，50-60%見于10歲以下兒童，5-7歲為發病高峰，男孩多于女孩，一般認為兒童髓母細胞瘤起源于髓帆生殖中心的胚胎殘余細胞，腫瘤多發生于小腦蚓部或后髓帆。本組病例平均年齡7.2歲，男孩多于女孩，均位于小腦蚓部，符合該病的一般特點。
兒童髓母細胞瘤的臨床表現主要有高顱壓癥、共濟失調及后組顱神經征等[1]。惡心、嘔吐是該病最常見的癥狀，多數為顱內壓增高引起的噴射性嘔吐，與飲食無關，病初常發生于清晨，隨病情發展可發生于任何時間，呈間歇性發作，部分患兒可伴有腹痛，易被誤診為消化腸道疾病，本組3例患兒首診為消化道疾病。顱內壓增高可出現頭痛，本組11例頭痛患兒中3例首診為腦血管神經性頭痛。顱內腫瘤可伴有發熱，腦脊液亦可出現炎性改變，頸椎管內壓迫或頸神經根刺激所致的頸部抵抗被認為腦膜刺激征，如未行必要的頭顱影像檢查，對腰穿的結果過分依賴，常被誤診為腦炎或腦膜炎[2]。故髓母細胞瘤臨床早期誤診率高。首先是因為兒科病史提供不確切，體格檢查配合差，陽性體征不易被發現，且許多癥狀與小兒其他常見疾病相似，易被忽略或延誤診斷。其次，小兒神經系統發育不完善，對于囟門或顱縫未閉的嬰幼兒, 顱高壓癥狀在早期可得到代償，而使頭痛、嘔吐等表現不明顯。因此，需加強對該病的認識，盡量做到早期診斷。
頭CT及MRI影像學檢查有助于髓母細胞瘤的診斷。由于后顱窩被骨性組織及含氣的腔竇包圍，易引起骨性偽影，CT檢查易發生漏診，而MRI在后顱窩病變檢查中無骨性偽影存在，對軟組織分辨率高，在顯示病變的范圍、與鄰近組織的解剖關系、多方位成像等方面具有明顯的優勢，其診斷意義優于CT。MRI增強掃描更能顯示腫瘤內部情況，鑒別腫瘤與非腫瘤組織，并可借助病變信號高低判斷其性質，具有一定的定性診斷價值[3]。對于臨床高度懷疑顱腦腫瘤的患兒，應盡早行顱腦CT、MRI等影像學檢查以提高診斷準確率。
手術切除腫瘤，解除腦脊液循環的梗阻，是治療兒童髓母細胞瘤的第一選擇，放化療是主要輔助治療手段[4]。Dhall G [5]報道該病長期生存率在70-85%。兒童髓母細胞瘤的預后較差，但隨著分子生物學技術的發展、顯微手術的普及和輔助治療手段的進步，兒童髓母細胞瘤的預后會有顯著改善。
參考文獻
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【關鍵詞】 髓母細胞瘤；放射療法;化學療法;預后
A prognostic analysis of the clinic treatment of 36 patients with medulloblastomas
【Abstract】 Objective To analyze the treatment effects and prognostic factors of the 36 patients with medulloblastoma. Methods 36 patients with medulloblastoma, by Chang’s staging system M0 and ≥M1 were admitted in our prognostic analysis. All patients received operation entirely or largely portion tumour resection,6 patients received the radical cure operation in which tumour and 1.5cm tissue around it were resected.The patients who receive the radical cure operation were irradiated with the technique: 24Gy delivered to the whole craniospinal axis followed by a 24Gy boost to the posterior fossa , with a median fraction dose of 1.8Gy.All others patients were irradiated with the technique: 30Gy delivered to the whole craniospinal axis followed by a 20～25Gy boost to the posterior fossa , with a median fraction dose of 1.8Gy. All ≥M1 patients received chemotherapy. Results All patients had finished the radiotherapy and/or chemotherapy. The overall 3 and 5 year survival rates were 72.2% and 69.4% respectively.The 6 patients who received the radical cure operation and CSI 24Gy followed by a 24 Gy boost to the posterior fossa，of which 3 and 5 year survival rates were 83. 3% and 83. 3 % respectively.All other M0 stage patients who received entirely or largely portion tumour resection and complete dose radiotherapy,of which 3 and 5 year survival rates were 66.7% and 60.0% respectively. Of All ≥M1 patients 3 and 5 year survival rates were 61.5% and 53.5% respectively. Patients whose radiation treatment had been started within 21 days after operation showed a better survival than those beyond the 21th day , with 3 year overall survival of 80.0%、55.6%(P<0.05) and 3 year disease free survivals of 72.2%、44.4% respectively (P<0.05).During the course of irradiation, the most common side effect was hematological toxicity, especially the WBC reduction which was observed in 86.1% of patients , with 58.3% of them suffering from grade 2～3 hematological toxicity. 52.8% of the thyroid function lowered after radiotherapy. Conclusion Surgery plus craniospinal irradiation and chemotherapy is able to give a good result for medulloblastoma. The interval between surgery and radiation is a significant prognostic factor for disease free survival .The most common side effect is hematological toxicity and lower thyroid function.
【Key words】 medulloblastoma; radiotherapy;chemical therapy;prognosis
髓母細胞瘤(medulloblastoma MB)占后顱窩腫瘤的40%以上［1］， 占兒童原發腫瘤的20%，其發生率僅次于星形細胞瘤［2］。高發年齡5～10歲［3］。MB具有高度的軟腦膜轉移傾向,尤其在低齡兒童中常見。MB是一種對放療、化療都敏感的腫瘤。標準的術后治療包括放療和(或)化療。現報道36例髓母細胞瘤臨床治療結果和預后因素及放療最常見副反應。
1 資料與方法
1.1 一般資料 自1995年4月～2001年1月,本院及唐都醫院共對41例經病理證實的髓母細胞瘤病例進行了術后放、化療。術前所有病例行中樞神經系統MRI檢查,按照Chang’s M分期，M0期23例，≥M1期13例。所有病例均曾行原發腫瘤的全切或次全切除手術。5例失訪,36例納入本組分析。年齡分布4～31歲,中位年齡10.5歲,>18歲7例;男女性別比為1.6∶1;原發腫瘤體積最小1.5cm×2.0cm×2.5cm,最大5.5cm×6.5cm×6.5cm,中位值88.9cm3。
1.2 治療方法 全組病例曾行原發部位腫瘤的全切或次全切除手術,其中6例行腫瘤根治術（即切除范圍為肉眼腫瘤外延1.5cm者），17例全切,13例次全切。所有病例均采用相同放療技術:患者取俯臥位,采用額頦枕和胸部墊10°板,調整頭枕角度至頸椎與床面平行。采用雙側水平野6mV X 線源皮距照射全腦,應用高能電子束(年幼患者)、高能X線或電子線與高能X 線的混合射線單野垂直照射脊髓。全腦野下界至第2頸椎下緣,相鄰野的間距根據照射野大小和脊髓深度的不同間隔1.0cm左右,各野間距每照射10Gy 向上或向下平移1.0 cm。6例根治術患者，CSI 24Gy，再局限于小腦加量24Gy；其余病例全中樞照射30Gy后,縮野至后顱窩加量20～25 Gy ,DT1.5～2.0Gy/次,中位分次劑量為1.8Gy。≥M1期患者接受化療，在放療同時給予長春新堿化療,在放療后采用CCNU加順鉑進行化療。治療前后定期監測血常規及甲狀腺功能（T3、T4、TSH）。
1.3 放療副反應評價標準 依據美國國立癌癥研究所常用毒性標準CTC2.0 版。
1.4 隨訪與統計方法 MRI或CT掃描用于隨診檢查是否復發及確定復發部位,所有病例均已隨診滿5年，生存時間自放療結束開始計算。差異比較應用χ2檢驗。
2 結果
2.1 不同治療方法的生存率 6例根治術加全腦全脊髓低劑量放療M0期病例3、5年生存率83.3%、83.3%，其余M0期病例經過全腦全脊髓足量放療病例3、5年生存率為66.7%、60.0%；13例≥M1期病例經過全腦全脊髓足量放療加化療，其3、5年生存率為61.5%、53.5%。
2.2 手術與放療間隔對生存率及復發率的影響 常規手術后2～3周開始放療，平均為術后2.5周開始放療，部分病例因不同原因致使手術與放療間隔延長,間隔時間10～70天,中位間隔時間31天。在17例接受足量CSI、未行化療病例中間隔天數≤21天 11例,>21天 6例,兩組病例在患者年齡、性別、腫瘤大小、Chang’s M期差別上均具有可比性。其3年總生存率分別為81.8%、50.0%(P<0.05),3年無病生存率分別為72.7%、33.3%(P<0.05)。
2.3 放療副反應 放療中最常見的副反應為白細胞下降,發生率為86.1%,58.3%的病例出現了2～3級的血液系統毒性。
2.4 甲狀腺功能改變 放療后19例患者(19/36，52.8 %)出現甲狀腺功能減低,中位發生時間為放療后38.9個月。原發性甲狀腺功能減低比中樞性甲狀腺功能減低更常見,分別為30.6%（11/36）和13.9%（5/36）。11例發生原發性甲狀腺損害患者中,發展至甲狀腺功能減低的平均時間是31個月;中樞性甲狀腺功能減低的中位時間為39.5個月。
CSI時,年齡小于5歲的9例患者均發生了甲狀腺功能低下,5～10歲的18例患者中,發生甲狀腺功能低下者10例(55.6%),年齡大于10歲的12例患者中僅有3例(25.0%)，差異有非常顯著性(P<0.01)。13例接受30Gy CSI加化療的患者中有10例77.8%(10/13)發生甲狀腺功能減低,17例接受30Gy CSI不加化療的患者中,甲狀腺功能減低的發生率為33.5%(3/17),差異有顯著性(P<0.05)。
3 討論
近年來MB患兒的預后明顯改善,治療效果的改善主要歸功于3個方面:(1)外科手術技術的提高使腫瘤全切除或近全切除成為可能;(2)正規的放療,包括:局部+全腦+脊髓;(3)最近幾年對化療在兒童MB治療中作用認識的提高。手術輔以全中樞軸照射是治療髓母細胞瘤的主要手段［4］。目前手術、放療和化療的5年總生存率可達54%［5］～89.8%［6］。預后因素包括年齡［5,7～9］、臨床分期［5,7～9］、術后殘存腫瘤大小［10］、放療總劑量［11,12］及是否加用化療［2,10］。
本組中6例根治術加低劑量放療病例3、5年生存率高及放療反應較輕。提示：根據小腦解剖、功能特點、 CT和MRI的表現特點及其術中腫瘤邊緣較清等情況,采用根治性切除術,即顯微鏡下切除腫瘤邊緣外1.5cm的腫瘤可能浸潤的小腦組織，術后低劑量CSI，提高了5年生存率。此外，可能對兒童智力及認知功能的影響程度降低。一般認為,CSI對兒童智力及認知功能的影響程度與以下因素有關：(1)患兒發病并接受CSI的年齡；(2)CSI劑量的大小。而且接受CSI患兒的智商多隨著時間的推移而逐漸下降。Grill等［13］將31個接受后顱凹放療和（或）CSI的患兒分為3組,分別接受0Gy、25Gy、35 Gy的CSI量,在放療結束1年后,其對應的全面智商分別為84.5、76.9 和63.7 。他認為全面智商的下降和放療劑量之間是高度相關的。Ris等［14］分析了一組43名兒童MB或PNET患者經過CSI(神經軸23.4Gy ,后顱凹32.4 Gy)后的全面智商(FSIQ)、語言智商(VIQ)及非語言智商(NVIQ)的變化情況。在觀察期內, FSIQ每年下降4.3, VIQ 和NVIQ 每年分別下降4.0。7 歲以下兒童比7歲以上兒童智力商數下降明顯(P=0.016)。
本組其余17例M0期手術全切或次全切除加全腦全脊髓足量放療病例，3、5年生存率為66.7%、60.0%，療效與國內外報道近似。放療是兒童MB術后的首選治療,放療范圍應包括:局部+全腦+脊髓。國外有人把CSI稱為MB治療的“金標準”。在單獨的病灶局部放療后,只有不到10%的兒童可以在5年后保持無復發生存。相比之下,在經過CSI+局部放療的患兒中5年無復發生存可以達到50%以上［15］。這足以證明CSI在兒童MB治療中的重要性。歐美國家放療全中樞軸DT36 Gy ,后顱窩局部加量至DT50～55 Gy［11］。
本組中13例≥M1期病例經過全腦全脊髓足量放療加化療，其3、5年生存率為61.5%、53.5%。提示：在高危組MB患兒中放療后輔以化療可以達到較好的療效。Packer等［10］采用常規放療加化療治療了一組MB患兒,在放療同時給予長春新堿化療,在放療后采用CCNU加順鉑進行化療。結果高危組63名患兒的5年無病生存率達到85 % ,低危組的無病生存率達到了90 %,而在同期研究者所治療的未行化療的一組MB患兒中, 5年生存率只有50 %。可見,化療在兒童MB治療中的作用是非常肯定的。關于在MB患兒術后輔助治療的實施中是先放療還是先化療治療效果好,美國兒童癌癥協作組對比了兩種治療方案在兒童MB中的治療效果。一種采用“eight drugs in one day ”的化療方案,分別在放療前和放療后應用。另一種采用先放療再給予長春新堿、CCNU 和強的松化療的方案。結果放療前化療組和放療后化療組的5年無病生存率分別為45%和63%。最近兩個分別在德國和美國進行的臨床試驗也得到了類似結論。這一研究結果傾向于先放療再化療的治療方案。
近20年來放療加手術使髓母細胞瘤的療效有了較大改善,但30%～50%的原發灶復發或中樞神經系統播散仍是其治療的一大挑戰［16］。本組還分析了手術與放療間隔對生存率及復發率的影響，在17例接受足量CSI、未行化療病例中間隔天數≤21天 11例,>21天 6例,兩組病例在患者年齡、性別、腫瘤大小、Chang’s M期別上均具有可比性。其3年總生存率分別為81.8%、50.0%(P<0.05),3年無病生存率分別為72.7%、33.3%(P<0.05)。以上分析可見，術后2～3周開始放療有望降低復發率。
本組放療中最常見的副反應為白細胞下降,發生率為86.1% ,58.3%的病例出現了2～3級的血液系統毒性。髓母細胞瘤患者CSI后易發生內分泌功能障礙，生長激素分泌不足最常見，但直接照射甲狀腺（原發性）或照射下丘腦-垂體軸（中樞性）都可能引起甲狀腺功能減低。本組觀察顯示，放療后19例患者(52.8 %)出現甲狀腺功能減低,原發性甲狀腺功能減低比中樞性甲狀腺功能減低更常見,分別為30.6%和13.9%。CSI時,年齡小于5歲的9例患者均發生了甲狀腺功能低下,5～10歲的18例患者中,發生甲狀腺功能低下者10例(55.6%),年齡大于10歲的12例患者中僅有3例(25.0%),差異有非常顯著性(P<0.01)。13例接受30Gy CSI加化療的患者中有10例77.8%(10/13)發生甲狀腺功能減低,17例接受30Gy CSI不加化療的患者中,甲狀腺功能減低的發生率為33.5%(3/17),差異有顯著性(P<0.05)。由此可見，年幼和使用化療都與兒童髓母細胞瘤患者甲狀腺功能減低的高發生率有關。
本組病例尚少，以上觀點有待進一步觀察研究。
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收集1995～2007年神經外科手術切除，并經病理診斷證實的膠質瘤60例，就其臨床、病理和隨訪資料進行全面分析，并結合文獻復習，總結如下。
資料與方法
一般資料：本組60例，男33例，女27例。年齡10～70歲，平均44.2歲。
臨床癥狀：頭痛50例，嘔吐24例，視水腫47例，癲癇48例(其中癲癇大發作36例、局灶性癲癇12例)；肢體乏力19例，偏癱15例，運動性失語14例，大小便失禁8例，小腦共濟失調4例。
病變部位：位于大腦半球者52例，其中額葉26例，頂葉14例，顳葉12例，枕葉4例，小腦半球4例。
病理分型：星形細胞瘤 32例，多形性膠質母細胞瘤13例，少突膠質細胞瘤4例，少突膠質母細胞瘤1例，室管膜瘤6例，髓母細胞瘤4例。
討 論
膠質瘤源于神經上皮的腫瘤，占顱腦腫瘤的40%～50%，是最常見的顱內惡性腫瘤。根據病理又可分為星形細胞瘤、髓母細胞瘤、多形膠母細胞瘤、室管膜瘤、少枝膠質細胞[1]等。顯微鏡下形態瘤組織由分化比較成熟的星形細胞組成，纖維型星形細胞瘤富于膠質纖維，原漿型星形細胞瘤富于細胞漿。多形性膠質母細胞瘤是成年人比較多見的惡性膠質瘤，發生率僅次于星形細胞瘤。多發生在大腦半球，很少發生在小腦。腫瘤浸潤范圍比較大，可以侵犯幾個腦葉，或經胼胝體侵犯對側大腦半球。腫瘤質軟，灰紅色，常出現大片出血和壞死區。少突膠質細胞瘤和少突膠質母細胞瘤[2]由少突膠質細胞發生，患者多是中年人，也可見于兒童，主要發生在大腦半球白質內。腫瘤質軟，灰紅色，界限不清，常有鈣化和囊性變。顯微鏡下瘤細胞形態比較一致，胞核圓形，深染，核周胞漿因水腫而顯空白，間質少，常見鈣化灶和囊腫形成，若是瘤細胞大小、形態、核染色性不一致，并出現巨瘤細胞，具有核分裂像，血管內皮細胞增生，有出血和壞死，則稱少突膠質母細胞瘤。室管膜瘤常和腦室壁和中央管有聯系，多見于第四腦室、側腦室和脊髓內，患者多為幼兒和青年人，腫瘤灰紅色，質軟，多呈結節狀突于腦室腔內或位于腦或脊髓實質內。顯微鏡下形態室管膜瘤分為上皮型、型、黏液型和細胞型四型。髓母細胞瘤[3]是小兒顱內較常見的惡性腫瘤，主要發生在小腦蚓部，可突入第四腦室內，亦可侵入周圍組織，常沿腦脊液呈種植性播散。腫瘤紫紅色，黏凍狀，與腦實質之間界限不清，出血壞死少見。顯微鏡下瘤細胞密集，間質少，瘤細胞小，胞核園形或橢圓形，深染，胞漿少，核分裂像多見，細胞常呈假形排列。如腫瘤侵及軟膜，則常伴有纖維結締組織的明顯。
目前國內外對于膠質瘤的治療普遍為手術、中醫藥、放療、化療、X刀和γ刀。膠質瘤病理的診斷采用WHO分類能提供了更詳盡的信息，有助于臨床上對腫瘤的分級和治療方式的選擇，對患者預后評估也有指導意義。
參考文獻
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【關鍵詞】兒童 腦腫瘤 X 線計算機斷層掃描
中圖分類號：R814.42 文獻標識碼：B 文章編號：1005-0515（2011）5-386-02
腦腫瘤是小兒時期比較常見的疾病，小兒腦腫瘤在臨床上常無特征性表現，易被誤診。CT診斷具有重要價值和意義，本文回顧分析了100例小兒腦腫瘤的臨床表現及CT表現，以提高其定位、定性診斷水平，并結合文獻，就其相關問題進行研究。隨著 CT在臨床的廣泛應用,小兒腦腫瘤的早期診斷和治療成為現實。
1 資料和方法
1.1一般資料 經手術病理證實的100例小兒腦腫瘤患兒, 年齡4 個月- 15歲,平均年齡 9 .25 歲, 男55例,女 45例。臨床表現:腦脊液壓力增高70例, 頭痛 76例, 嘔吐55例, 腱反射亢進 33例, 單或雙側肢體癱瘓25例, 反復驚厥32例,面神經麻痹20 例,單或雙側病理征陽性15例, 昏迷7例, 小腦共濟失調 2例。
1.2 檢查方法 所有患兒均使用美國GE公司CT掃描機，以 OML 為基線,行顱腦橫斷面平掃,必要時增強掃描。層厚為 5 或10 mm, 掃描時間為 5-10 s。CT增強造影劑使用優維顯, 注藥劑量為1-1.5 ml/ kg,注藥后立即行增強掃描。
2 結果
2.1 發生部位: 100例腦腫瘤中, 35例( 35%)位于腦干, 27例( 27%) 位于鞍內及鞍上區, 21例( 21%) 發生在小腦, 幕上半球8 例 (8%) , 側腦室3例, 間腦3 例, 第四腦室 2例, 枕大池1例。
2.2 C T 表現: 100例小兒腦腫瘤的CT 表現: ( 1)膠質瘤57 例,位于腦干35例, 幕上半球8例, 小腦5例, 鞍內及鞍上區4例, 側腦室3例, 第四腦室和丘腦各 1例。CT 表現:平掃3 例低密度, 7例略高密度, 47例混雜密度, 表現為低密度或略高密度者邊界尚清晰,表現為混雜密度者境界不清。 45例伴有水腫帶, 3例瘤體內有出血, 1 例可見鈣化。增強掃描 1例無強化, 3例輕度強化, 6例邊緣呈環狀強化, 環壁可見強化的瘤結節, 47 例呈斑片狀強化, 形態多不規則,邊界不清。 （2）顱咽管瘤 16例,均發生在鞍內及鞍上區。C T 表現為邊緣清楚類圓形腫物, 1例可見淺小分葉。囊性者11例, 囊壁為等密度, 囊液為低密度, 囊壁9例呈線狀鈣化, 1例呈蛋殼樣鈣化。 實性或囊實性 5例,實質部分為等密度或略高密度,其內可見條狀及片狀鈣化影。增強掃描, 實質部分均勻強化, 囊性部分不強化, 囊壁成蛋殼樣強化, 增強后囊液介于15-26HU。（3）髓母細胞瘤15例, 14例位于小腦蚓部絨球小結葉, 1例位于第四腦室。 CT 表現為類圓形等密度影, 14 例邊界清楚, 7例周圍有低密度水腫帶, 四腦室均有不同程度的受壓, 7例伴有三腦室以上梗阻性腦積水, 瘤內出血1例。增強掃描14例瘤體均勻強化, 1例不均勻強化。 4例沿蛛網膜下腔種植性轉移, 引起基底池強化, 這是髓母細胞瘤的特征性表現。( 4）生殖細胞瘤 5例, 松果體處2例，鞍區 2例,小腦 1例。在CT 上易于顯影, 圓形或卵圓形高密度腫塊, 4例瘤有高密度小結節狀鈣化影, 2 例松果體鈣化增大,包裹于瘤體內,這是生殖細胞瘤的特征性表現。三腦室不同程度擴大前移, 側腦室積水擴張, 增強掃描均強化, 但1例因壞死不均勻強化。( 5） 畸胎瘤3 例, 鞍內及鞍上區 2例, 小腦1例。CT 表現為圓形分葉狀略高密度影,邊緣光滑, 中心呈低密度囊變,瘤體內均可見鈣化、 骨骼、 牙齒、 毛發等。實體部分均勻強化,囊邊區不強化。 ( 6）蛛網膜囊腫2例, 圓形,邊界清楚,囊內液體低密度, 無強化, 增強后5-12HU。( 7） 垂體瘤1例, 冠狀位平掃示蝶鞍內橢圓形等密度腫塊, 高2.0cm , 邊緣光滑銳利,密度均勻,強化明顯,鞍底下凹變薄,后床突抬高。( 8)骨軟骨瘤1例, 發生在鞍上區, C T 表現為低密度腫塊內有不規則骨樣高密度,骨樣高密度中心可見等密度片狀影, 鞍上池正常形態幾乎消失。增強掃描腫塊強化不明顯,其中心等密度區稍有減小。
2.3 膠質瘤的組織學分型: 膠質瘤的分類標準參照WHO腦腫瘤新分類方法。本組57 例膠質瘤中, 纖維型星形細胞瘤29 例,膠質母細胞瘤32例, 少膠質瘤 7例,間變型少膠質瘤5例,間變型星形細胞瘤5例, 室管膜瘤7例, 混合膠質瘤 5例。
3 討論
3.1 小兒腦腫瘤的發病特點：100 例腦腫瘤中有 57例膠質瘤占 57%。發生在腦干 35例, 均為膠質瘤。小兒腦腫瘤膠質瘤無特征性C T 表現, 平掃可表現為低密度, 略高密度或混雜密度。病灶內低密度區并非水腫而實為實性腫瘤, 病理結果顯示其含水量高,星形細胞瘤, 其瘤細胞含水量高達80%-82%。腦膠質瘤的CT 密度還與瘤細胞的多少,分布是否均勻, 瘤體內有無壞死, 出血, 囊變和鈣化有關。增強掃描腫瘤的強化程度與瘤細胞和血管內皮細胞結合程度及血腦屏障有關。研究表明, 膠質瘤增生越活躍, 惡性程度越高, 出現快速滲漏現象的機會也就越大, 導致造影劑外溢也就越多。對于強化比較明顯的膠質瘤,電鏡觀察,腫瘤血管不成熟, 毛細血管內皮細胞結合不良, 血腦屏障不健全, 使較多造影劑外溢所致。57例膠質瘤, 37例診斷正確, 正確率為64.91%。3 例位于小腦的星形細胞瘤,表現為低密度,增強時瘤體內有較明顯的強化結節, 誤診為血管母細胞瘤。 2例位于腦干的星形細胞瘤, 密度均勻, 增強后不均勻強化, 誤診為髓母細胞瘤。1例幕上間變型星形細胞瘤呈不均勻稍低密度, 強化明顯,誤診為腦膜瘤。1例幕上少突膠質細胞瘤, 呈等密度與稍高密度, 內有條索狀鈣化, 誤診為血管畸形。16例顱咽管瘤, 14例診斷正確。顱咽管瘤多在1-1. 5ppm 處出現明顯波峰,以此可以與其它腫瘤相鑒別。 髓母細胞瘤15例, 13例診斷正確。 1例位于小腦,明顯增強, 內混有小片狀低密度區,誤診為星型細胞瘤。 1例位于第四腦室,平掃呈稍高密度, 增強明顯強化,誤診為腦膜瘤。 5例髓母細胞瘤發生蛛網膜下腔轉移,平掃時可見大腦回, 小腦葉的邊界模糊, 注入造影劑后可呈條狀或結節狀強化。生殖細胞瘤5例, 1例位于鞍區, 結節狀稍高密度, 中度強化, 誤診為垂體瘤。3例畸胎瘤因具有典型的特征, 均診斷正確。蛛網膜囊腫2例, 其CT 表現也比較特殊, 診斷并不困難。但有時需要與大枕大池和上皮樣囊腫相鑒別。骨軟骨瘤1 例,發生在鞍上區, C T 表現為低密度腫塊內有不規則骨樣高密度,誤診為顱咽管瘤。
3.2 小兒腦腫瘤的鑒別診斷：小兒腦腫瘤種類繁多，常見腦腫瘤的典型CT表現比較容易診斷，一旦出現不典型CT表現時，定性診斷就變的相當困難和復雜，尤其是星形細胞瘤和室管膜瘤、髓母細胞瘤比較容易互相混淆。在臨床工作中我們深深體會到只依靠某些征象，很難做出正確判斷。因此，在實際工作中必須緊密結合臨床及其他資料，綜合分析判斷，加以鑒別。
3.3 CT對小兒腦腫瘤的診斷價值及限度：由于小兒病史采集相對較困難，檢查往往又得不到患兒充分合作，經常把一些無明顯定位體征的腦腫瘤誤診為其他疾病。CT具有密度分辨率高，能清楚顯示腫瘤的部位、形態、大小及毗鄰關系等，且能對腫瘤的病理性質做出某些推斷。CT檢查簡便、安全、快捷、有效，對顱內壓增高及危重患兒無明顯禁忌，已成為診斷小兒腦腫瘤首選的方法。但是，某些位于后顱窩中線的腫瘤，如室管膜瘤和髓母細胞瘤的CT表現有時很相似，當第四腦室顯示不清的情況下，兩者的鑒別比較困難。由此可見，CT對小兒腦腫瘤的定性診斷仍有一定程度受限。
3.4 小兒腦腫瘤易誤診的原因：年幼兒不能自述癥狀,往往由家長代訴就診較晚, 當癥狀明顯如失明、 偏癱等才就診已失去了早期診斷的機會。小兒查體不合作, 如視野、 感覺等的檢查均不能很好配合。嬰幼兒癥狀不典型如顱高壓癥可因其未閉合的囟門及裂開的顱縫而得到緩解。另外顱內占位與非占位性病變某些癥狀、體征相同如意識障礙、抽搐、頭痛、嘔吐、視水腫、肢體運動障礙、顱神經障礙、腦膜刺激征、病理征等在占位與非占位性顱內疾患如腦腫瘤、 腦膿腫、腦囊腫、感染、癲癇、腦血管病都有相似之處。
3.5 頭顱 CT 的使用及其意義：頭顱 CT 是電子計算機技術與 X 線檢查技術相結合的產物,CT圖像能清晰地顯示出顱內腫瘤的位置、形態、范圍、大小、 數量及性質,且頭顱 CT 檢查對病人既安全、快速又無損傷, 相比之下顱內疾病的另一些檢查如顱平片、腦電圖、腦超聲、腦血管造影、氣腦造影、腦脊液檢查等對顱內腫瘤不僅無特異性, 有些還帶有不安全或創傷的因素。因此頭顱 CT 在診斷小兒腫瘤方面要優于其他檢查, 是醫學界劃時代的一種新的診斷技術。通過頭顱 CT 檢查我們對許多小兒顱內疾病的病理生理特點有了進一步的認識，為小兒腫瘤的早期診斷和及時合理治療創造了條件。
參考文獻
隨著高通量分子生物技術的完善，尋找膠質瘤確切的分子病因成為可能。在基因工程鼠模型制作過程中發現了多個癌基因和抑癌基因的敲除、轉入或轉染后發生了類似人類的惡性浸潤性膠質瘤，但所謂的“癌前期變”的責任分子尚未明確。膠質瘤干細胞的研究成功和迅速發展為之開拓了新途徑。膠質瘤干細胞、神經干細胞和正常膠質細胞三者間能否轉化、轉化條件的探索是當今研究的膠質瘤分子病因的新策略。在神經干細胞向膠質瘤干細胞演變過程中尋找上述的責任分子是研究者看好的新途徑。
【關鍵詞】 膠質瘤 膠質瘤干細胞 神經干細胞 分子病因
Molecular Etiology of Glioma
Abstract：With progress on techniques of high?鄄throughput molecular biological detection， it is possible now to pursue the precise molecular etiology of glioma. Malignant invasive gliomas like human counterpart have been obtained in genetic engineering mice models when knockout， knock?鄄in or transfected with several oncogenes or tumor suppressor genes. However， definite molecular pathways responsible for “pre?鄄cancer change” remain unclear. Successful studies on glioma stem cells and rapid progress on relevant investigation has provided new approaches on etiological study of glioma. Whether it would be transformable among glioma stem cells， neural stem cells and normal gliacells and on what condition transformation would happen， these questions form new strategies on glioma etiology study， especially for moleculars responsible of transformation from neural stem cells to glioma stem cells.
Key words：glioma; glioma stem cells; neural stem cells; molecular etiology
雄性原核中，然后轉入假孕鼠輸卵管，試圖制作基因工程鼠腫瘤模型，遺憾的是在仔鼠中未發生膠質瘤。直至1995年，Andrew Danks用星形細胞特有的骨架蛋白（GFAP）基因和抑制p53抑癌基因蛋白活性的SV40 Tag基因聯合導入受精卵雄性原核制作成功的基因工程鼠，產生了低惡性星形細胞瘤，但SV40是病毒基因，并不是人源基因。進入21世紀，研究者用多種基因修飾的方法制作膠質瘤發生的分子模型獲得成功，提示膠質瘤分子病因研究進入了新時代。
1 基因工程鼠與膠質瘤分子病因
近幾年，采用基因轉染、基因敲除等方法已經建立了一批膠質瘤基因工程鼠。實驗發現，①Ras、V?鄄Src、Rb和SV40與星形細胞瘤發生有關：把一個含有GFAP啟動子及V12H?鄄Ras的基因轉入鼠胚胎細胞后能發展成星形細胞瘤[2]。也有用GFAP調控元件控制下的V?鄄Src激酶制作而成[3]。還有通過Rb家族蛋白質特定性滅活制作的[4]。轉染的SV40 T抗原能抑制p53也能產生星形細胞瘤。②PDGFR，RCAS/tv?鄄a，INK4a?鄄Arf與少突膠質細胞瘤發生有關：采用RCAS/tv?鄄a轉基因系統，如果轉到的是GFAP高表達的成熟細胞中，約40%的鼠產生少突細胞瘤或混合型少突細胞瘤；若把tv?鄄a轉基因鼠與缺少INK4a?鄄Arf基因位點的次級鼠雜交繁殖則能增加間變性少突膠質瘤的發生率。也有在超聲成像指引下直接把荷有PDGF?鄄B基因的MMLV載體注入胚胎鼠腦內，產生多種類型腫瘤，其中少數的是少突細胞瘤，多數的是膠母細胞瘤[5]。③Ras、Akt、Nf1、Cis與多形性膠質母細胞瘤發生有關：把Ras和Akt聯合轉入Ntv?鄄a轉基因小鼠可誘導產生膠質母細胞瘤，而僅把其中之一注入就沒有見到腫瘤形成[6]，若兩者同時轉入帶有失活等位基因INK4a?鄄ARF的Ntv?鄄a小鼠則能加速膠質母細胞瘤的形成。也有用p53敲除鼠和Nf1以及Cis雜合子敲除鼠而產生Nf1和p53雙沉默鼠模型[7]，可產生星形細胞瘤或膠質母細胞瘤。④Ptch、SHH、p53和Rb與髓母細胞瘤發生有關：用Ptch敲除方法制作的Ptch+/?鄄鼠在12個月內形成髓母細胞瘤的發生率為14%~19%[8]，若再與p53缺陷鼠，其后代的髓母細胞瘤發生率上升到95%[9]。也有用帶有逆轉錄病毒載體的SHH在超聲成像系統指引下直接注入胎鼠小腦制作髓母細胞瘤模型獲得高發生率者[10]。聯合敲除小腦外顆粒細胞層中的神經祖細胞的p53和Rb也能產生髓母細胞瘤[11]。
2 從膠質瘤起源細胞中找分子病因
研究膠質瘤的分子病因，其起源細胞存在爭論。回顧歷史，早在上個世紀20年代Bailey和Cushing提出瘤的起源細胞來自其同名的正常細胞，理由是在顯微鏡下觀察到星形細胞瘤的形態象星形細胞，少突膠質瘤的細胞形態象少突膠質細胞等。當這些腫瘤變得更加惡性時，細胞形態象其低分化的前體細胞，因此把惡性星形細胞瘤稱為星形母細胞瘤。到了上個世紀下半葉，通過電子顯微鏡觀察和免疫組化（GFAP）證實，星形細胞瘤由體現星形細胞分化特征的細胞組成。我們在先前的膠質瘤細胞誘導分化實驗中[12]，也見到了瘤細胞由雙極（梭形）向多極（星形）方向分化，成熟星形細胞特有的標記蛋白（GFAP）的表達量也隨之增加。鑒于此，膠質瘤是由正常的膠質細胞在特定的情況下轉化而來的學說，幾乎沒有人懷疑過。其實Bailey和Cushing關于膠質瘤起源細胞學說，至少對神經節膠質細胞瘤和少突星形膠質瘤的細胞起源問題不能圓滿解釋。因為前者同時存在瘤性神經元和瘤性星形細胞，后者同時存在少突和星形兩種瘤細胞。若用起源于其前體細胞或干細胞來解釋，在理論上是成立的[13]，因為神經干細胞可分化成神經元和膠質細胞，膠質祖細胞可分化成少突細胞和星形細胞。神經干細胞具有遷移性和多向分化特征，當受到“致癌”性刺激時，發生的分化既有正常細胞，又有瘤性細胞多向分化特征。這種理論推導，在后來的實驗中得到了部分證實，如Holland[6]，轉導Ras、Akt、PDGF和Ink4a-等基因于膠質祖細胞的實驗中，從獲得的基因工程鼠腫瘤標本來看，無論在形態和浸潤性等方面都非常象人的膠質瘤，而不象既往移植于裸小鼠，缺乏浸潤特征的可移植性膠質瘤。
3 從腫瘤（干）細胞、神經干細胞和正常膠質細胞轉化關系中尋找膠質瘤的分子病因
對一個膠質瘤患者來說，機體中存在膠質瘤（干）細胞（glioma sterm cells）、正常膠質細胞（normal gliocyte）和神經干細胞（neural stem cells），它們之間存在何種關系見圖1，這是筆者在兩年前提出的假設[14]，根據最新進展加以修改成示意圖。它們之間在特定條件下是可以轉化的，其中實線箭頭之間的轉化已經得到公認，虛線箭頭之間的轉化已有實驗得到部分證實，空心箭頭之間尚未有人提出它們之間的相關性。從未來的分子水平研究前景來看，預計無論是順時針還是逆時針方向均有可能發生轉化，有的僅是其轉化的分子條件不具備，所以看不到轉化。例如神經干細胞向正常膠質細胞分化，在胚胎發育的研究中早已得到證實。而正常膠質細胞返回到神經干細胞，既往認為是不可能的，而現在已有實驗證實，神經干細胞向正常膠質細胞分化的過程中，至少有部分階段是可逆的[15，16]。又如，腫瘤細胞誘導分化的實驗，可以將膠質瘤細胞返回至正常膠質細胞也有部分實驗得到證實。我們早先的實驗也看到了這種轉化現象[17]。再往前追溯，上個世紀60年代，Pierce在鼠畸胎癌的實驗中[18]，發現癌細胞可以自發地向良性甚至是正常細胞方向分化。在臨床上，偶然也能見到經病理證實的癌腫出現自發消退。神經干細胞向膠質瘤細胞轉化的可能性雖然尚無直接證據，但作為一個推理已經受到了神經腫瘤學界的高度關注[6，14]，特別是膠質瘤干細胞的研究迅速進展[19]，已有充分證據證明，膠質瘤組織中存在類似于腦組織存在的具有多向分化潛能干細胞[20]，膠質瘤干細胞是直接生成膠質瘤的細胞，由于它們之間存在許多相似性，已有人推測膠質瘤細胞由神經干細胞轉化而來。然而膠質瘤細胞向神經干細胞轉化，尚未見報道，但有許多跡象表明，兩者之間存在著目前還無法說清楚的淵源關系。例如我們正研究的SHG?鄄44人腦膠質瘤細胞中存在著為數不多的CD133+和為數不少的Nestin+細胞，這與我們先前研究的人胚胎神經干細胞表達的CD133和Nestin蛋白的情況非常相似[21，22]。我們還在神經節細胞膠質瘤惡化和神經干細胞分化過程中用RT?鄄PCR方法檢測到了共同調控分化基因CDC2[23]。還有曾一度作為神經干細胞的標志物Nestin在許多膠質瘤細胞系和實體瘤組織中表達[24]，都能說明這一點。不僅如此，令人感興趣的是腦內神經干細胞還有向膠質瘤遷移的特征，如Aboody等[25]將神經干細胞注入荷瘤鼠腫瘤局部，它最終能遍布整個腫瘤，并隨腫瘤細胞一起向其它部位遷移；如果注入腦內遠離腫瘤的部位，神經干細胞還會穿過正常腦組織向腫瘤遷移。因此，我們不妨作個推測，臨床膠質瘤標本中有可能同時存在神經干細胞和腫瘤干細胞，至少是在腫瘤發生的早期是這樣。正如前述，神經干細胞和腫瘤干細胞共同表達CD133和Nestin蛋白，它們之間的鑒別和是否可以轉化，有待進一步研究證實。當然這種研究的難度大，風險性也高，但客觀條件日趨成熟，如人類基因組草圖已經完成，Gene Bank中收錄的核酸序列高達1 700多萬條，Swiss?鄄pro蛋白質數據庫中收錄蛋白質序列也有11萬多條可供檢索[26]。隨著高通量基因檢測手段不斷完善[27]，集分子生物學、數學和計算機科學為一體的生物信息學的產生和應用[28]，即從高科技的發展速度來看，在不久的將來，從分子水平有可能闡明如圖1所示的神經干細胞、正常膠質細胞、膠質瘤細胞三者之間的關系，膠質瘤的分子病因也就隨之揭曉。
轉貼于
4 小 結
研究膠質瘤的分子病因較消化系等其它腫瘤要難得多，原因是后者無論在臨床上，還是在實驗動物的研究上都可明確從正常細胞演變至癌前病變、原位癌、浸潤和轉移等各個階段，而膠質細胞的“癌前”病變階段很難確立，因為它在一般情況下較少增生，雖然在外傷和某些炎癥等情況下可以發生反應性增生，但沒有流行病學資料支持膠質瘤的發生與膠質細胞反應性增生有關。在已經制作成功的基因工程鼠腦膠質瘤模型中也沒有見到膠質瘤的“癌前”變化，而一開始就是WHO分類屬于Ⅱ級和Ⅱ級以上的惡性度高的膠質瘤。從目前的膠質瘤分子生物學研究成果來看，受上述條件限制，僅對膠質瘤發生后惡性進展的信號傳導通路有所了解，而對膠質瘤發生階段（無論是正常細胞惡變還是干細胞癌性激活）的分子信息知之甚少。從我們已經建立的膠質瘤細胞誘導分化和惡性進展兩個基因譜來看，發育與分化基因的改變所占比例最高[29，30]。另一方面，若膠質瘤起源細胞正如上述的來自神經干細胞或膠質祖細胞[31]，那也應與那些發育、分化基因改變高度相關。故有理由認為，從神經干細胞、突變神經干細胞和膠質瘤干細胞三者之間的分子遺傳學差異，結合圖1所示的轉化是研究膠質瘤分子病因的新途徑。
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[摘 要] 目的：觀察β-七葉皂甙鈉及丹參聯合應用治療膠質瘤術后病人腦水腫的療效。方法：膠質瘤術后腦水腫病人85例，隨機分為4組，其中常規甘露醇組、β-七葉皂甙鈉組以及丹參組作為對照組，聯合組作為試驗組。每組病例均給予甘露醇、營養神經等常規治療，β-七葉皂甙鈉組同時加用β-七葉皂甙鈉注射液治療，丹參組同時加用丹參注射液治療，聯合組加用丹參及β-七葉皂甙鈉注射液進行治療，以患者意識狀態、顱內壓及CT結果作為評判標準。結果：聯合組脫水、降顱壓顯效率及意識好轉比例顯著高于對照組（p
[關鍵詞] β-七葉皂甙鈉；丹參；腦水腫；膠質瘤；術后
中圖分類號： R742 文獻標識碼：A 文章編號：2055-5200（2014）01-047-04
Doi：10.11876/mimt201401012
Clinical？observation？of？therapeutic？effects？of？β-aescinate？and？Salvia？combination？ Therapy in treating cerebral edema of patients after gliomas operation TONG Jianzhou， PAN Qin， TONG Zhong-hao， LI Lian-jin， HE Jian-hui， FAN Jing-shi， JIA Zhenling， GAN Ning. （Department of neurosurgery， Baoding No.1 central hospital， Baoding， 071000）
[Abstract] Objective：To observe the therapeutic effects ofβ-aescinate and Salvia combination Therapy in treatingpostoperative cerebral edema of patients with gliomas Methods 85 cases of postoperative cerebral edema of gliomas were randomly divided into four groups， in which mannitol group， β-aescinate group and Salvia group as the control groups， the joint group as a test group. Each group of patients treated with the conventional mannitol and other rehabilitation t reatment， in addition， the β-aescinategroup added in the β-aescinate injection， the Salvia group were added Salvia injection， the joint group were given both Salvia and β-aescinate injection. Results The joint group’s effect ondehydration and reduce intracranial pressure was significantly higherthan the controls， and the treatment onset time was significantly shorter than the control groups. Conclusion use the β-aescinate and Salvia combined therapy to treat the cerebral edema after gliomas operation is better efficacy and the onset time is faster， and may contribute to the recovery of neurological function.
[Key word] β-aescinate；Salvia，；cerebral edema；glioma；postoperative
膠質瘤術后病人發生腦水腫情況較多見，機制復雜，目前常規治療方法為使用20%的甘露醇靜點以及利尿劑的輔助等，單獨加用β-七葉皂甙鈉或丹參治療腦水腫的療效已被臨床認可[1]，而β-七葉皂甙鈉及丹參聯合應用于膠質瘤術后病人的腦水腫的治療鮮有報道。本研究通過觀察4種不同治療方法的療效，明確膠質瘤術后腦水腫的最佳治療方案，以利于患者更好的恢復。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
以我院2008年1月至2012年9月膠質瘤術后腦水腫患者85例為觀察對象，進行前瞻性觀察，其中男性45例，女性40例；年齡8～72歲，平均年齡45歲，所有患者均簽署知情同意書，研究項目獲得我院醫學倫理委員會同意。所有患者術前均未行放、化療及免疫治療等，行常規手術切除病灶，術后行頭顱CT提示有腦水腫癥狀，無其他術后顱內感染、顱內大面積血腫等嚴重的并發癥。按WHO膠質瘤標準分級[2]，其中I級22例（毛細胞性星形細胞瘤10例、脈絡叢狀瘤12例），II級16例（纖維性星形細胞瘤10例、原漿性星形細胞瘤3例、少枝膠質細胞瘤2例、室管膜瘤1例），III級24例（間變性星形細胞瘤12例、室管膜瘤12例），IV級23例（多形性膠質母細胞瘤6例、室管膜母細胞瘤8例、髓母細胞瘤9例）。
關鍵詞 福莫司汀 立體定向放射治療 腦膠質瘤
AbstractObjective:To observe the clinical efficacy of fotemustine combining stereotactic radiotherapy treatment for brain glioma.Methods:35 Surgery confirmed patients of m alignant glioma were randomly divided into the control group and the treatment group.The Control group:stereotactic radiation therapy started from 3 to 5 weeks after operation,6MV X-ray,5～7 non-coplanar radiation field centers.PTV dose of 80% per dose curve was 5.0GY,DT 45GY/9 times，with a total of three weeks.The treatment groups:used fotemustine（Shandong） in basis of the control group，calculated doses according to body surface area. Induction period:weekly 100mg/m2>/sup>,for three weeks，and then five weeks rest and an effective assessment of the treatment period to maintain the intravenous injection every 3 weeks at a total of 3 to 5 times.Before and after radiotherapy and chemotherapy taked CT or MRI examination for treatment results.Results:Clinical observation: apparent high efficacy of the treatment group and the control group，the difference was statistical significance（P＜0.05）.Side effects:gastrointestinal tract and blood as the changes in response to the two groups showed no statistical significance.Damage to liver function were statistically significant but could be restored in 8 weeks（45～56days）.Conclusion:The use in glioma after fotemustine combined stereotactic radiotherapy is significantly better than the efficacy of stereotactic radiotherapy alone.
Keyword fotemustine;stereotactic;radiotherapy;glioma;effect
腦膠質瘤是神經外胚層分化而來的膠質細胞（星形膠質細胞、少突膠質細胞和室管膜等）形成的腫瘤，具有高發病率、高復發率、高死亡率和低治愈率的特點。手術難以徹底切除，聯合放化療可提高療效本文通過對已有病理證實的35例腦膠質瘤綜合治療分析，旨在提高對本病治療認識并提供臨床治療參考。
資料與方法
一般資料：2007～2008年我院放療科收治的67例腦膠質瘤術后患者中35例符合入組標準，被納入本組研究。本組研究的對象有男24例，女11例，男女比例2.18:1；年齡為18～70歲。主要癥狀：①顱內壓增高；②顱神經損害癥狀和體征；③錐體束征；④共濟失調。病理類型：Ⅱ級10例，Ⅲ級18例，Ⅳ級7例。將35例病人隨機分成對照組和治療組，治療組19例，對照組16例治療組采用福莫司汀靜滴+立體定向放射治療，對照組單純采用立體定向放射治療。
入組條件：①年齡≥18歲；②大腦半球的腫瘤，明確診斷后行手術治療，術后組織病理學證實為膠質細胞瘤；③患者血常規：HGB≥100g/L，WBC≥4×109>/sup>/L，PLT≥100×109>/sup>/L；④非嚴重肝腎功能損害患者；非妊娠期或哺乳期婦女；無感染癥狀；⑤KPS評分≥60。
治療方法：35例全部接受手術治療，其中15例肉眼完全切除，占42.85%；17例切除大部，占48.57%。3例僅為手術取出病理組織（筆者沿用國外醫學文獻將活檢列為手術治療），占8.57%。放射治療：35例患者全部接受了立體定向放射治療。對照組計劃靶區（PTV）為CTV+外放1.0～3.0cm。選用6MV-X線5～7個非共面拉弧旋轉等中心照射，通過等劑量曲線及DVH圖確定最佳治療計劃，使腦干、視神經、視交叉受量在安全范圍內，80%劑量曲線包繞PTV為5.0GY/次，總量DT45GY/9次，共3周。治療組在對照組的基礎上加用福莫司汀（山東），按體表面積計算用藥量。誘導期：每周100mg/m2>/sup>，連續3周，然后休息5周，做有效評估；維持期：對于有效或者穩定者，行每3周1次，每次100mg/m2>/sup>的維持治療，每3次后評估1次。放射過程中根據反應情況給予脫水劑及糖皮質激素，以減輕腦水腫癥狀。
觀察方法：所有患者放化療前1周左右行增強MRI檢查，判斷實體腫瘤的殘留情況。隨訪期間每周進行一次血常規檢查，每隔2周檢查肝、腎功能及常規體檢，評價藥物毒性和患者耐受性，以便臨床調整用藥，直至給藥結束為止。
療效指標：按國際癌癥防止聯合會（UICC）及衛生部規定的近期療效標準進行評價。有效率為CR+PR，按WHO抗癌藥物毒性反應分度標準進行毒性評價。
統計學方法：用SPSS13.0社會統計軟件包進行mann-whitney U檢驗，Kruskal-wallis檢驗。
結 果
近期療效觀察：根據治療后2個月復查情況評估，臨床有效為完全緩解和部分緩解。兩組比較，治療組療效明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。
表1 治療組與對照組療效比較
P0.039，z-2.065。不良反應：胃腸道反應為最常見的及時反應，大多數為用藥后的1小時左右出現。血象的變化主要有貧血、白細胞減少、血小板減少、中心粒細胞減少。見表2。
對照組與治療組比較：治療組胃腸道反應、白細胞和血小板降低較對照組明顯。P值均＜0.05，有統計學意義。兩組經對癥處理均能恢復正常，不會影響治療方案的進行。
討 論
腦膠質瘤迄今尚無滿意的根治方法，目前手術仍是首要治療手段，可使顱內壓降低而緩解癥狀，同時提供病理標本及病理診斷，為進一步治療提供依據，但由于膠質瘤有浸潤性生長的特點，術后極易復發。目前故強調對非重要功能區的惡性腫瘤，應進行手術為主聯合放化療的綜合治療。放射治療可作為顱內惡性腫瘤綜合治療的重要組成部分。不同組織病理類型的腫瘤對放射治療的敏感性不同，一般惡性程度愈高對放療愈敏感，其中按放射敏感性依序為髓母細胞瘤、少枝膠質細胞瘤、室管膜瘤、星形細胞瘤及膠質母細胞瘤。髓母細胞瘤是高度放療敏感的腫瘤，只要病人一般情況允許，術后放療勢在必行。Landberg等［2］報告的50例髓母細胞瘤病人手術加有效放療，10年生存率可達53%。化療是治療顱內腫瘤的又一有效手段但常規動脈化療的毒副作用嚴重，耐受較差，臨床應用受到限制。本組病例采用福莫司汀進行經靜脈化療，獲得了較為理想的療效。
福莫司汀作用機制：福莫司汀系第三代亞硝基脲類藥物，是改進型的亞硝基氯乙烷，其特殊結構在于增加子丙氨酰磷酸酯，再加上其低分子量、高度脂溶性，在體內和DNA酶作用，抑制DNA和RNA合成，增強其細胞膜通透性和抗腫瘤能力，易通過血腦屏障，且有烷化劑和氨甲酰基的雙重活性［3，4］。
化療藥物和放射線具有協調增敏作用，相互配合，進一步提高療效［5］。腫瘤普遍存在分布不均的乏氧細胞，隨腫瘤生長而增多，使腫瘤對射線的敏感性降低，放射抵抗（radio resisetnce）增強，導致局部作用下降。福莫司汀可誘導處于G0期的腫瘤細胞向S期轉化，提高放射抵抗腫瘤細胞的反應性，提高了放射治療的療效［6］。
1991年Frenay等［7］報道福莫司汀臨床治療成人幕上復發惡性膠質瘤，包括21例膠質母細胞瘤，9例間變膠質瘤，6例低度惡性膠質瘤，1例松果體母細胞瘤。在32.7周時客觀控制率26%，穩定率47%，病灶進展26%。福莫司汀的毒性作用較輕微，比BCNU低，這可能與它對細胞的谷胱甘肽還原酶無直接抑制作用有關，主要為骨髓抑制反應，胃腸道反應，肝、腎毒性罕見。福莫司汀的毒副作用與毒性強度有關，與給予的劑量無密切相關。文獻［8］報道，骨髓抑制在接受過化療的病人中更常見，定期隨訪血象非常重要。據文獻報道［9］，亞硝基脈類藥物雖然有良好的通過血腦屏障的作用，并能有效地抑制腫瘤生長，但其較明顯的胃腸道反應和骨髓抑制限制了其進一步的持續應用。福莫司汀胃腸道反應仍然存在，并多見維持期化療患者，這可能由于藥物的蓄積作用或者胃腸敏感性增加;遲發骨髓抑制的作用。本組病例應用福莫司汀后毒副反應與上述文獻報道一致。福莫司汀聯合立體定向放射治療治療腦膠質瘤術后療效穩定，值得臨床推廣。
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8 Frenay M，Giroux B,Khoury S,Derion J,Namer M.PhaseⅡstudy of fotemustine in recurrent supratentorial m alignant gliomas［J］.Eur J Cancer,1991,27:852-856.
【關鍵詞】 膠質瘤；細胞周期檢測點激酶；免疫組織化學
作者單位：515041 汕頭大學醫學院第一附屬醫院神經外科(李勇 賴潤龍 譚殿輝 陳煜)；
華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經外科(雷霆)
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結論 精確的腫瘤切除術后及時的放療對控制術后殘留病灶，完全阻斷腫瘤生長根源有重要意義，如能同時接受正規的化療以及特異性的靶向藥物治療，可收到較好的效果，是目前首選的綜合治療方式。
[關鍵詞] 三維適形放療；膠質細胞瘤；替莫唑胺；分子靶向治療
腦膠質瘤源自神經上皮，在顱內所有惡性腫瘤中發病率最高，約占40.5%。該腫瘤細胞分化不良，在腦神經組織內呈現浸潤性生長，與腦組織分界模糊不清，易導致術后局部復發，因此術后施行放射治療、藥物化療尤為重要。現對我院2009年1月～2011年1月腫瘤病區收治的109例惡性膠質細胞瘤術后放療患者的臨床資料進行回顧，一并復習相關文獻，現報道如下：
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2009年1月～2011年1月我院腫瘤中心收治的109例腦膠質細胞瘤患者，年齡15～67歲，中位年齡37歲。所有患者開顱后進行腫瘤切除，其中全切者61例，未能完全切除者48例；切除的腫瘤平均直徑為2.5 cm。術后病檢報告示星形細胞瘤48例（Ⅰ級4例，Ⅱ級18例，Ⅲ級20例，Ⅳ級6例）、髓母細胞瘤10例、多形膠母細胞瘤21例、室管膜瘤20例、少枝膠母細胞瘤10例。患者術后至放化療的平均時間為3周，治療開始前功能狀態（KPS）評分≥ 60。見表1。
1.2 放射治療
所有患者均于顱內腫瘤切除后3～5周開始聯合以三維適形放射治療為主的綜合治療，術后治療平均開始時間為3周。首先患者采取仰臥位，熱塑面罩固定頭部，從頭頂至上頸部行位CT掃描，層厚3 mm，然后將CT掃描圖像傳輸到Eclipse 8.6治療計劃系統（美國Varian公司）。參照術前術后MRI等影像學表現，由醫生在工作站上勾畫靶區及危險器官（OAR）。國際輻射單位和測定委員會（ICRU）50號報告對靶區定義如下：腫瘤靶體積（GTV）是指臨床檢查和影像學資料顯示的臨床腫瘤灶；臨床靶體積（CTV）是指在GTV基礎上擴大一定區域，包括GTV周邊的亞臨床病灶以及預計可能出現亞臨床播散的區域；計劃靶體積（PTV）是指在CTV基礎上再擴大一定范圍，以適應放射治療過程中各種系統誤差和隨機誤差。先勾畫GTV，主要是術后殘留的病灶，參考GTV以及術前影像學圖像，從手術切緣或水腫邊緣區外放2～3 cm勾畫CTV。PTV是在CTV基礎上外放0.5 cm，90%等劑量線包括PTV，為了避免重要器官的損傷，對PTV的勾畫要做適當調整。分割劑量為GTV 1.8～2.0 Gy/F，每周5 d，總劑量（DT）54～60 Gy/30 F。所有患者在及時的處理后能較好的耐受放射治療反應，完成規定治療計劃。
1.3 術后輔助化療
61例患者采用放療聯合替莫唑胺（TMZ）膠囊治療，即于放療開始時便予TMZ化療[150 mg/（m2?d），d1～5]，放療第4周時給予TMZ第2周期化療[200 mg/（m2?d），d1～5]，計劃放療結束后間隔28 d，再繼續給予4～6周期常規TMZ治療[150 mg/（m2?d），d1～5，28 d為1個治療周期]，化療中位周期數為5個周期。針對惡性多形性膠質母細胞瘤手術達到組織病理診斷后，術后聯合放化療的患者，選擇方案PCV化療（環己亞硝脲110 mg/m2，d1，口服；長春新堿1.4 mg/m2，d8、d29，靜滴；甲基芐肼60 mg/m2，d8～21，口服）來對腫瘤生長進行控制。見表2。
1.4 療效及安全性評價
筆者按照實體瘤的療效評價標準[1]（RECIST）評價近期客觀療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、病變進展（PD）、客觀有效率（RR）、疾病控制率（DCR），RR=（CR+PR）/總例數×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數×100%。于治療后2個月觀察腫瘤病灶變化情況，評價1～3年內腫瘤復況，同時觀察患者中位無疾病進展時間（TTP）。用KPS評分法[2]評估患者的生活質量（QOL）。毒副反應按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性標準[3]分為0～Ⅳ度，同時密切觀察患者晚期的放療副反應。
1.5 隨訪觀察
所有病例隨訪頻率為1次/月，按照治療時間不同，分別隨訪12～36個月，末次隨訪截至2012年1月。患者均于治療前行頭顱增強MRI掃描，患者完成相應治療計劃后每月返院復查，根據影像學改變和患者神經系統檢查結果，進行臨床療效評價，同時評價放射治療后毒性反應和患者耐受情況。
1.6 統計學方法
采用統計軟件SPSS 16.0對實驗數據進行分析，計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1患者術后不同治療方式與治療效果評價
所有患者均完成放射計劃治療，出院1個月后復查MRI，結合神經功能檢查情況分析，其中CR 75例，PR 14例，SD 13例，PD 7例，RR為81.6%，DCR為93.6%。見表3。另外根據隨訪結果，可觀察到的50位患者TTP為14個月，有34位患者因惡性腫瘤晚期，病灶多數不限于一個腦葉，深入破壞腦組織，腫瘤累及雙側延髓、腦干，最終因呼吸循環衰竭，疾病進展而死亡，其余25例患者仍在TTP和生存時間的觀察中。計算目前能觀察到的75例患者1、2、3年生存率分別為68.8%、40.9%、30.2%。
2.2 患者術后綜合治療不良反應結果
腫瘤患者的生存質量主要包括KPS評分、體質量、主要癥狀、疼痛等幾個方面。在本次研究中，患者生活質量明顯提高，其中有47例生活質量改善，28例生活質量穩定，生活可基本自理。QOL改善穩定率達到68.8%。使用毒性藥物的患者，主要不良反應主要有血小板減少、中性粒細胞下降和輕度肝功能損害等。多數患者均能較好耐受，未出現嚴重不良反應。
腦水腫是常規放療的最常見不良反應，嚴重腦水腫可引發腦疝而死亡。治療前14例患者有顱內高壓表現，給予甘露醇降低顱內壓，甲鈷胺改善放化療引起的造血功能損害及神經傷害，給予神經生長因子、神經肽等營養神經藥物促神經的生長修復，患者頭痛、惡心嘔吐均有不同程度減輕，精神狀態有明顯改善。另有34例患者治療后復查MRI檢查證實為放療導致的晚期放射性腦損傷，發生率為31.2%。見表4。
3 討論
世界衛生組織有報告顯示惡性膠質瘤是青年腫瘤患者的第2位死亡原因，也是中樞神經系統預后最差的腫瘤之一。腦膠質瘤多緩慢發病，臨床癥狀一般首先表現為頭痛、復視等顱內壓增高癥狀；也可表現出神經功能缺失等腦組織受侵犯的癥候。由于腦膠質瘤無包膜以及具有浸潤性生長的生物學特性，所以與正常周邊組織無明確邊界，腫瘤切除術能幫助我們明確病理診斷，緩解顱內高壓癥狀，但是術后原發部位仍有腫瘤殘存，因此手術治療后多數需要配合放療或藥物治療等綜合療法。 []
隨著醫學放療設備的日新月異，放療早已成為膠質瘤術后必需的治療選擇。各種類型的膠質瘤對射線的敏感性依次為髓母細胞瘤、少枝膠質瘤、室管膜瘤等。三維適形放療由于放射線的分布形狀可以與靶區形狀一致，放射劑量集中在病變靶區內，而控制周圍正常組織的受量，有效地降低了放射治療的合并癥[4]。另外，鑒于腫瘤多在原腫瘤部位邊緣2 cm范圍內復發，放射治療照射野也與這一范圍吻合。放射計劃應主要參照術前的MRI影像資料，實施個體化的治療計劃。筆者發現遠距離照射的射線劑量在一定范圍內與療效有相關性。惡性的膠質瘤的病人接受60 Gy劑量與50 Gy劑量比較，其TTP要長2個月以上。
膠質瘤術后聯合放療，不僅可有效延長單純手術患者的TTP，并能顯著提升患者的自主活動能力。然而膠質瘤放療出現放射性腦損傷也是不可避免的，其通常的不良轉歸表現為殘留的腫瘤組織復發轉移或者是由放療照射引起的放射性腦水腫，甚至腦功能退化。在監測放療副反應時，臨床上常采用磁共振波譜法對放射性腦損傷與膠質瘤復發引起的并發癥進行鑒別，并在放療期間及時給予脫水藥物以緩解放射性水腫反應[5]。
本研究發現術后放療后輔助化療也是一種有效的綜合治療方式，Mineo等[6]研究結果顯示，惡性膠質瘤未手術組采用的三維適形放療結合化療的效果優于腫瘤的部分切除加放療，而本研究中大部分患者采用手術切除，術后放化療，也收到較好的治療效果（P < 0.05）。考慮可能與腫瘤分級不同有關，因此建議在1～2級的膠質瘤瘤患者，及早行完全腫瘤切除術，后采用三維適形治療聯合化療能較好抑制殘留腫瘤細胞生長。
由于腦血流量為全身血流量的1/5，不容易形成化療藥物高濃度環境。近幾年采用TMZ膠囊，在中樞神經系統達到有效的藥物濃度[7]。林志雄等[8]研究TMZ能使聯合放療的患者生存率明顯提高。本研究中結果證實，放化療同步局部控制率更好，與術后單純放療患者比較，RR與DCR差異均有統計學意義（均P < 0.05）。
另外，在本研究中，筆者觀察到惡性膠質瘤同種病理類型的不同患者，可能由于膠質瘤中某些遺傳特征的改變，導致了對同一化療方案不同的敏感性。有分子診斷學研究報道，根據檢測腫瘤組織中甲基鳥嘌呤甲基轉移酶（MGMT）的表達，選擇化療藥物能增加有效性。Reardon等[9]的研究結果顯示：由于MGMT陽性介導的耐藥因素的患者，不宜用亞硝脲類藥物化療。林志雄等[8]認為在進行TMZ化療前，監測患者MGMT表達水平，對于個體化治療方案的選擇有指導意義。
綜上所述，惡性膠質瘤采用術后放化療，以及分子靶向藥物等都取得一定的治療效果，但手術、放化療仍為主要手段，本次回顧性分析發現最大范圍地行腫瘤切除手術，同時接受正規的放療和化療是理想的治療方式，能真正實現對患者的個體化的綜合治療，更好地改觀膠質瘤患者的預后。
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【關鍵詞】 腦腫瘤 神經膠質瘤 腫瘤轉移 層粘連蛋白 免疫組織化學
ABSTRACT: Objective To explore expression patterns of laminin α1、α2、α3、α5 subunit in the human brain glioma. Methods The expression of laminin α1、α2、α3、α5 subunit in 77 brain glioma，8 normal brain tissue and 10 metastatic tumor specimens were analyzed by immunohistochemistry and image analysis technique. Results 1.There were negative expression of laminin α2、α3 subunit and positive expression of laminin α1、α5 subunit in the human brain gliomas， whose positive staining located in tumour cell membrane， plasma. The positive staining intensity was correlated with pathological grade of glioma（P0.05)， but was stronger than expression in metastatic tumor (P
KEY WORDS: brain neoplasms; glioma; neoplasm metastasis; laminin; immunohistochemistry
福建醫科大學學報 2008年7月 第42卷第4期梅文忠等：層黏連蛋白α1、α2、α3、α5亞基在人腦膠質瘤中的表達層黏連蛋白（laminin，LN）是一族具有多種生物學功能的細胞外基質(extracellular matrix，ECM)糖蛋白，它們參與基底膜構建，對維持基底膜的完整結構起重要作用，還在細胞黏附、生長、遷移中扮演著至關重要的角色[1]。研究表明，某些LN分子在膠質瘤細胞中表達增高，且與腫瘤病理級別相關，參與膠質瘤侵襲性生長而罕見顱外轉移行為的調控[23]，但是以往的研究多是針對LN蛋白分子或某些LN亞型分子的研究，如LN5，LN8，LN9，LN10/11等。本實驗采用免疫組織化學SP法檢測LNα1，α2，α3，α5亞基在不同病理級別的腦膠質瘤中的表達情況，探討其與人腦膠質瘤生物學行為的關系。
1 材料和方法
1.1 材料
手術切除并經病理檢查證實的人腦膠質瘤標本77例，其中星形細胞瘤41例、少突膠質細胞瘤7例、混合型膠質細胞瘤10例、室管膜瘤9例、髓母細胞瘤3例、膠質母細胞瘤7例。77例中，男性49例、女性28例，年齡（35±5.9）歲（3～70歲）。參照2000年WHO神經系統腫瘤分類及分級標準：Ⅰ級10例，Ⅱ級34例，Ⅲ級23例，Ⅳ級10例；術前均未接受放療或化療。取10例經病理檢查證實的非神經系統來源的腦內轉移瘤標本，男性7例，女性3例，年齡（54±2.8）歲（45～72歲）。8例正常腦組織標本取自顱腦損傷行內減壓術患者，男性5例、女性3例，年齡（37±4.3）歲（13～61歲）。所有組織標本取后立即用10％福爾馬林固定，常規石蠟包埋，研究時選取典型蠟塊作2～4 μm連續切片。
1.2 方法
1.2.1 主要試劑
羊抗人LNα1，α2，α3，α5亞基多克隆抗體(濃縮型)購自美國SantaCruz公司；超敏SP試劑盒購自福州Maixin Bio公司。
1.2.2 免疫組織化學
使用檸檬酸鹽（PH 6.0）高溫高壓修復法進行抗原修復，免疫組織化學使用超敏SP法，具體參照說明書進行。抗體工作濃度（1∶100）。
1.2.3 結果判斷
定位于腦膠質瘤細胞質及細胞膜上根據染色程度及染色細胞百分率進行分析評分[3]：著色缺如者為0分、淡者為1分、適中者為2分、深者為3分；著色細胞占細胞記數百分率＜5%為0分、5%～25%為1分、26%～50%為2分、＞50%為3分；每張切片著色與著色百分率得分相乘為其最后得分：規定0～1分者為陰性（-）、2～3分者為弱陽性（+）、4～6分者為陽性（++）、>6分者為強陽性（+++）。
在腦膠質瘤血管內皮細胞膜及血管基膜染色陽性的指標，利用ImagePro Plus 6.0軟件測定陽性染色的血管內皮及基膜的平均光密度值（average optical density，AOD）和陽性染色的微血管管壁厚度（microvascular wall thickness，MWT）。
1.3 統計學處理
應用SPSS 11.5軟件對檢測數據進行統計處理，采用單因素方差分析、Kendall’s等級相關分析檢驗方法。P
2 結 果
2.1 LNα1，α5的表達
LNα1主要定位在腫瘤細胞膜上，病理級別越高染色越強；陽性染色的細胞呈巢狀分布或散在分布，在少數高級別膠質瘤標本中還可見陽性染色的瘤細胞圍繞著血管分布，而在血管內皮細胞及基膜無染色（表1～2，圖1）。表1 LNα1，LNα5在膠質瘤細胞中的陽性表達強度與病理級別的關系（略）表2 LNα5在血管內皮及基膜中的陽性表達強度與腦內腫瘤惡性程度的關系（略）
LNα5不僅在所有膠質瘤的瘤體及瘤周腫瘤細胞膜與細胞質上有染色，且病理級別越高染色越強；同時，血管內皮細胞及基膜也出現陽性染色，表現為靠管腔的一層內皮細胞和基膜呈連續、完整的陽性染色，但染色強度在膠質瘤各級別之間無明顯差異。然而，LNα5在正常腦組織的血管內皮細胞及基膜無陽性染色，在腦內轉移瘤的血管內皮細胞及基膜也僅見弱陽性染色，但染色基膜呈不連續，染色強度低于膠質瘤組；不過，膠質瘤和轉移瘤標本血管腔中紅細胞膜上均可見LNα5強陽性染色(圖1，2)。
2.2 LNα2、α3的表達情況 LNα2、α3亞基在膠質瘤細胞及血管內皮細胞和基膜中均無陽性表達。
3 討 論
研究發現，LN能增強膠質瘤細胞活動性，促進膠質瘤細胞粘附和遷移，促進腫瘤的侵襲[1，3]。陳菊祥等利用含13939種人類基因的BioStarH40S型芯片篩選人腦膠質母細胞瘤與侵襲性相關基因的表達和功能，結果發現層黏連蛋白、血小板衍化生長因子受體A（PDGFRA）等8條細胞骨架和細胞外基質基因均在膠質母細胞瘤中顯著上調[4]。研究也發現PDGFRA和LN可以促進腫瘤新生血管的形成，導致膠質母細胞瘤侵襲性增強[5]。最近，Kawataki等在體外實驗中發現含α3的LN5和含α5的LN10可強烈的促進膠質瘤細胞遷移，含α1的LN1作用較弱，含α2的LN2和α4的LN8在體外對膠質瘤細胞遷移無促進作用[6]。本研究發現，LNα1、α5在膠質瘤的瘤體及瘤周、瘤細胞質與細胞膜均有表達，表明LN可由瘤細胞合成、組裝、分泌；本研究發現LNα1、α5在膠質瘤細胞漿膜的表達強度與病理級別密切相關，隨著病理級別的增高而表達增強，提示它們可能與瘤細胞惡性程度有關，促進瘤細胞之間或瘤細胞與ECM、血管基膜之間的黏附和遷移。
臨床病理發現，腦組織雖是身體其他器官原發癌轉移的好發部位，但顱內原發腫瘤卻很少顱外轉移，其原因也被認為與LN在腦膠質瘤中的分布特征有關[3]。本研究發現，LNα5在膠質瘤血管內皮細胞和基膜上表達增高，且LNα5在基膜上的表達是連續的、完整的，與之前的文獻報道基本相符；而在腦內轉移瘤中見LNα5在血管內皮和基膜的表達較弱，且不連續、有斷裂。提示LNα5可能影響膠質瘤細胞侵襲血管向顱外轉移。
基膜上的LN除了可抑制瘤細胞穿越血管壁而發生轉移外，還可通過與瘤細胞表面存在LN受體（整合素類和非整合素類）的結合，誘導瘤細胞的黏附和遷移[7]。Lugassy等用內皮細胞形成類管腔結構并與腫瘤細胞共培養發現，膠質瘤細胞可沿著管腔外表面前行，并包繞在血管基底膜成分LN的外周[8]。提示本研究中的LNα5可能在影響膠質瘤顱外轉移的同時，還誘導膠質瘤細胞沿著血管基膜向正常腦組織遷移。此外，在臨床和不同動物實驗中也觀察到腦膠質瘤細胞還常沿有髓纖維（束內、束周及束間）侵襲，研究表明雖然腦膠質瘤細胞系能特異地粘附到中樞神經系統髓磷脂提取物，但比粘附到純化的LN上明顯要慢[9]。
呂德蘭血型糖蛋白（Lu），也稱為基底細胞黏附分子（BCAM），是表達于紅細胞膜上的一種LN受體，屬于免疫球蛋白超家族，研究表明它與LN的高親和力結合有助于器官發生、血管形成、紅細胞生成，研究還表明它在一些疾病和惡性腫瘤中高表達，并和其它的黏附受體一起涉及到腫瘤的惡性轉化和轉移[1011]。Kikkawa等研究發現在ECM蛋白中，僅僅含α5鏈的LN是Lu/BCAM的配體[12]。本研究發現LNα5除了在血管內皮細胞和基膜表達外，還在紅細胞膜上呈陽性染色，膠質瘤和轉移瘤標本中紅細胞膜上染色遠強于正常腦組織，膠質瘤與轉移瘤之間染色無明顯差異。提示高表達的LNα5結合到紅細胞膜受體上，其來源有可能是內皮細胞合成、分泌的，LNα5與Lu/BCAM相互作用在紅細胞運輸、腫瘤營養、血管內皮增生/新血管生成等過程中可能起重要作用。
不過，要確切地搞清楚是哪些LN亞基在腦膠質瘤的那些生物學行為中起作用？作用如何？分子機制何在？還需要借助現代分子生物學技術（基因敲除，基因轉染、RNAi干擾技術等）在體內外實驗（黏附、遷移、侵襲實驗）中進一步研究。
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[論文摘要] 目的:探討腦膠質瘤的手術治療方法。方法:回顧分析我科2001～2008年顯微鏡下手術切除的56例腦膠質瘤,總結經驗。結果:術中腫瘤全切除30例,占53.57% ;次全切或大部分切除26例,占46.43%。出院時恢復良好32例,好轉16例,偏癱、失語8例,無一例死亡。42例隨訪1～3年, 28例患者恢復正常工作或生活能自理, 14例復發,其中,8例再次手術, 4例死亡(非手術死亡), 6例拒絕再次手術,死亡5例。結論:顯微外科腦膠質瘤切除術,可以完整或部分切除腫瘤,保留重要血管和神經功能,減少損傷正常腦組織而明顯提高手術效果,提高生存質量,降低復發率和死亡率。
腦膠質瘤屬于顱內惡性腫瘤,是顱內腫瘤最常見的類型之一[1],手術切除仍是當前最主要的臨床治療手段。最大限度地切除腫瘤,將手術損傷的程度減到最低,最大程度地保護腦組織的功能,減少術后復發,是神經外科醫師努力的方向。顯微鏡和顯微器械的改進,顯微技術的不斷提高,使腦膠質瘤顯微手術取得了良好的臨床效果。我科2001～2008年顯微鏡下手術切除腦膠質瘤56例,現報道如下:
1 資料與方法
1.1 一般資料
本組患者56例,男36例,女20例;年齡12～57歲,平均34.5歲;病程1周～2年,平均6個月。主要臨床表現為頭昏、頭疼、惡心、嘔吐、肢體無力、意識障礙、視力降低或視物模糊、癲癇等。CT掃描顯示低密度或等密度灶,部分瘤有囊性灶或高密度鈣化灶影,增強掃描顯示病灶不均勻,強化瘤周水腫明顯。MR檢查均呈不規則的長T1、T2信號,增強后腫瘤內斑點狀或不均勻強化。腫瘤位于額葉32例,顳葉12例, 頂葉6例,丘腦2例,小腦及小腦蚓部4例。
1.2手術方法
全部病例均在顯微鏡下行腫瘤切除。根據術前影像學資料設計手術切口,以充分暴露腫瘤為目的,利用有效的骨窗,減少無效的腦組織暴露,最大程度地保護神經功能。采用冠狀入路、經翼點或擴大翼點入路、后正中或旁正中入路等手術入路。開顱前半小時用20%甘露醇250 ml加地塞米松10 mg快速靜脈滴注,減輕腫瘤周圍水腫,并靜脈滴注頭孢曲松2.0 g,預防感染。開顱后選擇距離腫瘤最淺部位的腦溝切開蛛網膜,放出腦脊液從而降低顱內壓,以獲得足夠的手術操作空間,經腦溝直達腫瘤。對腫瘤分界不清而且腫瘤較大者先行瘤內切除,內減壓后再沿周邊膠質增生帶逐一切除。
2 結果
術中腫瘤全切除30例,占53.57%;次全切或大部分切除26例,占46.43%。出院時恢復良好32例,好轉16例,偏癱、失語8例,無一例死亡。42例隨訪1～3年, 28例患者恢復正常工作或生活能自理, 14例復發,其中,8例再次手術,死亡4例(非手術死亡), 6例拒絕再次手術,死亡5例。病理性質:星形細胞瘤38例, 少枝膠質瘤8例,膠質母細胞瘤6例,髓母細胞瘤2例,室管膜瘤2例。
3 討論
腦膠質瘤亦稱神經膠質細胞瘤,是由神經上皮組織衍化來的腫瘤,在顱內腫瘤中最為多見,國內統計約占顱內腫瘤的44.6%[2]。膠質瘤具有發病率、復發率、死亡率高和治愈率低等特點,除低級別的星形細胞瘤和少枝膠質細胞瘤療效較好外, Ⅲ、Ⅳ級膠質瘤預后還很不樂觀。美國最新資料顯示,在所有膠質瘤中占半數的膠母細胞瘤患者1年生存率約為30% , 5年生存率不足5%[3]。傳統開顱腫瘤切除術是根據視覺來確定腫瘤與浸潤組織之間的界限,切除腫瘤時容易損傷正常腦組織及重要功能結構,所以有時很難全切除腫瘤,術后易復發。手術過程中在肉眼下很難分清腫瘤與正常組織的邊界,不利于全切及重要功能結構的保護。隨著顯微外科的發展,應用顯微外科手術切除腦腫瘤可明顯提高腫瘤的切除率,為隨后的其他綜合治療創造時機[4]。微侵襲操作是顯微手術最重要的特點和優點, 最大限度地切除腫瘤,盡可能將手術損傷的程度減到最低,最大程度地保護腦組織的功能,對周圍結構損傷小,術后患者身體機能好,飲食起居等能較好地自理,提高了生存質量,從而增強了患者治療的信心,容易接受術后放療、化療等輔助治療,延長生存時間。筆者應用顯微外科手術切除56例與以往傳統開顱手術切除比較,手術效果有明顯差異。手術原則是盡可能多的切除腫瘤,并盡可能保護大腦重要功能區。腫瘤全切除對延長生存期和部分切除之間存在顯著性差異。研究表明,成人低度惡性膠質細胞瘤全切除術后,5年生存率大約為80%,而部分切除后僅為50%[2]。
在安全和全切除難以求全時,首先要把保護神經系統功能,把保證患者生存質量放在第一位。即使在腦的重要功能區,應用現代的外科技術及術中監護技術,可做到腫瘤的次全切除,手術切除的程度與患者的生存時間呈顯著正相關[5]。由于顯微手術可幫助術者更清楚地辨別腫瘤組織、腫瘤增生帶、瘤周圍組織水腫帶和正常腦組織,限于腫瘤周邊進行分離,既可能做到鏡下腫瘤全切除,又可以更好地保護重要功能區腦組織及重要的腦功能血管,較好地保留神經功能[6]。
筆者認為顯微手術切除膠質瘤有以下優點:①腫瘤與正常腦組織更易于分辨,顯微手術操作是在手術顯微鏡下進行, 視野擴大,正常腦組織是光滑的、白色的、血管相對較少而質地相對較韌的組織,而腫瘤組織則色澤較暗,常常是灰色或黃褐色,質地較脆,血運較豐富。②由于腫瘤組織與正常腦組織常常有水腫區,因而手術顯微鏡下操作則容易將腫瘤全切除,使膠質瘤的全切除率大大增加,從而有利于延長患者的生存期。③選擇距離腫瘤最淺部位的腦溝切開蛛網膜,放出腦脊液從而降低顱內壓,以獲得足夠的手術操作空間,經腦溝直達腫瘤,最大限度地保護重要功能區腦組織及重要的腦功能血管,較好地保留神經功能。④顯微鏡和顯微器械改進,顯微技術不斷提高,擴大了手術治療的適應證,使原來不能用手術切除的重要功能區如丘腦、腦干的膠質瘤也能進行手術切除并取得一定療效。顯微外科腦膠質瘤切除術,可以完整或部分切除腫瘤,保留重要血管和神經功能,減少損傷正常腦組織而明顯提高手術效果,提高生存質量,降低復發率和死亡率。
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關鍵詞：腦膠質瘤；化療1概況
腦膠質瘤(Glioma)是神經外胚層衍化而來的膠質細胞發生的腫瘤，是顱內最常見的惡性腫瘤,約占顱內所有腫瘤的35.26%~60.9%，平均為44.6%[1]。手術是最主要的治療手段。因膠質瘤常呈浸潤性生長，且多處于腦部重要結構，手術無法做到真正的徹底全切，基于其易復發性及侵襲性生長的生物學特性，單純手術治愈率低。放射療法除對髓母細胞瘤敏感外，對其他膠質瘤均不佳。Stewat[2]實驗發現手術后加以放療和化療，明顯延長膠質瘤患者的生存期。但由于血-腦屏障的存在，腫瘤的耐藥性以及化療敏感性的個體差異，使得化療藥物的療效很難達到理想的療效，如何提高化療藥物對腦膠質瘤的殺傷作用已成為研究的難點和熱點。
2主要常用化療藥物
腦膠質瘤的化療藥物種類很多,主要包括：① 亞硝脲類：目前亞硝脲類仍是惡性膠質瘤的首選化療藥物,如卡莫司汀(Carmustine，BCNU) 、司莫司汀（Semustine ，CCNU）、洛莫司汀(Lomustine ，CCNU)等,此類藥與腫瘤細胞DNA起烷化作用，阻止DNA修復，改變DNA和蛋白質的結構，作用于細胞增殖期及非增殖細胞。其非離子特性和高脂溶性有助于穿過血腦屏障。② 其他烷劑：如甲基芐肼、TMZ。TMZ:TMZ是一個口服安全有效的咪唑并四嗪類烷化劑抗腫瘤藥,其作用基理是直接作用于合成DNA的底物,使之甲基化，導致DNA單鏈和雙鏈斷裂,使細胞死亡。因為分子小，具有很好的脂溶性，所以它能較好地通過血腦屏障。以TMZ為基礎的聯合放化療對新診斷膠質母細胞瘤比單用放療效果要好，不僅能夠提高患者總生存率、延長無進展生存時間，也能提高2年生存率[3]。由于TMZ的低毒性和給藥方便而受到越來越多的關注。歐洲癌癥治療研究組織已把手術、放療和輔以TMZ作為新診斷的神經膠質瘤患者的標準治療方案，此方案使得患者平均存活率從單獨放療的12.1個月提高到14.6個月，且5年的存活率為9.8%[4]。它是被多中心臨床III期研究證實可延長惡性腦膠質瘤患者生存時間的新藥[5]。2005年美國臨床腫瘤學會(American Society of clinical oncology,AS-co)發表臨床腫瘤研究進展報告,評出腫瘤臨床研究的十一項重大進展,其中包括TMZ治療惡性膠質瘤有效[6]。③挽救性藥物：如鉑類、伊立替康。順鉑是細胞周期非特異性的廣譜抗腫瘤藥物,在臨床上多用于如卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌等實體瘤的治療，并且均能顯示療效。但是,由于血腦屏障的作用,順鉑對于膠質瘤的化療效果甚微。相對于順鉑,卡鉑的腎毒性和神經毒性均有所減輕,臨床使用更為安全。④植物藥類：如拓撲替康、紫杉醇類等化療療效尚有爭議。⑤其它一些常用化療藥：雌二醇氮芥與放療結合有較好療效,Bergenheim的研究則顯示,給予腦膠質母細胞瘤細胞放射治療(2Gy×30次)并同時使用雌二醇氮芥,可以提高對瘤細胞2~3到5~10指數倍的殺傷力。替尼泊甙(Teniposide ，VM-26)是目前治療膠質瘤的一線藥物，系表鬼臼毒的半合成衍生物，作用于DNA拓撲異構酶，導致雙鏈或單鏈破壞，使細胞阻滯于晚S期或早G2。此外在間質化療中莫萬彬等[7]所使用的鹽酸多柔比星（Doxorubicin，ADM）通過回顧性分析有一定療效，因為ADM是非周期性抗腫瘤藥，有很強的殺腫瘤能力，它能導致腫瘤DNA鏈裂變及雙鏈橫折。藥代動力學表明瘤內多柔比星濃度比靜脈給藥高8~38倍，藥物穿透能力達3cm[8]。
3膠質瘤化療的難點
要提高膠質瘤化療的效果就必須解決兩大難題，①如何讓藥物透過血腦屏障；②腫瘤細胞的多藥耐藥。
血腦屏障（BBB）：指腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障和由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質（多半是有害的）進入神經系統，從而維持腦組織內環境的穩定，比如化療藥物的選擇，應選擇能透過BBB的化療藥物；化療方式的選擇，盡量選擇那些能繞過BBB的化療藥物；想辦法打開BBB，但目前打開BBB的方法都沒有得到廣泛認可，用得最多的是甘露醇，但此法同時也增加了正常腦組織暴露于化療藥物的機會，現已很少用。
多藥耐藥（MDR）：MDR廣泛存在于腫瘤細胞以及一些細菌中，是指對所應用的一種藥物耐藥，同時對另外一些與之化學結構，作用機制完全不同的化療藥物交叉耐藥。惡性膠質瘤化療失敗的主要原因之一是腫瘤對化學藥物產生MDR。如何避開多藥耐藥就是擺在膠質瘤化療面前的一大難題了，藥物逆轉是針對MDR的主要方法，可以逆轉MDR的藥物有：鈣拮抗劑（異搏定）、降鈣素抑制劑（吩噻嗪）、免疫抑制劑（環胞霉素A）等，其中鈣拮抗劑應用最多。合理組合的聯合化療可使藥物之間優勢互補，用不同的殺瘤機制最大程度地殺滅殘余瘤細胞。體外藥敏實驗可以有效篩選出敏感率最高的藥物以為患者制定最適合的個性化治療方案。當然以后從細胞分子水平也可以剔除多藥耐藥基因。這些就需要我們所有的醫務工作者付出更多艱辛的努力去克服。
4主要化療方式
4.1聯合化療無論是體外藥敏實驗的結果還是臨床療效觀察都證實聯合化療較單一藥物化療效果明顯。這是由于不同的化療藥物，其殺瘤機制不同，作用于腫瘤的細胞生長周期和作用靶點不同，致使聯合化療被廣泛使用及深入研究。但膠質瘤聯合化療方案的制定，不是簡單地將兩種藥物組合，而是要考慮腫瘤細胞自身的生長特點，化療藥物的生化靶點，多藥耐藥和交叉耐藥。以下為幾種最常用的的化療方案，①PVC (PCB、CCNU、VCR)方案，此方案也是應用得較多較廣的方案。Brandes等人應用PVC方案對58例多形膠質母細胞瘤進行了臨床觀察，結果顯示顯著提高了BCNU對多形膠質母細胞瘤的化療效果[9]。②TV（Taxol、Vm-26）方案。③MV（CCNU、VM-26）方案。此種聯合化療方法臨床觀察尚不充分，但體外藥敏試驗的方法測定VM-26和BCNU聯合用藥能提高膠質瘤對藥物的敏感性。還有其它自行組合，如近年來在間質化療中應用的AVM方案（ADM、Vm-26、me-CCNU）,具體方法是往Ommaya泵里注射ADM，靜脈滴注Vm-26，口服me-CCNU。通過臨床觀察此法治療效果顯著提高，操作簡便，副作用小，患者容易接受，值得普遍推廣及更深入研究。
4.2局部化療在腦膠質瘤的化療中，有一個很大的問題要解決，就是血腦屏障的存在，其阻斷大部分從血液進入神經系統的化療藥物，這就使得瘤膠很難達到有效的藥物濃度而影響化療效果，這也是通過靜脈注射方式化療的一個弊端。除了通過藥敏實驗等方法來選擇化療藥物，還得探索創新更高效的化療方式，如近年來通過安裝ommaya泵而進行的間質化療便是其中一個很有效的方法。其主要優點是不用透過血腦屏障而直達瘤腔，副作用小，局部藥物濃度高，操作簡便。通過方立仁、莫萬彬[10]對桂林醫學院附屬醫院92例符合由ommaya 泵注藥間質化療資料條件的患者回顧性研究分析得出，此方法也存在著一些爭議問題，比如明膠海綿降解過程中釋放藥物濃度不容易控制，且術中用藥有造成瘤腔周圍局部水腫的風險，而Ommaya泵的藥物釋放速度并不能體外控制等。雖然ADM控緩釋局部化療在腦膠質瘤術后治療中也存在一些問題，但在提高手術治愈率和患者生存率上有了重大提高。而劉金龍等應用浸泡替尼泊甙（Vm-26）的明膠海綿貼敷創面作單次的間質化療，然后進行臨床追蹤觀察，也取得了良好的效果[11]。以上兩種方法具有局部化療藥物濃度高，與腫瘤接觸時間久，無需考慮藥物水溶性還是脂溶性，不受BBB影響及全身不良反應小等優點，應用此法，無論是在給藥途徑、藥物用量、種類以及藥物副作用都可大大降低，也更容易被患者所接受 [12]。另該法所用之藥物只位于術灶局部，不進入血液循環，不對骨髓等造血系統有影響，且不需要通過血腦屏障，故臨床應用較廣。
4.3經導管化療早在1973年,Garfield等[13]就曾通過導管將氨甲蝶呤注入瘤內取得較好效果。這種方法雖具有簡便低廉等優點,但易于引發顱內感染，不能控制給藥的恒定濃度,且部分患者亦難以接受,現臨床上已很少使用。
4.4動脈內化療動脈內化療從1952年French[14]應用頸動脈穿刺灌注氮芥治療腦腫瘤開始，經過大半個世紀的發展，無論是化療藥物的推陳出新，還是給藥技術的改變，都沒有取得比其它給藥方式更好的治療效果，加上操作復雜、治療費用高、患者難以接受、眼毒性及神經毒性等并發癥都無法很好得到解決，所以現在臨床上已很少使用。
5 分子靶向治療
近年來,隨著分子生物學技術的發展和從細胞受體和增殖調控的分子水平對腦膠質瘤發病機制的進一步認識,開始了針對細胞受體、關鍵基因和調控分子為靶點的治療,稱之為“靶向治療” [15]。“靶向治療”較傳統化療方式具有毒性損傷小，對腫瘤選擇性強，陪化率低等優勢。其應用價值以及前景已經明顯體現 “靶向治療”藥物主要包括單克隆抗體如赫賽汀(曲妥珠單抗)、小分子化合物如格列衛(伊馬替尼)等。如何將細胞毒性藥物與小分子靶向藥物聯合用藥的療效最大化是未來一段時間里惡性膠質瘤化療最為關注的重點[16]。目前,許多臨床二期實驗已經在進行,目的是探索如何將多種分子靶向藥物與放化療聯合應用以克服腫瘤對單個分子靶向藥物的耐藥[17]。
6基因治療
1992年，Oldfield首次采用基因治療神經膠質瘤患者并取得一定療效后得到眾多學者的認同和參與，并在全球得以深入開展。目前已有許許多基因被用于治療神經膠質瘤，展現了神經膠質瘤基因治療的廣闊前景。此外免疫療法也可能成為未來惡性膠質瘤化療研究方向。
7問題與展望
目前,由于血腦屏障的存在和腫瘤細胞的耐藥性，使得傳統的化療藥物的應用并不能使腦膠質瘤患者的病情得到十分明顯的改善,新的化療藥物TMZ比以往藥物毒性低,但只能使患者生存期得到有限度的延長,膠質瘤的治療仍是現代神經腫瘤學面臨的難題。隨著新的膠質瘤化療藥物研究的不斷深入,高選擇性、高效、低毒的膠質瘤化療藥物的出現,分子靶向藥物的問世，支持療法的改進以及間質化療的成熟，腦膠質瘤的化療療效必將有光明的前景。
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