時(shí)間：2023-05-30 09:03:01
開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創(chuàng)造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇中藥三七，希望這些內(nèi)容能成為您創(chuàng)作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進(jìn)步。
【關(guān)鍵詞】三七 血液 系統(tǒng) 藥理作用 蒸制
1.1 中藥三七的止血作用
止血作用是一個(gè)復(fù)雜的生理過程，影響止血的因素很多，而凝血機(jī)制、血管機(jī)制和血小板機(jī)制是正常人體的三種止血機(jī)制，作用于機(jī)體止血過程的任何一個(gè)環(huán)節(jié)，都有利于血液凝固而發(fā)揮止血功效。三七能夠在短時(shí)間內(nèi)增加血小板的數(shù)量，誘導(dǎo)血小板釋放ADP、花生四烯酸、Ca2+及血小板因子III等止血活性物質(zhì)，使局部血管收縮并增加凝血酶含量而起到止血效果。研究表明，三七發(fā)揮止血功效的主要物質(zhì)是三七素，此外皂苷類、槲皮素苷等物質(zhì)也有一定的止血效果。Hwee-LingKoh等研究者對(duì)生熟三七的止血作用進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生三七的止血效果明顯優(yōu)于熟三七，究其原因是生三七中三七素的含量明顯高于熟三七，證明三七素的含量變化是導(dǎo)致生熟三七止血作用存在差異的主要原因。
1.2 中藥三七的活血和抗血栓作用
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，三七具有改善急性血瘀大鼠血液流變學(xué)的作用，顯著降低急性血瘀大鼠的血漿粘度、全血粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血小板凝聚率、纖維蛋白原含量并延長凝血酶和凝血酶原時(shí)間。在臨床的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)中，血液粘滯度高的患者分別接受三七和阿司匹林的治療，結(jié)果表明三七能夠降低內(nèi)皮縮血管肽（ET）、血栓素（TXB2）及P選擇素（CD62P）和糖蛋白（CD41）的水平，同時(shí)升高前列腺素F1α（PGF1α），并且治療作用優(yōu)于阿司匹林。PGF1α具有抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用，TXB2能促進(jìn)血小板聚集和擴(kuò)張血管，CD62P是活化血小板的分子標(biāo)志物，CD41介導(dǎo)血小板聚集并加速血小板血栓的形成，因此可以推斷三七的活血機(jī)制為抑制血小板的粘附、聚集、活化和釋放過程。
崔秀明等用動(dòng)靜脈旁路血栓實(shí)驗(yàn)、角叉菜膠致小鼠尾部血栓實(shí)驗(yàn)、血小板聚集實(shí)驗(yàn)，以及測(cè)定凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間研究生熟三七抗血栓、抗血小板及抗凝血作用，對(duì)3種三七制劑的藥效學(xué)進(jìn)行比較研究，結(jié)果顯示3種飲片制劑均具有明顯的抗血栓、抗凝血和抗血小板聚集作用，其中顆粒劑和超細(xì)粉制劑的中劑量組顯示出很強(qiáng)的抗血栓作用，表明三七顆粒劑和超細(xì)粉兩種制劑具有較高的生物活性。Lau等對(duì)生三七和蒸制熟三七的小鼠、大鼠體內(nèi)外的抗血小板聚集、抗凝血比較實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蒸三七比生三七的抗血小板聚集和抗血栓作用更佳，并且隨著蒸制時(shí)間的延長，蒸三七的抗血小板聚集和抗血栓效果更加明顯。彭蕓崧等研究了生三七水提物和醇提物、蒸三七水提物和醇提物、油炸三七水提物和醇提物對(duì)腎上腺素-冰水浴造成的大鼠急性血瘀模型的破瘀功效差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生三七在改善血黏度、抗凝等方面具有較好作用，炮制后作用減弱，因此推斷生三七可能具有較優(yōu)的破瘀效果。
周新慧給小鼠尾靜脈注射高分子右旋糖酐造成小鼠微循環(huán)障礙和冰水浸泡模擬“寒凝血瘀”的狀態(tài)，制備了“氣滯血瘀”模型，然后分別給予生三七和熟三七觀察兩者對(duì)血瘀證小鼠耳廓微循環(huán)和血液流變學(xué)作用差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在改善微循環(huán)方面，生三七優(yōu)于熟三七，熟三七組僅高劑量組有一定作用且起效較慢；在改善血液黏度方面，熟三七優(yōu)于生三七。
1.3 中藥三七的補(bǔ)血作用
有研究表明，三七中主要活性成分三七總皂苷可誘導(dǎo)造血細(xì)胞GATA-1和GATA-2轉(zhuǎn)錄調(diào)粒蛋白合成增加，并增加其與上游調(diào)控區(qū)的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子結(jié)合的活性，從而調(diào)控造血細(xì)胞增殖、分化相關(guān)基因的表達(dá)。
黎光南等學(xué)者進(jìn)行了熟三七皂苷對(duì)家兔失血性貧血治療作用的初步觀察，以及熟三七皂苷的急性毒性實(shí)驗(yàn)及對(duì)紅細(xì)胞的影響。結(jié)果表明，熟三七皂苷具有用量小、療效明顯和安全的優(yōu)點(diǎn)，臨床用于營養(yǎng)不良貧血癥可取得滿意療效。
陳斌等學(xué)者進(jìn)行了生熟三七促進(jìn)各類血細(xì)胞分裂生長和增殖的預(yù)實(shí)驗(yàn)，初步發(fā)現(xiàn)熟三七具有顯著的造血功能。與藥理作用變化相關(guān)的活性成分的研究發(fā)現(xiàn)熟三七中的活性成分人參皂苷Rh2、Rh3能夠誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞分化成粒性白細(xì)胞，其機(jī)制是在HL-60細(xì)胞的分化過程中，通過人參皂苷Rh2調(diào)節(jié)亞蛋白激酶C水平實(shí)現(xiàn)的。
龍桂寧等研究了熟三七破壁粉粒及其常規(guī)飲片對(duì)失血造成的血虛小鼠的外周血紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白以及胸腺和脾臟指數(shù)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)熟三七破壁粉粒及其常規(guī)飲片均能增加紅細(xì)胞數(shù)及血紅蛋白含量，并且增加血虛小鼠的胸腺和脾臟指數(shù)，因此推斷熟三七破壁粉粒及其常規(guī)飲片具有一定的補(bǔ)血作用，可用于輔助治療血虛證。
周新慧對(duì)比了生熟三七對(duì)失血性貧血小鼠的影響，結(jié)果表明，生三七、蒸制熟三七對(duì)急性失血性貧血造成的血虛小鼠均具有顯著的補(bǔ)血作用，熟三七作用略優(yōu)于生三七，此結(jié)果印證了民間人們常用熟三七或用熱的雞湯沖服生三七粉來補(bǔ)血是有道理的。
2 討論
三七藥用首載于元?楊清叟的《仙傳外科方集》，距今已有600多年的臨床。在數(shù)百年的臨床應(yīng)用中，三七在治療血癥方面的效果得到了極高的肯定，清朝藥學(xué)著作《本草綱目拾遺》中記載：“人參補(bǔ)氣第一，三七補(bǔ)血第一，味同而功亦等，故稱人參三七，為中藥中之最珍貴者。”三七具有止血、散瘀、消腫、止痛、強(qiáng)壯、生肌、增強(qiáng)免疫功能、抑制腫瘤等多種功效，近年來三七還用于冠心病、糖尿病、心絞痛及血栓等病的治療，故本文就三七對(duì)血液系統(tǒng)的藥理藥效作用進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。
參考文獻(xiàn)：
[1]陳斌，許慧琳，賈曉斌.三七炮制的研究進(jìn)展與研究思路[J].中草藥，2013，44（4）.
[2]龍桂寧，于禮建，崔建東，等.熟三七破壁粉粒與常規(guī)飲片對(duì)血虛模型小鼠的影響[J].中藥材，2012，35（2）.
[3]周新慧.生熟三七炮制及其部分藥理評(píng)價(jià)研究[D].昆明醫(yī)科大學(xué)，2014.
摘 要：舒胸片由三七、紅花、川芎三味中藥組成，具有活血、祛瘀、止痛之功效，適用于瘀血阻滯、胸痹心痛、跌打損傷、瘀血腫痛、心前區(qū)刺痛等。臨床主要用于治療冠心病、心絞痛、心律失常等。從舒胸片中醫(yī)適應(yīng)征，三七、紅花、川芎三味中藥的藥性特點(diǎn)，西醫(yī)適應(yīng)征，結(jié)合中醫(yī)、中藥理論以及舒胸片中三味中藥最新的藥理研究文獻(xiàn)，探討舒胸片中三七、紅花、川芎三味中藥的配伍機(jī)制，從而為舒胸片的進(jìn)一步研究奠定理論基礎(chǔ)。
關(guān)鍵詞：舒胸片；配伍機(jī)制；中藥藥理
中圖分類號(hào)：R283文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1673-2197（2009）01-0015-02
藥理云：“藥有個(gè)性之特長，方有合群之妙”。中藥復(fù)方是中醫(yī)臨床用藥的主要形式，而復(fù)方的特色與核心是藥物間的配伍，配伍使整個(gè)方劑達(dá)到整體綜合調(diào)節(jié)的作用。中藥復(fù)方的配伍不是單味藥化學(xué)成分?jǐn)?shù)及量上的簡(jiǎn)單相加，復(fù)方的效應(yīng)也不是機(jī)械的毒、副作用的抵消，復(fù)方配伍使有效成分的質(zhì)或量發(fā)生了變化，復(fù)方的藥效是多種組分共同作用的結(jié)果。舒胸片由三七、紅花、川芎三味中藥組成，是《中國藥典》2005版收錄的中藥方劑。具有活血、祛瘀、止痛之功效，適用于瘀血阻滯、胸痹心痛、跌打損傷、瘀血腫痛、心前區(qū)刺痛等。臨床主要用于冠心病、心絞痛、心律失常的治療。目前對(duì)于舒胸片的配伍機(jī)制鮮有報(bào)道，本篇結(jié)合中醫(yī)、中藥理論以及有關(guān)舒胸片中三味中藥三七、紅花、川芎的藥理研究文獻(xiàn)，以期探討舒胸片中三味中藥的配伍機(jī)制，為今后舒胸片的臨床運(yùn)用、藥理研究提供理論基礎(chǔ)。
1 從中醫(yī)、中藥理論探討舒胸片配伍機(jī)制
舒胸片治療的病證屬于中醫(yī)的胸痹心痛范疇。《金匱要略》指出：“夫脈當(dāng)取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者責(zé)其極虛也。今陽虛知在上焦，所以胸痹心痛者，以其陰弦故也”。本病主要病機(jī)是血瘀、氣滯、痰濁、寒凝痹阻致心脈閉塞、氣血不通、而發(fā)此病。舒胸片采用行氣活血化淤之法，達(dá)到疏通氣血、氣通血和、心痛自愈之目的。
藥物的功用各有所長，只有通過合理的配伍，調(diào)其偏勝，制其毒性，增強(qiáng)或改變其原來的功用，才能發(fā)揮其相輔相成或相反相成的綜合作用，符合辨證論治的要求。三七為血分之要藥，《本草綱目》云：“……乃陽明、厥陰血分之藥，故能治一切血病”，《本草新編》中提出“三七根……一味獨(dú)用亦效，加入于補(bǔ)氣補(bǔ)血中則更神。蓋此藥得補(bǔ)而無沸騰之患，補(bǔ)藥得此而有安靜之體也”，《大同藥物學(xué)》載“又似人參氣味，人參……能刺激心臟，三七則刺激之力更大”，方以三七為君藥，活血而不妄行；此外三七另一妙用在于補(bǔ)血，《本草綱目拾遺》曰：“人參補(bǔ)氣第一，三七補(bǔ)血第一，味同而功亦等”，因唐氏明確指出：“不補(bǔ)血而去瘀，瘀又安能盡去哉”，故三七之妙在于既活血化瘀又補(bǔ)而不滯，瘀盡去而不留滯，從而使其調(diào)達(dá)。又“氣為血之帥，血為氣之母”，故配伍以“血中之氣藥”川芎，相使為用，行血中之氣，散血中之瘀，故《得配本草》記載三七“得……川芎，治惡血”，此外三七與川芎配伍，可使三七補(bǔ)血而不滯，活血而不伐。二者配伍疏通血?dú)猓{(diào)和氣血。佐以紅花，活血通經(jīng)止痛，《本草匯言》記載：“紅花，破血行血和血調(diào)血之藥也”，其既可以加強(qiáng)三七活血作用又可以發(fā)揮其和血調(diào)血的作用。三藥合用達(dá)到行氣活血化淤止痛之效。
2 從現(xiàn)代藥理學(xué)探討舒胸片配伍機(jī)制
冠心病發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，現(xiàn)已公認(rèn)它是一種多因素疾病，為多種因素作用于不同環(huán)節(jié)所致。目前對(duì)于其發(fā)病機(jī)制主要有以下幾種學(xué)說：血小板聚集與血栓形成學(xué)說、脂肪浸潤學(xué)說、炎癥反應(yīng)學(xué)說、氧自由基學(xué)說[1]。
三七可使血小板內(nèi)cAMP含量增加，減少血栓素（TXA2）的生成，具有顯著降低血小板表面活性、抑制血小板黏附和聚集作用，此外可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和提高機(jī)體纖溶能力，抑制血栓的形成[2]。川芎可影響TXA2/PGI2比例，抗血小板聚集從而抗血栓形成，還可降低血液粘稠度，提高紅細(xì)胞變形能力，提高血漿中抗凝血酶Ⅲ的含量，改善血液高凝狀態(tài)，抑制自由基的產(chǎn)生及細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化，對(duì)血管內(nèi)皮缺氧性損傷具有保護(hù)作用，從而抑制血栓的生成[3]。紅花可抑制血小板活化因子，從而抑制血栓的形成[4]。因此三七、紅花、川芎可協(xié)同作用于血栓形成的不同環(huán)節(jié)從而可以更顯著地抑制血栓的形成。三七具有降低血中膽固醇和血脂類的作用[5]；紅花可以降低甘油三脂、膽固醇、低密度脂蛋白[6]；川芎有降低膽固醇的作用[7]；三者共同作用從而降低血脂，尤其是膽固醇（而膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的主要物質(zhì)），從而可以更有效地抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。脂質(zhì)的過氧化可以產(chǎn)生自由基，體內(nèi)也存在可消除自由基的抗氧化酶與抗氧化劑，使體內(nèi)不致有多余的自由基，如，超氧化物歧化酶（SOD）就屬于這一類。川芎嗪可降低脂質(zhì)過氧化，減少自由基的產(chǎn)生，還可增加SOD的含量[8]。紅花有抗氧化作用，可清除羥自由基及抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[9]。三七、紅花、川芎三者共同作用，一方面抑制脂質(zhì)的過氧化，另一方面可以增加SOD的含量，從而減少自由基的產(chǎn)生，有利于緩解冠心病的發(fā)生。三七對(duì)多種原因引起的血管通透性的增加有明顯的抑制作用，對(duì)急性炎癥的毛細(xì)血管通透性升高、炎性滲出和組織水腫以及炎癥后期肉芽組織增生均有抑制作用[10]。川芎可通過抑制組胺、5-羥色胺的合成或釋放而發(fā)揮抗炎作用[11]；紅花中的多種有效成分可影響免疫功能，產(chǎn)生拮抗致炎癥介質(zhì)血小板活化因子的作用，提高體內(nèi)一氧化氮水平，還能拮抗多種炎癥因子[12]。三七、紅花、川芎可協(xié)同通過作用于炎癥的不同環(huán)節(jié)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，從而加強(qiáng)抗炎作用。從以上的分析可以得出：舒胸片中三味中藥配伍使用，可以協(xié)同作用于冠心病發(fā)病的不同環(huán)節(jié)，從而加強(qiáng)對(duì)冠心病的治療療效，且目前臨床上也報(bào)道舒胸片對(duì)于冠心病的治療有很好的效果[13]。
綜上所述，無論從中醫(yī)、中藥理論，還是從現(xiàn)代藥理學(xué)來看，舒胸片中三七、川芎、紅花的配伍，可以彼此協(xié)同作用，使藥物作用得到最大限度的發(fā)揮，并且可作用于冠心病發(fā)病的不同環(huán)節(jié)，從而可以更有效地治療冠心病。下一步，應(yīng)當(dāng)深化對(duì)舒胸片中三味的配伍機(jī)制的研究，為舒胸片的進(jìn)一步開發(fā)和臨床運(yùn)用奠定理論基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)：
［1］ 焦啟超.冠心病發(fā)病機(jī)制及干預(yù)措施的新觀點(diǎn)［J］.中國基層醫(yī)藥，2002，9（9）：833.［2］ 許軍，王階，溫林軍. 三七總皂甙干預(yù)血栓形成研究概況［J］. 云南中醫(yī)中藥雜志，2003，24 （5）：46.
［3］ 阮秋蓉，宋建新.川芎嗪抗血栓形成的機(jī)制研究［J］. 中國動(dòng)脈硬化雜志，1998，6（4）：297.
［4］ 王玉芹，李家實(shí)，金鳴，等. 紅花黃色素對(duì)血小板活化因子介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞功能的影響［J］. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，23（4）：21.
［5］ 呂萍，陳海峰. 三七葉苷降脂作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國生化藥物雜志，2004，25（4）：235.
［6］ 成龍，梁日欣，楊濱，等. 王嵐紅花提取物對(duì)高脂血癥大鼠降脂和抗氧化的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2006，9（12）：25.
［7］ 季芳，黃國興. 阿魏酸和川茍揮發(fā)油對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性高脂血癥的不同影響［J］.中國藥師，2007，7（10）：635.
［8］ 蔡永敏.最新中藥藥理與臨床應(yīng)用［M］.北京：華夏出版社，1999：303-305.
［9］ 張明霞，李效忠，趙磊. 紅花抗衰老作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］. 中草藥，2001，32（1）：52.
［10］ 蔡燕玲，黎罕文，楊曉明. 三七的藥理研究進(jìn)展［J］. 陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，24（5）：57.
［11］ 范治云，羅紅，劉玉蘭，等. 川芎嗪的抗炎作用與組胺、5-羥色胺的關(guān)系［J］.中藥新藥與臨床藥理，2004，15（2）：93.
關(guān)鍵詞：三七；不同加工方法；生理指標(biāo)
中圖分類號(hào)：R282.71 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-0432（2011）-02-0052-1
基金項(xiàng)目：“十一五”國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目――人參采收、加工、貯藏共性技術(shù)研究（課題編號(hào)：2006BAI09B05-10）。
三七［Panax notoginseng (Burk.) F.H.Chen］系五加科人參屬植物，以干燥根及根莖入藥[1]，是我國名貴的中藥材。具有滋補(bǔ)強(qiáng)壯、止血活血、活血化瘀和消腫止痛等功效[2]。目前，三七的初加工主要為自然晾曬，受自然條件的影響較大，易導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量下降。因此，進(jìn)行開展三七的產(chǎn)地加工，提高三七的加工水平對(duì)三七產(chǎn)業(yè)的意義重大。
1 實(shí)驗(yàn)材料與方法
1.1 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備
三七樣品由云南文山三七研究院提供。主要儀器：RE52CS旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；T6新世紀(jì)-紫外可見分光光度計(jì)（北京普析通用儀器有限公司）。有關(guān)化學(xué)藥品均為分析純。
1.2 樣品的處理
將采回的鮮三七除去泥土、清洗、表皮水分晾干后，分別稱取重量為1的三七根備用。根據(jù)加工方法不同，試驗(yàn)共設(shè)置了整三七根的太陽能大棚干燥、不同溫度的熱風(fēng)循環(huán)烘箱干燥、自然干燥（日光曬干）、木碳烘烤，以及不同切片厚度下的自然干燥、微波干燥等5種處理，各處理下又因處理水平不同，總共分為19個(gè)處理，其中自然晾曬為對(duì)照，處理方法見表1。
1.3 測(cè)定指標(biāo)
將經(jīng)過上述初加工方法干燥后的供試樣品，每種分別稱取100g分別粉碎，過80目篩。按參考文獻(xiàn)方法進(jìn)行可溶性糖含量測(cè)定[3]、總糖含量測(cè)定[4]、還原性糖含量測(cè)定[5]、淀粉含量測(cè)定 。
2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析
不同干燥法處理三七樣品中可溶性糖、總糖、還原糖和淀粉的含量比較見表2。
從表中可以看出，太陽能大棚干燥的方法對(duì)總糖、還原糖和淀粉含量的影響相對(duì)較小，自然晾曬影響相對(duì)較大。根據(jù)物質(zhì)變化的相關(guān)性推斷，太陽能大棚干燥對(duì)三七中的有效成分影響也將會(huì)較小，因此認(rèn)為這一加工可成為三七加工的標(biāo)準(zhǔn)方法，具體有關(guān)成分的變化將另文報(bào)道。
表2 自然干燥法加工樣品中可溶性糖、總糖、還原糖和淀粉的含量
不同干燥法處理三七切片樣品中可溶性糖、總糖、還原糖和淀粉含量的比較見表3。
從表3中可以看出，微波爐干燥、片厚0.45cm、中火工藝對(duì)各種糖份含量的影響相對(duì)較小，切片0.2cm厚自然干燥影響相對(duì)較大。因此，認(rèn)為微波爐干燥、片厚0.45cm、中火工藝加工三七片較優(yōu)。
3 結(jié)論
太陽能大棚干燥法是加工整三七較優(yōu)良的工藝；微波干燥、片厚0.45cm、中火是較優(yōu)良的切片加工工藝。
參考文獻(xiàn)
[1] 藥典委員會(huì)編著.中華人民共和國藥典（一部）[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:10.
[2] 崔秀明,雷紹武.三七PAP栽培技術(shù)[M].云南科技出版社.昆明,2002:28.
[3] 孫非,曹悅?cè)?人參可溶性蛋白和糖的季節(jié)性變化[J].遼寧農(nóng)業(yè)科學(xué),1991.(6):29-30.
[4] 張治安,張美善.植物生理學(xué)實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)[M].中國農(nóng)業(yè)科學(xué)技術(shù)出版社,2004:68-70.
[5] 上海植物生理學(xué)會(huì).植物生理學(xué)實(shí)驗(yàn)手冊(cè)[M].上海科學(xué)技術(shù)出版社,1985:146-148.
藥監(jiān)執(zhí)法人員錢中峰：這個(gè)企業(yè)的出廠價(jià)格在4塊7左右，按照這個(gè)價(jià)格，正常生產(chǎn)是生產(chǎn)不出來的，因?yàn)樗脑铣杀緫?yīng)該在4塊5左右，加上人力，水力，電力，它這個(gè)成本應(yīng)該是大于4塊7。
出廠價(jià)比成本價(jià)低，這在行業(yè)內(nèi)屬于成本倒掛。成本倒掛顯然是不正常的，為了了解這種藥品背后到底有什么隱情，記者隨同藥監(jiān)執(zhí)法人員，對(duì)山東端信堂大禹藥業(yè)有限公司展開調(diào)查，發(fā)現(xiàn)這家企業(yè)生產(chǎn)的復(fù)方丹參片雖然出廠價(jià)很低，但是卻有多家檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的檢測(cè)報(bào)告，并且檢測(cè)結(jié)果顯示這種低價(jià)藥品的各項(xiàng)指標(biāo)都是合格的。
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：我檢測(cè)的相對(duì)高于國家標(biāo)準(zhǔn)。
記者：你們現(xiàn)在還高于國家標(biāo)準(zhǔn)？
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：對(duì)，國家標(biāo)準(zhǔn)要求是六，我現(xiàn)在檢測(cè)是七，七點(diǎn)多。
記者：怎么能做得到？
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：我進(jìn)的藥材好。
據(jù)了解，復(fù)方丹參片是一種中藥制劑，使用丹參、三七、冰片等中藥制成，主要用于治療冠心病、高血壓等心血管疾病。
根據(jù)藥監(jiān)執(zhí)法人員的分析，影響藥品成本價(jià)格的最主要因素，就是生產(chǎn)所使用的原料藥材，因此藥監(jiān)執(zhí)法人員首先對(duì)原藥材倉庫進(jìn)行了調(diào)查，而在這個(gè)倉庫里，并沒有看到用來生產(chǎn)復(fù)方丹參片的主要原料藥材三七。據(jù)這名企業(yè)的負(fù)責(zé)人介紹，三七經(jīng)過提取加工，已經(jīng)送到凈藥材倉庫存放。
目前，我國要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，這項(xiàng)規(guī)范又被稱為GMP規(guī)范，是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。簡(jiǎn)單說，GMP要求生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備良好的生產(chǎn)設(shè)備，合理的生產(chǎn)流程，完善的質(zhì)量管理和嚴(yán)格的檢測(cè)系統(tǒng)，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量符合法規(guī)要求。按藥品GMP生產(chǎn)規(guī)范要求，企業(yè)使用的各種原材料必須要有貨位卡，記錄原料的購入和使用情況，以保證生產(chǎn)過程的可追溯性。然而在調(diào)查過程中記者卻發(fā)現(xiàn)，在大禹藥業(yè)公司的倉庫里，丹參、冰片等原料都有貨位卡記錄，唯獨(dú)三七沒有任何記錄。
記者：這正常的有嗎這個(gè)牌？
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：正常有。
記者：有。
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：嗯。
記者：怎么現(xiàn)在沒有了呢？
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：倉庫保管員把貨位卡給收起來了。
執(zhí)法人員：怕什么？
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：怕檢查。
執(zhí)法人員：有什么害怕的，自己做的這些東西？
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：上次做的有點(diǎn)記的不是很準(zhǔn)確。
一方面是出廠價(jià)低于正常成本價(jià)的異常情況，另一方面是藥廠將重要原料藥品三七的貨位卡收起來以逃避檢查，原料藥材三七隨即成為調(diào)查的重點(diǎn)，而在對(duì)這種原料藥材進(jìn)一步調(diào)查過程中，藥監(jiān)執(zhí)法人員發(fā)現(xiàn)了更多的疑點(diǎn)。
在山東端信堂大禹藥業(yè)有限公司倉儲(chǔ)部，藥監(jiān)執(zhí)法人員發(fā)現(xiàn)了這家企業(yè)復(fù)方丹參片的生產(chǎn)記錄。這份生產(chǎn)記錄顯示，生產(chǎn)一批次復(fù)方丹參片需要三七粉56.4公斤，五個(gè)批次需要282公斤，生產(chǎn)正常損耗1.5公斤。而在調(diào)查中記者注意到這樣一個(gè)細(xì)節(jié)，這家藥廠所有批次復(fù)方丹參片中使用三七粉的生產(chǎn)數(shù)據(jù)都驚人的一致，每次從倉庫領(lǐng)出的三七原料經(jīng)過粉碎加工、過篩等工序，最后出來的三七粉恰好是283.5公斤，剛好用來生產(chǎn)五個(gè)批次的復(fù)方丹參片。
藥監(jiān)執(zhí)法人員告訴記者，雖然這樣的投料量與國家藥典的規(guī)定剛好吻合，但是在實(shí)際生產(chǎn)過程中，每次原料加工后不多不少，完全相同的情況是很難做到的。
藥監(jiān)執(zhí)法人員朱國榮：正常情況下應(yīng)該是有多有少，但是批出來體現(xiàn)的數(shù)據(jù)，就跟理論的數(shù)量完全一樣，這是不正常的。
面對(duì)藥監(jiān)執(zhí)法人員的質(zhì)疑，山東大禹藥業(yè)公司質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人最終承認(rèn)，這份所謂的生產(chǎn)記錄，確實(shí)是他們事后編造的。
山東大禹藥業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人：這是后來編寫的。
執(zhí)法人員：后來編的，主要編的哪塊內(nèi)容。
山東大禹藥業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人：三七的那個(gè)數(shù)量。
隨后，藥監(jiān)執(zhí)法人員在倉儲(chǔ)部找到了三七的貨位卡。根據(jù)貨位卡的記錄，大禹藥業(yè)每批次復(fù)方丹參片三七的投料量并不是56.4公斤，一般情況下每批次投料量在40公斤左右，最少的時(shí)候只有20公斤。
記者：最少投能少到多少？
山東大禹藥業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人：最少的三十多公斤吧。
記者：二十幾的我看也有。
山東大禹藥業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人：二十幾的那個(gè)是批量小的。
按藥典規(guī)定，生產(chǎn)中藥制劑必須嚴(yán)格按照藥方規(guī)定量投放各種中藥。藥監(jiān)執(zhí)法人員在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，山東端信堂大禹藥業(yè)生產(chǎn)的9個(gè)批次的復(fù)方丹參片，都存在少投三七原料的問題。不過奇怪的是，少投了三七原料的復(fù)方丹參片檢測(cè)居然都合格。這家企業(yè)的質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人透露，國家標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)的是三七總皂苷的含量，他們?cè)诓少彆r(shí)就特地采購三七總皂苷含量高的藥材，這就能保證即使少投料，生產(chǎn)出來的復(fù)方丹參片也能檢測(cè)合格。
山東大禹藥業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人：它是根據(jù)那個(gè)藥材，藥材檢測(cè)含量，一個(gè)三七總皂苷的含量，然后根據(jù)這個(gè)藥材的含量計(jì)算投料量，它要是含量低的就投的要多一些，含量高的就投的少一些。
據(jù)了解，目前相關(guān)檢測(cè)部門對(duì)中藥制劑進(jìn)行檢驗(yàn)，主要是檢測(cè)藥品所含的部分有效成分含量，并沒有檢測(cè)藥品中三七的含量。也就是說，國家標(biāo)準(zhǔn)只能檢測(cè)復(fù)方丹參片的三七皂苷含量，并不能準(zhǔn)確檢測(cè)藥品中三七的實(shí)際含量。因此即使企業(yè)少投了三七原料，相關(guān)權(quán)威檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)也很難檢測(cè)出來。
記者在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，近一年來，三七的市場(chǎng)價(jià)在每公斤460塊錢到800塊錢左右浮動(dòng)，每生產(chǎn)一批次復(fù)方丹參片，能壓縮4600-8000塊錢的成本。這也就是這家企業(yè)的復(fù)方丹參片價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他企業(yè)的主要原因。
從2013年到2014年年初不到一年的時(shí)間里，山東端信堂大禹藥業(yè)總共生產(chǎn)了9大批復(fù)方丹參片，通過少投三七原料壓縮成本超過30萬元，占生產(chǎn)成本的10%左右。
藥監(jiān)執(zhí)法人員李大鵬：就是說你應(yīng)該投2438公斤。實(shí)際投了1760公斤。
企業(yè)負(fù)責(zé)人：對(duì)
藥監(jiān)執(zhí)法人員李大鵬：這樣的話差是660多公斤。
調(diào)查至此記者發(fā)現(xiàn)，山東端信堂大禹藥業(yè)生產(chǎn)的復(fù)方丹參片，出廠價(jià)比正常成本價(jià)低，主要是因?yàn)樵撈髽I(yè)通過減少名貴藥材三七的投料量壓縮成本，也就是說，該企業(yè)的成本價(jià)就比正常成本價(jià)低，出廠價(jià)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他企業(yè)也就不足為奇了。
那么，這種減少了三七投料量的復(fù)方丹參片，檢驗(yàn)報(bào)告也合格，是不是意味著藥品就是合格的呢？藥監(jiān)執(zhí)法人員告訴記者，藥品不同于其他商品，檢測(cè)結(jié)果合格并不能說明藥品就是合格的，生產(chǎn)過程也必須合格。也就是說，檢測(cè)合格的同時(shí)，還必須嚴(yán)格按照藥典要求足量投料才是合格的藥品。
藥監(jiān)執(zhí)法人員朱國榮：投料的它所用的三七含量，正常使用，足量投入的話，它可能含量在八到九左右，減少之后，本來應(yīng)該是一個(gè)8到9的指標(biāo)，減少之后也能達(dá)到6.6，滿足國家要求，但事實(shí)上它處方量已經(jīng)減少投入量了。
據(jù)專家介紹，中藥制劑的配方是經(jīng)過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)和臨床使用證明安全有效研制出來的，減少投料量就有可能降低藥品的療效，貽誤患者的治療。
北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物學(xué)系主任屠鵬飛：他測(cè)定的話僅僅這幾個(gè)指標(biāo)性成分的含量，三七還有很多其他成分的含量。如果是你根據(jù)你們幾個(gè)成分的含量來進(jìn)行投量的話，即使這個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的時(shí)候，它是合格的，但是實(shí)際上你的三七是少投的，它的療效也會(huì)下降的，甚至的話有可能也沒效的。
山東大禹藥業(yè)生產(chǎn)的復(fù)方丹參片出廠價(jià)低于正常成本價(jià)的原因非常簡(jiǎn)單，就是沒有按照GMP和國家藥典的要求，而是減少了其中重要的原料藥材三七的使用量，雖然這種減量使用三七原料的復(fù)方丹參片能通過檢測(cè)，但企業(yè)如果不按GMP和藥典要求生產(chǎn)，為節(jié)省成本生產(chǎn)過程用料不足，療效就會(huì)下降，甚至可能完全起不到治病的作用。也就是說，要想保證藥品質(zhì)量，生產(chǎn)過程符合GMP和按標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)合格二者缺一不可。隨著調(diào)查的深入，藥監(jiān)執(zhí)法人員在其他地方也發(fā)現(xiàn)了類似在藥品中偷工減料的情況。
隨后，記者又隨同藥監(jiān)執(zhí)法人員對(duì)湖北武當(dāng)金鼎制藥有限公司進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)這家藥廠使用的板藍(lán)根藥材，沒有按照規(guī)范進(jìn)行揀選和切制，其中還混雜著不少莖葉、須根等雜質(zhì)。
湖北省十堰市食品藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)科長彭建華：整個(gè)操作過程中完全違反了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或者標(biāo)準(zhǔn)上的規(guī)范。
在調(diào)查過程中藥監(jiān)執(zhí)法人員還發(fā)現(xiàn)，藥廠工作人員不但沒有揀選藥材，也沒有對(duì)藥材進(jìn)行干燥處理，而是將洗制、浸潤之后濕漉漉的板藍(lán)根直接投到了提取罐內(nèi)。
按照這家企業(yè)制定的生產(chǎn)規(guī)范，板藍(lán)根藥材在經(jīng)過洗制、潤制、切制等工序，還應(yīng)經(jīng)過干燥，將水分降至13%以下形成凈料后，才能投放到提取罐中。而藥監(jiān)執(zhí)法人員現(xiàn)場(chǎng)對(duì)湖北金鼎制藥公司生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)使用的板藍(lán)根原料進(jìn)行了檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，含水量達(dá)到了35%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了規(guī)定的13%。
隨后，藥監(jiān)執(zhí)法人員又對(duì)提取罐中潤濕后的板藍(lán)根進(jìn)行了稱重推算，最后算出1、2號(hào)罐中實(shí)際投藥量為227kg和244kg。而按照企業(yè)的批生產(chǎn)記錄上顯示，這兩個(gè)提取罐應(yīng)分別投藥350kg。也就是說，這兩個(gè)提取罐投藥量都少了100多公斤以上。
在進(jìn)一步的調(diào)查中藥監(jiān)執(zhí)法人員還發(fā)現(xiàn)，四川天銀藥業(yè)生產(chǎn)的護(hù)肝片也存在減少投料量的問題。按照藥典要求，該企業(yè)生產(chǎn)三個(gè)批次的護(hù)肝片需要五味子25715公斤，但實(shí)際少投4000多公斤。
藥監(jiān)執(zhí)法人員在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，為了保證生產(chǎn)出來的護(hù)肝片檢測(cè)合格，他們?cè)谏a(chǎn)過程中還加入五味子植物提取物。
植物提取物是以植物為原料，按照對(duì)提取最終產(chǎn)品的用途需要，經(jīng)過物理化學(xué)提取分離過程，定向獲取和濃集植物中的某一種或多種有效成分，主要用作保健食品、化妝品、煙草等行業(yè)的原料或輔料。后期去年年底，國家食品藥品監(jiān)督管理總局就明令規(guī)定，禁止藥品企業(yè)不按處方要求，擅自使用中藥提取物代替中藥材生產(chǎn)中藥制劑。但這家企業(yè)還是違規(guī)使用五味子提取物生產(chǎn)護(hù)肝片。據(jù)專家介紹，一些企業(yè)生產(chǎn)中藥提取物一般使用的都是中藥材的非藥用部位提取，很難保證提取物達(dá)到中藥制劑的生產(chǎn)要求。
北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物學(xué)系主任屠鵬飛：因?yàn)樘崛∥锏膬r(jià)格非常便宜，剛才講了這個(gè)提取物涉及到了大部分企業(yè)，生產(chǎn)提取物的企業(yè)，它沒有正規(guī)地用的好的藥材投進(jìn)去的，它可能就是買了其他的劣質(zhì)的，甚至的話有一些買五味子的核。
專家還告訴記者，藥廠購買的五味子提取物，實(shí)際上就是檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)要測(cè)定的五味子有效成分含量。使用五味子提取物，就意味著可以減少五味子的投料量，從而達(dá)到壓縮成本的目的。
記者：用提取物和不用提取物這個(gè)成本能有多大的區(qū)別？
北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物學(xué)系主任屠鵬飛：那這個(gè)難說了，那有一些可能成本相差的非常遠(yuǎn)。那有一些成本不到藥材投料的百分之五十，甚至是百分之二三十。可能更加便宜。
目前，藥監(jiān)部門已責(zé)令對(duì)四川天銀藥業(yè)、湖北武當(dāng)金鼎、山東端信堂三家停業(yè)整頓并立案查處，同時(shí)要求這三家企業(yè)召回生產(chǎn)的所有不合格藥品。
國家食品藥品監(jiān)管司生產(chǎn)監(jiān)管處副處長崔浩：發(fā)現(xiàn)的這個(gè)問題企業(yè)就是主要表現(xiàn)在不投料、少投料，或者以其他品種、以提取物代替藥材進(jìn)行投料，或者是以低限投料，這些做法是嚴(yán)重的違反了我們藥品生產(chǎn)的這個(gè)法律法規(guī)的，我要強(qiáng)調(diào)的是藥品生產(chǎn)他是像做人一樣都是有底線的，任何原因都不是成為你突破底線的借口。如果你要膽敢以身試法，我們將嚴(yán)厲打擊。
近年來中藥制劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，但由于成分相對(duì)西藥更復(fù)雜，同時(shí)所含有效成分的定量標(biāo)準(zhǔn)模糊，檢測(cè)方法明顯滯后。一些企業(yè)為壓縮成本，趁機(jī)利用檢測(cè)方法的局限性，在投料上偷工減料，也能保證原本不合格的藥品檢測(cè)合格。因此，在加強(qiáng)對(duì)中藥制劑企業(yè)生產(chǎn)規(guī)范監(jiān)管的同時(shí)，加快制定行之有效的中藥制
看來這些藥廠在生產(chǎn)過程中偷工減料的手段還真是不少。國家出臺(tái)了多項(xiàng)措施，目的就是為了加強(qiáng)對(duì)藥品生產(chǎn)的監(jiān)管，但是還是有一些藥廠無視國家的各項(xiàng)規(guī)章制度，在藥品加工過程中采用少投料甚至不投料的方式，生產(chǎn)這種偷工減料的藥品。從小的方面來說，這樣的藥品效力會(huì)大打折扣，甚至沒有效果，從大的方面來說，這種無視我國藥品監(jiān)管體系的做法，會(huì)對(duì)消費(fèi)者的用藥安全產(chǎn)生不可估量的安全隱患；針對(duì)這樣的現(xiàn)象，國家食品藥品監(jiān)管總局等執(zhí)法部門已經(jīng)展開了大規(guī)模的整治行動(dòng)，希望能通過加大監(jiān)管力度，堵住藥品生產(chǎn)過程中的這些隱患。
協(xié)助
今年3月中旬，國家食品藥品監(jiān)督管理總局接到舉報(bào)，稱山東端信堂大禹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的復(fù)方丹參片出廠價(jià)很低，每瓶只有4.7元，不僅明顯低于其他廠家同類產(chǎn)品6塊錢以上的出廠價(jià)，甚至還要低于這種藥品正常生產(chǎn)所需要的成本。
藥監(jiān)執(zhí)法人員錢中峰：這個(gè)企業(yè)的出廠價(jià)格在4塊7左右，按照這個(gè)價(jià)格，正常生產(chǎn)是生產(chǎn)不出來的，因?yàn)樗脑铣杀緫?yīng)該在4塊5左右，加上人力，水力，電力，它這個(gè)成本應(yīng)該是大于4塊7。
出廠價(jià)比成本價(jià)低，這在行業(yè)內(nèi)屬于成本倒掛。成本倒掛顯然是不正常的，為了了解這種藥品背后到底有什么隱情，記者隨同藥監(jiān)執(zhí)法人員，對(duì)山東端信堂大禹藥業(yè)有限公司展開調(diào)查，發(fā)現(xiàn)這家企業(yè)生產(chǎn)的復(fù)方丹參片雖然出廠價(jià)很低，但是卻有多家檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的檢測(cè)報(bào)告，并且檢測(cè)結(jié)果顯示這種低價(jià)藥品的各項(xiàng)指標(biāo)都是合格的。
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：我檢測(cè)的相對(duì)高于國家標(biāo)準(zhǔn)。
記者：你們現(xiàn)在還高于國家標(biāo)準(zhǔn)？
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：對(duì)，國家標(biāo)準(zhǔn)要求是六，我現(xiàn)在檢測(cè)是七，七點(diǎn)多。
記者：怎么能做得到？
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：我進(jìn)的藥材好。
據(jù)了解，復(fù)方丹參片是一種中藥制劑，使用丹參、三七、冰片等中藥制成，主要用于治療冠心病、高血壓等心血管疾病。
根據(jù)藥監(jiān)執(zhí)法人員的分析，影響藥品成本價(jià)格的最主要因素，就是生產(chǎn)所使用的原料藥材，因此藥監(jiān)執(zhí)法人員首先對(duì)原藥材倉庫進(jìn)行了調(diào)查，而在這個(gè)倉庫里，并沒有看到用來生產(chǎn)復(fù)方丹參片的主要原料藥材三七。據(jù)這名企業(yè)的負(fù)責(zé)人介紹，三七經(jīng)過提取加工，已經(jīng)送到凈藥材倉庫存放。
目前，我國要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，這項(xiàng)規(guī)范又被稱為GMP規(guī)范，是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。簡(jiǎn)單說，GMP要求生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備良好的生產(chǎn)設(shè)備，合理的生產(chǎn)流程，完善的質(zhì)量管理和嚴(yán)格的檢測(cè)系統(tǒng)，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量符合法規(guī)要求。按藥品GMP生產(chǎn)規(guī)范要求，企業(yè)使用的各種原材料必須要有貨位卡，記錄原料的購入和使用情況，以保證生產(chǎn)過程的可追溯性。然而在調(diào)查過程中記者卻發(fā)現(xiàn)，在大禹藥業(yè)公司的倉庫里，丹參、冰片等原料都有貨位卡記錄，唯獨(dú)三七沒有任何記錄。
記者：這正常的有嗎這個(gè)牌？
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：正常有。
記者：有。
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：嗯。
記者：怎么現(xiàn)在沒有了呢？
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：倉庫保管員把貨位卡給收起來了。
執(zhí)法人員：怕什么？
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：怕檢查。
執(zhí)法人員：有什么害怕的，自己做的這些東西？
山東大禹藥業(yè)負(fù)責(zé)人：上次做的有點(diǎn)記的不是很準(zhǔn)確。
一方面是出廠價(jià)低于正常成本價(jià)的異常情況，另一方面是藥廠將重要原料藥品三七的貨位卡收起來以逃避檢查，原料藥材三七隨即成為調(diào)查的重點(diǎn)，而在對(duì)這種原料藥材進(jìn)一步調(diào)查過程中，藥監(jiān)執(zhí)法人員發(fā)現(xiàn)了更多的疑點(diǎn)。
在山東端信堂大禹藥業(yè)有限公司倉儲(chǔ)部，藥監(jiān)執(zhí)法人員發(fā)現(xiàn)了這家企業(yè)復(fù)方丹參片的生產(chǎn)記錄。這份生產(chǎn)記錄顯示，生產(chǎn)一批次復(fù)方丹參片需要三七粉56.4公斤，五個(gè)批次需要282公斤，生產(chǎn)正常損耗1.5公斤。而在調(diào)查中記者注意到這樣一個(gè)細(xì)節(jié)，這家藥廠所有批次復(fù)方丹參片中使用三七粉的生產(chǎn)數(shù)據(jù)都驚人的一致，每次從倉庫領(lǐng)出的三七原料經(jīng)過粉碎加工、過篩等工序，最后出來的三七粉恰好是283.5公斤，剛好用來生產(chǎn)五個(gè)批次的復(fù)方丹參片。
藥監(jiān)執(zhí)法人員告訴記者，雖然這樣的投料量與國家藥典的規(guī)定剛好吻合，但是在實(shí)際生產(chǎn)過程中，每次原料加工后不多不少，完全相同的情況是很難做到的。
藥監(jiān)執(zhí)法人員朱國榮：正常情況下應(yīng)該是有多有少，但是批出來體現(xiàn)的數(shù)據(jù)，就跟理論的數(shù)量完全一樣，這是不正常的。
面對(duì)藥監(jiān)執(zhí)法人員的質(zhì)疑，山東大禹藥業(yè)公司質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人最終承認(rèn)，這份所謂的生產(chǎn)記錄，確實(shí)是他們事后編造的。
山東大禹藥業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人：這是后來編寫的。
執(zhí)法人員：后來編的，主要編的哪塊內(nèi)容。
山東大禹藥業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人：三七的那個(gè)數(shù)量。
隨后，藥監(jiān)執(zhí)法人員在倉儲(chǔ)部找到了三七的貨位卡。根據(jù)貨位卡的記錄，大禹藥業(yè)每批次復(fù)方丹參片三七的投料量并不是56.4公斤，一般情況下每批次投料量在40公斤左右，最少的時(shí)候只有20公斤。
記者：最少投能少到多少？
山東大禹藥業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人：最少的三十多公斤吧。
記者：二十幾的我看也有。
山東大禹藥業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人：二十幾的那個(gè)是批量小的。
按藥典規(guī)定，生產(chǎn)中藥制劑必須嚴(yán)格按照藥方規(guī)定量投放各種中藥。藥監(jiān)執(zhí)法人員在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，山東端信堂大禹藥業(yè)生產(chǎn)的9個(gè)批次的復(fù)方丹參片，都存在少投三七原料的問題。不過奇怪的是，少投了三七原料的復(fù)方丹參片檢測(cè)居然都合格。這家企業(yè)的質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人透露，國家標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)的是三七總皂苷的含量，他們?cè)诓少彆r(shí)就特地采購三七總皂苷含量高的藥材，這就能保證即使少投料，生產(chǎn)出來的復(fù)方丹參片也能檢測(cè)合格。
山東大禹藥業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人：它是根據(jù)那個(gè)藥材，藥材檢測(cè)含量，一個(gè)三七總皂苷的含量，然后根據(jù)這個(gè)藥材的含量計(jì)算投料量，它要是含量低的就投的要多一些，含量高的就投的少一些。
據(jù)了解，目前相關(guān)檢測(cè)部門對(duì)中藥制劑進(jìn)行檢驗(yàn)，主要是檢測(cè)藥品所含的部分有效成分含量，并沒有檢測(cè)藥品中三七的含量。也就是說，國家標(biāo)準(zhǔn)只能檢測(cè)復(fù)方丹參片的三七皂苷含量，并不能準(zhǔn)確檢測(cè)藥品中三七的實(shí)際含量。因此即使企業(yè)少投了三七原料，相關(guān)權(quán)威檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)也很難檢測(cè)出來。
記者在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，近一年來，三七的市場(chǎng)價(jià)在每公斤460塊錢到800塊錢左右浮動(dòng)，每生產(chǎn)一批次復(fù)方丹參片，能壓縮4600-8000塊錢的成本。這也就是這家企業(yè)的復(fù)方丹參片價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他企業(yè)的主要原因。
從2013年到2014年年初不到一年的時(shí)間里，山東端信堂大禹藥業(yè)總共生產(chǎn)了9大批復(fù)方丹參片，通過少投三七原料壓縮成本超過30萬元，占生產(chǎn)成本的10%左右。
藥監(jiān)執(zhí)法人員李大鵬：就是說你應(yīng)該投2438公斤。實(shí)際投了1760公斤。
企業(yè)負(fù)責(zé)人：對(duì)
藥監(jiān)執(zhí)法人員李大鵬：這樣的話差是660多公斤。
調(diào)查至此記者發(fā)現(xiàn)，山東端信堂大禹藥業(yè)生產(chǎn)的復(fù)方丹參片，出廠價(jià)比正常成本價(jià)低，主要是因?yàn)樵撈髽I(yè)通過減少名貴藥材三七的投料量壓縮成本，也就是說，該企業(yè)的成本價(jià)就比正常成本價(jià)低，出廠價(jià)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他企業(yè)也就不足為奇了。
那么，這種減少了三七投料量的復(fù)方丹參片，檢驗(yàn)報(bào)告也合格，是不是意味著藥品就是合格的呢？藥監(jiān)執(zhí)法人員告訴記者，藥品不同于其他商品，檢測(cè)結(jié)果合格并不能說明藥品就是合格的，生產(chǎn)過程也必須合格。也就是說，檢測(cè)合格的同時(shí)，還必須嚴(yán)格按照藥典要求足量投料才是合格的藥品。
藥監(jiān)執(zhí)法人員朱國榮：投料的它所用的三七含量，正常使用，足量投入的話，它可能含量在八到九左右，減少之后，本來應(yīng)該是一個(gè)8到9的指標(biāo)，減少之后也能達(dá)到6.6，滿足國家要求，但事實(shí)上它處方量已經(jīng)減少投入量了。
據(jù)專家介紹，中藥制劑的配方是經(jīng)過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)和臨床使用證明安全有效研制出來的，減少投料量就有可能降低藥品的療效，貽誤患者的治療。
北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物學(xué)系主任屠鵬飛：他測(cè)定的話僅僅這幾個(gè)指標(biāo)性成分的含量，三七還有很多其他成分的含量。如果是你根據(jù)你們幾個(gè)成分的含量來進(jìn)行投量的話，即使這個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的時(shí)候，它是合格的，但是實(shí)際上你的三七是少投的，它的療效也會(huì)下降的，甚至的話有可能也沒效的。
山東大禹藥業(yè)生產(chǎn)的復(fù)方丹參片出廠價(jià)低于正常成本價(jià)的原因非常簡(jiǎn)單，就是沒有按照GMP和國家藥典的要求，而是減少了其中重要的原料藥材三七的使用量，雖然這種減量使用三七原料的復(fù)方丹參片能通過檢測(cè)，但企業(yè)如果不按GMP和藥典要求生產(chǎn)，為節(jié)省成本生產(chǎn)過程用料不足，療效就會(huì)下降，甚至可能完全起不到治病的作用。也就是說，要想保證藥品質(zhì)量，生產(chǎn)過程符合GMP和按標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)合格二者缺一不可。隨著調(diào)查的深入，藥監(jiān)執(zhí)法人員在其他地方也發(fā)現(xiàn)了類似在藥品中偷工減料的情況。
隨后，記者又隨同藥監(jiān)執(zhí)法人員對(duì)湖北武當(dāng)金鼎制藥有限公司進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)這家藥廠使用的板藍(lán)根藥材，沒有按照規(guī)范進(jìn)行揀選和切制，其中還混雜著不少莖葉、須根等雜質(zhì)。
湖北省十堰市食品藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)科長彭建華：整個(gè)操作過程中完全違反了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或者標(biāo)準(zhǔn)上的規(guī)范。
在調(diào)查過程中藥監(jiān)執(zhí)法人員還發(fā)現(xiàn)，藥廠工作人員不但沒有揀選藥材，也沒有對(duì)藥材進(jìn)行干燥處理，而是將洗制、浸潤之后濕漉漉的板藍(lán)根直接投到了提取罐內(nèi)。
按照這家企業(yè)制定的生產(chǎn)規(guī)范，板藍(lán)根藥材在經(jīng)過洗制、潤制、切制等工序，還應(yīng)經(jīng)過干燥，將水分降至13%以下形成凈料后，才能投放到提取罐中。而藥監(jiān)執(zhí)法人員現(xiàn)場(chǎng)對(duì)湖北金鼎制藥公司生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)使用的板藍(lán)根原料進(jìn)行了檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，含水量達(dá)到了35%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了規(guī)定的13%。
隨后，藥監(jiān)執(zhí)法人員又對(duì)提取罐中潤濕后的板藍(lán)根進(jìn)行了稱重推算，最后算出1、2號(hào)罐中實(shí)際投藥量為227kg和244kg。而按照企業(yè)的批生產(chǎn)記錄上顯示，這兩個(gè)提取罐應(yīng)分別投藥350kg。也就是說，這兩個(gè)提取罐投藥量都少了100多公斤以上。
在進(jìn)一步的調(diào)查中藥監(jiān)執(zhí)法人員還發(fā)現(xiàn)，四川天銀藥業(yè)生產(chǎn)的護(hù)肝片也存在減少投料量的問題。按照藥典要求，該企業(yè)生產(chǎn)三個(gè)批次的護(hù)肝片需要五味子25715公斤，但實(shí)際少投4000多公斤。
藥監(jiān)執(zhí)法人員在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，為了保證生產(chǎn)出來的護(hù)肝片檢測(cè)合格，他們?cè)谏a(chǎn)過程中還加入五味子植物提取物。
植物提取物是以植物為原料，按照對(duì)提取最終產(chǎn)品的用途需要，經(jīng)過物理化學(xué)提取分離過程，定向獲取和濃集植物中的某一種或多種有效成分，主要用作保健食品、化妝品、煙草等行業(yè)的原料或輔料。后期去年年底，國家食品藥品監(jiān)督管理總局就明令規(guī)定，禁止藥品企業(yè)不按處方要求，擅自使用中藥提取物代替中藥材生產(chǎn)中藥制劑。但這家企業(yè)還是違規(guī)使用五味子提取物生產(chǎn)護(hù)肝片。據(jù)專家介紹，一些企業(yè)生產(chǎn)中藥提取物一般使用的都是中藥材的非藥用部位提取，很難保證提取物達(dá)到中藥制劑的生產(chǎn)要求。
北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物學(xué)系主任屠鵬飛：因?yàn)樘崛∥锏膬r(jià)格非常便宜，剛才講了這個(gè)提取物涉及到了大部分企業(yè)，生產(chǎn)提取物的企業(yè)，它沒有正規(guī)地用的好的藥材投進(jìn)去的，它可能就是買了其他的劣質(zhì)的，甚至的話有一些買五味子的核。
專家還告訴記者，藥廠購買的五味子提取物，實(shí)際上就是檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)要測(cè)定的五味子有效成分含量。使用五味子提取物，就意味著可以減少五味子的投料量，從而達(dá)到壓縮成本的目的。
記者：用提取物和不用提取物這個(gè)成本能有多大的區(qū)別？
北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物學(xué)系主任屠鵬飛：那這個(gè)難說了，那有一些可能成本相差的非常遠(yuǎn)。那有一些成本不到藥材投料的百分之五十，甚至是百分之二三十。可能更加便宜。
目前，藥監(jiān)部門已責(zé)令對(duì)四川天銀藥業(yè)、湖北武當(dāng)金鼎、山東端信堂三家停業(yè)整頓并立案查處，同時(shí)要求這三家企業(yè)召回生產(chǎn)的所有不合格藥品。
國家食品藥品監(jiān)管司生產(chǎn)監(jiān)管處副處長崔浩：發(fā)現(xiàn)的這個(gè)問題企業(yè)就是主要表現(xiàn)在不投料、少投料，或者以其他品種、以提取物代替藥材進(jìn)行投料，或者是以低限投料，這些做法是嚴(yán)重的違反了我們藥品生產(chǎn)的這個(gè)法律法規(guī)的，我要強(qiáng)調(diào)的是藥品生產(chǎn)他是像做人一樣都是有底線的，任何原因都不是成為你突破底線的借口。如果你要膽敢以身試法，我們將嚴(yán)厲打擊。
[關(guān)鍵詞] PepT1；PPARα；協(xié)同機(jī)制；SVM；融合藥效團(tuán)；分子對(duì)接；虛擬篩選
[Abstract] Synergistic effect is main pharmacological mechanism of traditional Chinese medicine（TCM）. The research method based on the key targets combination is an important method to explore the synergistic effect of TCM. Peptide transporter 1 （PepT1） is an essential target for drug uptake into the bloodstream，accounting for about 50% of the total transporter protein content from the small intestine. Peroxisome proliferator-activated receptor α（PPARα） is the lipid-lowering target of fibrates，which have a good hypolipidemic effect by activating PPARα. It has been reported that PPARα could activate the gene expression of PepT1s，and PPARα agonists can promote the uptake of PepT1 substrates，indicating their synergistic effect. In this paper，PepT1 substrates and PPARα agonists from TCM were discovered，and their synergistic mechanism was also been discussed based on the target combination of PepT1 and PPARα. The support vector machine（SVM） model of PepT1 substrates was first constructed and utilized to predict potential TCM components. Meanwhile，merged pharmacophore and docking model of PPARα agonists was used to screen the potential active ingredients from TCM. According to the analysis results of two groups，the TCM combination of Panax notoginseng and Ganoderma lucidum，as well as TCM combination of P. notoginseng and Salvia miltiorrhiza were identified to have the synergistic mechanism based on target combination of PepT1 and PPARα. In this study，synergistic mechanism of TCM was analyzed for absorption and hypolipidemic effect based on target combination，which provides a new way to explore the synergetic mechanism of TCM related to pharmacokinetics.
[Key words] PepT1；PPARα；synergistic mechanism；SVM；merged pharmacophore；docking；virtual screening
中藥協(xié)同效應(yīng)研究是中藥物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制研究的關(guān)鍵，已有研究多是從經(jīng)典方劑或藥對(duì)出發(fā)，解析其化學(xué)組成與物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)一步探討其發(fā)揮藥理作用的分子機(jī)制，并闡明其協(xié)同效應(yīng)[1-2]。本研究擬采用逆向的研究思路，即從藥物靶標(biāo)組合出發(fā)，結(jié)合分子模擬技術(shù)，發(fā)現(xiàn)潛在的中藥活性成分，并在靶標(biāo)組合的基礎(chǔ)上探討中藥的協(xié)同機(jī)制。傳統(tǒng)的靶標(biāo)組合概念特指具有治療效應(yīng)的靶標(biāo)之間的組合，隨著概念的延伸，治療靶標(biāo)與吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等靶標(biāo)之間組合也被稱為靶標(biāo)組合[3-4]。本研究選擇的研究載體為寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體（peptide transporter 1，PepT1）和過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）的靶俗楹稀PepT1主要存在于生物體的小腸部位，是經(jīng)典的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，具有極寬泛的底物譜，是多種藥物吸收入血的重要途徑，約占總轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白含量的50%[5]。PPARα是經(jīng)典的降脂靶標(biāo)，其激動(dòng)劑貝特類藥物具有明確的降脂藥效，其降脂機(jī)制有別于抑制膽固醇合成通路的HMG-CoA還原酶抑制劑，PPARα激動(dòng)劑可通過調(diào)節(jié)血脂的代謝通路從而發(fā)揮降脂的藥效。研究表明PPARα具有調(diào)節(jié)多種腸道轉(zhuǎn)運(yùn)體，尤其是PepT1表達(dá)的效應(yīng)，部分PPARα激動(dòng)劑也被證明具有促進(jìn)PepT1底物吸收的效應(yīng)[6-8]，因此，基于此靶標(biāo)組合探討中藥吸收入血與降低血脂的協(xié)同機(jī)制對(duì)中藥藥代動(dòng)力學(xué)參與的中藥協(xié)同機(jī)制分析具有重要意義。
本研究針對(duì)PepT1和PPARα的靶標(biāo)組合，首先構(gòu)建PepT1底物預(yù)測(cè)的支持向量機(jī)模型（support vector machine，SVM），并通過多種內(nèi)測(cè)及外測(cè)參數(shù)挑選最優(yōu)的SVM模型。基于最優(yōu)的SVM模型篩選中藥中潛在的PepT1底物成分。隨后，進(jìn)一步結(jié)合實(shí)驗(yàn)室已構(gòu)建的PPARα激動(dòng)劑的融合藥效團(tuán)模型和分子對(duì)接模型，篩選中藥中潛在的PPARα激動(dòng)活性成分。追溯2個(gè)靶標(biāo)篩選到的活性成分的來源中藥，并結(jié)合文獻(xiàn)探討高頻中藥在方劑和藥對(duì)中可能存在的協(xié)同機(jī)制，從PepT1和PPARα靶標(biāo)組合的角度出發(fā)，闡釋中藥吸收入血與降低血脂的協(xié)同機(jī)制。
1 材料與方法
1.1 PepT1支持向量機(jī)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證
1.1.1 數(shù)據(jù)收集與整理 本文從文獻(xiàn)[9-11]中收集PepT1底物共計(jì)90個(gè)，以此作為陽性化合物構(gòu)建PepT1支持向量機(jī)模型。陰性化合物來源于Drugbank數(shù)據(jù)庫（http：//drugbank.ca/）中的非PepT1轉(zhuǎn)運(yùn)的已上市藥物。首先，利用Discovery Studio 4.0軟件計(jì)算所有化合物的8個(gè)類藥性質(zhì)描述符，包括AlogP、相對(duì)分子質(zhì)量、氫鍵供體數(shù)目、氫鍵受體數(shù)目、可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)目、脂環(huán)數(shù)目、芳環(huán)數(shù)目、分子極性比表面積。隨后利用8個(gè)描述符，基于主成分分析方法描述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)空間分布[12]。通過比較陽性化合物和陰性化合物化學(xué)空間的差異，利用隨機(jī)選取和等距離抽樣的方式挑選用于建模的陰性化合物，并利用KS方法實(shí)現(xiàn)化合物數(shù)據(jù)集的劃分。為使訓(xùn)練集具有較好的代表性，數(shù)據(jù)集劃分應(yīng)保證訓(xùn)練集中陽性化合物和陰性化合物的比例約為1∶1，內(nèi)部測(cè)試集中陽性樣本和陰性樣本的比例約為1∶3，外部測(cè)試集中陽性樣本和陰性樣本的比例約為1∶3。
1.1.2 模型的建立 本文利用Dragon 2.1軟件計(jì)算用于構(gòu)建模型的化合物的1 481個(gè)分子描述符，并利用Weka 3.6.10的BestFirst-D1-N5搜索方法和CfsSubsetEval-P1-E1評(píng)估方法，針對(duì)訓(xùn)練集和內(nèi)部測(cè)試集的分子描述符，進(jìn)行降維并去除冗余，得到與所構(gòu)建模型最相關(guān)的分子描述符子集。本研究基于訓(xùn)練集化合物利用SVM建立定性預(yù)測(cè)模型。實(shí)驗(yàn)所用SVM算法采用臺(tái)灣大學(xué)林智仁提供的網(wǎng)絡(luò)共享算法libsvm3.1（http：//csie.ntu.edu.tw/～cjlin/libsvm/），并將3種歸一化數(shù)據(jù)處理方法和4種模型參數(shù)尋優(yōu)方法組合并進(jìn)行建模，通過比較各模型訓(xùn)練集、內(nèi)部測(cè)試集和外部測(cè)試集的評(píng)價(jià)參數(shù)，得到最優(yōu)建模組合。歸一化數(shù)據(jù)處理中包括3種處理方法：不處理、[0，1]歸一化和[-1，1]歸一化。模型參數(shù)尋優(yōu)處理中選用RBF核函數(shù)，4種參數(shù)尋優(yōu)方法包括：不處理，GS，PSO和GA。3種數(shù)據(jù)處理方式與4種參數(shù)尋優(yōu)方法排列組合共計(jì)構(gòu)建12個(gè)SVM模型[13]。其中，尋優(yōu)參數(shù)（C，γ）的選擇采用逐一交叉驗(yàn)證的方法確定C和γ，取均方根（RMS）最小時(shí)的C和γ值，以防止訓(xùn)練集在過擬合的情況下找到最優(yōu)參數(shù)。綜合考慮各模型間訓(xùn)練集、外部測(cè)試集和內(nèi)部測(cè)試集的優(yōu)劣，選擇最優(yōu)實(shí)驗(yàn)方案。
1.1.3 模型的驗(yàn)證 針對(duì)已構(gòu)建的12個(gè)SVM模型，首先利用內(nèi)部測(cè)試集對(duì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括準(zhǔn)確率（ACC）、靈敏度（SE）和特異性（SP）。各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)值越大，模型性能越好。計(jì)算公式為（1）～（3）[14]。其中TP為真陽化合物數(shù)目，TN為真陰化合物數(shù)目，F(xiàn)P為假陽化合物數(shù)目，F(xiàn)N為假陰化合物數(shù)目。
ACC=（TP+TN）/（TP+FN+TN+FP）（1）
SE=TP/（TP+FN）（2）
SP=TN/（TN+FP）（3）
隨后利用外部測(cè)試集對(duì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)指標(biāo)同樣包括：ACC，SE和SP。同時(shí)，繪制外部測(cè)試集的ROC曲線，并計(jì)算其曲線下面積（AUC）值，從而共同說明模型的準(zhǔn)確性。隨后，利用獲得的最優(yōu)PepT1底物判別模型預(yù)測(cè)中藥化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫（TCMD）的成分，追溯其來源中藥，分析高頻中藥的藥性及功能主治，通過文獻(xiàn)驗(yàn)證，說明篩選結(jié)果的合理性。
1.2 基于PepT1-PPARα的協(xié)同機(jī)制解析
利用實(shí)驗(yàn)室前期已構(gòu)建的PPARα激動(dòng)劑的融合藥效團(tuán)模型，篩選TCMD數(shù)據(jù)庫[15]。同時(shí)，結(jié)合PPARα激動(dòng)劑的分子對(duì)接篩選模型（PDB：3KDU），進(jìn)一步篩選藥效團(tuán)命中的潛在活性成分，并追溯篩選結(jié)果的來源中藥。隨后，針對(duì)PPARα激動(dòng)劑與PepT1底物的來源中藥，分析其相互關(guān)系，并討論具有PPARα激動(dòng)效應(yīng)的中藥成分對(duì)PepT1中藥底物吸收和藥效發(fā)揮的促進(jìn)作用，進(jìn)一步闡釋中藥協(xié)同作用機(jī)制。
2 結(jié)果與討論
2.1 PepT1的支持向量機(jī)模型
基于陰性化合物與陽性化合物的化學(xué)空間分析，結(jié)合隨機(jī)選取和等距離抽樣的方式，共挑選150個(gè)陰性化合物用于SVM模型的構(gòu)建與驗(yàn)證，基于8個(gè)類藥描述符進(jìn)行陰性與陽性化合物的主成分分析結(jié)果見圖1。結(jié)果顯示，陽性化合物的化學(xué)空間可以被陰性化合物所覆蓋，說明研究所用數(shù)據(jù)集中的陰性和陽性化合物在類藥性質(zhì)上沒有明顯差異，能夠確保構(gòu)建的SVM模型的可靠性[16]。隨后基于KS方法進(jìn)行數(shù)據(jù)集的劃分，結(jié)果如下：訓(xùn)練集中包括60個(gè)陽性化合物和60個(gè)陰性化合物，內(nèi)部測(cè)試集中包括15個(gè)陽性化合物和45個(gè)陰性化合物，外部測(cè)試集中包括15個(gè)陽性化合物和45個(gè)陰性化合物。本研究進(jìn)一步利用weka機(jī)器平臺(tái)進(jìn)行描述符的篩選，共獲得28個(gè)描述符，模型的描述符名稱見表1。
本研究進(jìn)一步結(jié)合3種數(shù)據(jù)處理方法與4種尋優(yōu)算法，構(gòu)建了12個(gè)SVM模型，12個(gè)模型的訓(xùn)練集、內(nèi)部測(cè)試集和外部測(cè)試集的準(zhǔn)確率見表2。通^綜合考慮各模型間訓(xùn)練集、內(nèi)部測(cè)試集和外部測(cè)試集的優(yōu)劣，選取6號(hào)模型為最優(yōu)模型。該模型對(duì)數(shù)據(jù)采用[0，1]歸一化處理和GS參數(shù)尋優(yōu)方法進(jìn)行建模，C為5.278，γ為1.741 1，得到模型自身預(yù)測(cè)ACC為96.67%。歸一化與參數(shù)尋優(yōu)結(jié)果見圖2。6號(hào)模型內(nèi)部測(cè)試集的SE和SP值分別為86.67%，80.00%，外部測(cè)試集的SE和SP值分別為86.67%，86.66%。根據(jù)測(cè)試集與訓(xùn)練集數(shù)據(jù)，對(duì)PepT1底物模型進(jìn)行ROC曲線分析，所得曲線下面積（AUC）為0.939，曲線見圖2。PepT1底物模型的ACC，SE，SP均在80%以上，AUC大于0.9，結(jié)果表明PepT1底物模型具有較好的預(yù)測(cè)能力。
2.2 PepT1底物與PPARα激動(dòng)劑的中藥活性成分篩選
利用已構(gòu)建的PepT1底物的SVM模型，篩選經(jīng)過類藥五原則處理的TCMD數(shù)據(jù)庫，共獲得194個(gè)潛在的PepT1中藥底物，結(jié)果表明其可通過PepT1轉(zhuǎn)運(yùn)吸收入血，通過追溯來源中藥，排名前9的來源中藥見表3，其中，三七和鉤藤為常用降脂中藥[17]。同時(shí)，本研究通過PPARα激動(dòng)劑的藥效團(tuán)和分子對(duì)接模型的聯(lián)合篩選，共獲得潛在的中藥活性成分182個(gè)，結(jié)果表明其具有潛在的降脂藥理活性，排名前9的來源中藥見表3，其中，靈芝、五味子、羅漢果、茯苓、甘草和丹參為常用降脂中藥。由于PPARα激動(dòng)劑降脂機(jī)制有別于抑制膽固醇合成通路的HMG-CoA還原酶抑制劑，PPARα激動(dòng)劑可通過調(diào)節(jié)血脂的代謝途徑從而發(fā)揮降脂的藥效。因此，本文篩選結(jié)果中并未發(fā)現(xiàn)常用降脂中藥紅曲，中藥紅曲的降脂機(jī)制已經(jīng)部分解析，其主要成分洛伐他汀可通過抑制HMG-CoA還原酶阻斷膽固醇合成通路發(fā)揮降脂藥效，與本文所述機(jī)制激活甘油三酯與膽固醇的代謝通路不同。
本研究以命中的13個(gè)靈芝三萜中綜合打分最高的靈芝酸ε（CAS：294674-05-8）為例，展示靈芝三萜與PPARα激動(dòng)劑融合藥效團(tuán)及分子對(duì)接的匹配結(jié)果，結(jié)果見圖3。靈芝酸ε與藥效團(tuán)的匹配度（Fitvalue）為8.54，與分子對(duì)接打分（libdock score）為112.4。C-15的羰基氧與藥效團(tuán)的氫鍵受體特征具有良好匹配并c關(guān)鍵氨基酸SER280產(chǎn)生氫鍵作用[18]。同時(shí)，C-25的羧基與藥效團(tuán)的負(fù)電特征具有良好的匹配，且其羥基氧與THR279和CYS275產(chǎn)生氫鍵相互作用。
三七和靈芝分別是包含2個(gè)靶標(biāo)潛在活性成分?jǐn)?shù)最多的中藥。三七是常用的止血活血藥，具有明確的降血脂活性[19]，三七環(huán)肽是其主要成分之一[20]。
本研究PepT1底物預(yù)測(cè)模型命中了大量的三七環(huán)肽成分，說明三七中環(huán)肽成分可能主要通過PepT1吸收入血，從而發(fā)揮藥效作用。靈芝具有明確的降血脂藥效[21]，本研究發(fā)現(xiàn)靈芝中大量的靈芝三萜具有較好的PPARα激動(dòng)效應(yīng)，說明靈芝可能是通過激動(dòng)PPARα來調(diào)節(jié)血漿中甘油三酯和膽固醇的含量，從而發(fā)揮降脂藥效。靈芝-三七藥對(duì)是近年來發(fā)現(xiàn)的具有良好降脂藥效的藥對(duì)組合，如三七-靈芝孢子粉提取物[22]以及靈芝三七降壓片[23]均被證明有良好的降低甘油三酯和膽固醇的作用。基于本研究的預(yù)測(cè)結(jié)果，靈芝中具有的潛在PPARα激動(dòng)效應(yīng)的靈芝三萜既能發(fā)揮良好的降脂效應(yīng)，同時(shí)又能調(diào)節(jié)PepT1轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，從而促進(jìn)三七環(huán)肽等PepT1底物的吸收入血，從而加強(qiáng)其降脂效應(yīng)。因此，靈芝與三七藥對(duì)的協(xié)同效應(yīng)，可能是其發(fā)揮藥效的主要機(jī)制之一。
丹參-三七配伍具有活血散瘀，理氣止痛之功效[24]。丹參-三七藥對(duì)是臨床常用治療心腦血管疾病的核心藥對(duì)之一，其主要參與組成包括復(fù)方丹參方和芪參益氣方等丹七類方。基于本研究的預(yù)測(cè)結(jié)果，三七環(huán)肽可通過PepT1吸收入血，而丹參中部分成分也被發(fā)現(xiàn)具有潛在的PPARα激動(dòng)效應(yīng)，說明激動(dòng)PPARα可能是丹參發(fā)揮降脂藥效的作用機(jī)制之一。針對(duì)丹七類方的多項(xiàng)研究表明，丹七類方具有良好的治療心腦血管疾病的藥效，其可以顯著降低血漿中膽固醇及甘油三酯含量[25-26]。通過本研究的篩選結(jié)果分析，丹七類方發(fā)揮協(xié)同藥效的作用機(jī)制之一，可能是通過丹參中部分成分激動(dòng)PPARα，從而上調(diào)PepT1轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，促進(jìn)三七中環(huán)肽及其他成分的加速吸收，增強(qiáng)三七的藥理活性，因此進(jìn)一步針對(duì)丹七類方的研究可以從其吸收機(jī)制出發(fā)，探討其吸收入血與降低血脂的協(xié)同機(jī)制。
3 結(jié)論
中藥協(xié)同機(jī)制的闡釋是中藥作用機(jī)制解析的關(guān)鍵。本研究從PepT1和PPARα的靶標(biāo)組合出發(fā)，構(gòu)建其底物及激動(dòng)劑的辨識(shí)模型。進(jìn)一步通過篩選中藥活性成分，追溯其來源中藥，在整體中藥的層次探討其協(xié)同機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)三七-靈芝和三七-丹參藥對(duì)含有可有效激活PepT1-PPARα靶標(biāo)組合的藥效成分，可能是協(xié)同發(fā)揮其吸收入血與降低血脂的藥效的機(jī)制之一，研究結(jié)果尚需進(jìn)一步的生物活性驗(yàn)證。本研究為從靶標(biāo)組合角度出發(fā)探討中藥協(xié)同機(jī)制提供了一個(gè)研究范例，為結(jié)合中藥活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)探討中藥增效機(jī)制提供了一個(gè)新的研究方法。
[參考文獻(xiàn)]
[1] Liu Y，Kong J M，Chia L S，et al. Synergistic effect of traditional Chinese medicine[J]. Asian J Chem，2007，19（2）：867.
[2] Jing Z，Zhou T，Chen M，et al. Research progress on synergistic anti-tumor mechanisms of compounds in traditional Chinese medicine[J]. J TCM，2014，34（1）：100.
[3] Tiwari A K，Sodani K，Dai C L，et al. Nilotinib potentiates anticancer drug sensitivity in murine ABCB1-，ABCG2-，and ABCC10-multidrug resistance xenograft models [J]. Cancer Lett，2013，328（2）：307.
[4] Cavalli A，Bolognesi M. Neglected tropical diseases： multi-target-directed ligands in the search for novel lead candidates against trypanosoma and leishmania[J]. J Med Chem，2009，52（23）：7339.
[5] Drozdzik M，Grer C，Penski J，et al. Protein abundance of clinically relevant multidrug transporters along the entire length of the human intestine[J]. Mol Pharm，2014，11（10）：3547.
[6] Okamura A，Koyanagi S，Dilxiat A，et al. Bile acid-regulated PPARα activity underlies circadian expression of intestinal peptide absorption transporter PepT1/Slc15a1[J]. J Biol Chem，2014，289（36）：25296.
[7] Shimakura J，Terada T，Saito H，et al. Induction of intestinal peptide transporter 1 expression during fasting is mediated via peroxisome proliferator-activated receptor alpha[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2006，291（5）：851.
[8] Madsen S L，Wong E A. Expression of the chicken peptide transporter 1 and the peroxisome proliferator-activated receptor α following feed restriction and subsequent refeeding[J]. Poultry Sci，2011，90（10）：2295.
[9] Biegel A，Knütter I，Hartrodt B，et al. The renal type H+/peptide symporter PEPT2： structure-affinity relationships[J]. Amino Acids，2006，31（2）：137.
[10] 孫冬黎，曾蘇，蔣惠娣.人寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體hPepT1及其在前藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用[J].中國藥學(xué)雜志，2011，46（3）：161.
[11] Xuan S，Wang M，Kang H，et al. Support vector machine（SVM） models for predicting inhibitors of the 3′processing step of HIV-1 integrase[J]. Mol Informatics，2013，32（9/10）：811.
[12] Zheng C S，Xu X J，Ye H Z，et al. Computational approaches for exploring the potential synergy and polypharmacology of Duhuo Jisheng Decoction in the therapy of osteoarthritis[J]. Mol Med Rep，2013，7（6）：1812.
[13] Qiao L S，Zhang X B，Jiang L D，et al. Identification of potential ACAT-2 selective inhibitors using pharmacophore，SVM and SVR from Chinese herbs[J]. Mol Divers，2016，20：933.
[14] 張景芳，蔣蘆荻，張燕玲. 支持向量機(jī)在中藥神經(jīng)毒性成分篩查中的應(yīng)用[J]. 中國中藥雜志，2014，39（17）：3330.
[15] Qiao L S，He Y S，Huo X Q，et al. Construction and evaluation of merged pharmacophore based on peroxisome proliferator receptor-alpha agonists[J]. Chin J Chem Physics，2016，29（4）：508.
[16] 春松，葉蕻芝，劉獻(xiàn)祥，等. 海桐皮湯治療骨性關(guān)節(jié)炎的化學(xué)空間及多靶點(diǎn)效應(yīng)分析[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009，14（1）：67.
[17] 鐘周，周鴻圖，胡志希，等. 140味降脂中藥治療高脂血癥的用藥規(guī)律分析[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，35（1）：64.
[18] Dhoke G V，Gangwal R P，Sangamwar A T. A combined ligand and structure based approach to design potent PPAR-alpha agonists[J]. J Mol Struct，2012，1028（28）：22.
[19] 孫欣峰，吳立明，郝芬蘭.降脂中藥的研究現(xiàn)狀及展望[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2001，8（1）：25.
[20] 蘇磊，姜艷艷，劉斌.《中國藥典》收錄的植物類中藥中含有的寡肽類成分[J].中國中藥雜志，2016，41（16）：2943.
[21] 唐粉芳，郭豫，張靜，等.靈芝菌絲體降脂作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].食品科學(xué)，2003，24（4）：145.
[22] 王亞東，王海玉，張桂霞，等. 三七和靈芝孢子粉提取物對(duì)高血脂模型大鼠降血脂作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2006，13（6）：1452.
[23] 雷曉林，劉偉，王瑞丞.靈芝三七降脂片對(duì)高脂血癥大鼠降血脂作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2009，4（16）：24.
[24] 陳銳娥，申東艷，，等.中藥藥對(duì)的系統(tǒng)研究（Ⅴ）――丹參三七藥對(duì)研究[J].世界科學(xué)技術(shù)――中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2012，14（2）：1342.
1三七及其偽品藤三七的鑒別
藤三七為三七偽品，系落葵科植物洛葵薯的珠芽，又名藤三七，藤子三七。具有滋補(bǔ)、壯膘，消腫散瘀之功能[2]。兩者雖均有散瘀止痛的作用，但其來源不同，功效主治有異，且市場(chǎng)價(jià)格差異大，故不能混用。可以從外觀性狀、顯微特征、理化三個(gè)方面對(duì)兩者進(jìn)行比較鑒別[3]。
1.1藥材外觀性狀鑒別
1.1.1三七：主根呈圓錐形或圓柱形，長至1－6cm，直徑1－4cm，表面灰褐色或灰黃色，有斷續(xù)的縱皺紋及支根痕，頂端有莖痕，周圍有瘤狀突起。體重，質(zhì)堅(jiān)實(shí)。斷面灰黃色、黃綠色或灰白色，木部呈放射狀排列。氣微，味苦回甜。
1.1.2藤三七：塊莖類圓柱形，稍扁或彎曲，長2－7cm，直徑1－3cm，珠芽呈不規(guī)則的塊狀。全體有多個(gè)大小不等的瘤狀芽突起，有的見被折斷芽留下的疤痕。栓皮稍厚而粗皺，質(zhì)硬而脆，易折斷，斷面類白色，粉性，經(jīng)水煮后斷面黃棕色，角質(zhì)樣。氣微，味微甜，嚼之有粘性。
1.2顯微特征鑒別
1.2.1橫切面
1.2.1.1三七：木栓層為數(shù)列細(xì)胞，栓內(nèi)層不明顯，韌皮部散有樹脂道，形成層成環(huán)。木質(zhì)部導(dǎo)管近形成層處的稍多，徑向排列，向內(nèi)漸少，射線細(xì)胞充滿淀粉粒，草酸鈣簇晶少。
1.2.1.2藤三七：木栓層9－11列細(xì)胞，皮層窄，內(nèi)側(cè)散有梭狀石細(xì)胞，單個(gè)散在2－3個(gè)成群，維管束外韌形，呈稀疏環(huán)狀排列，形成層成環(huán)，髓部散有小型維管束，薄壁組織有多數(shù)粘液細(xì)胞，薄壁細(xì)胞中含有淀粉粒。
1.2.2.粉末
1.2.2.1三七：淀粉粒甚多，單粒圓形、半圓形或圓多角形，直徑4－30µm，復(fù)粒2－10余分粒組成，樹脂道碎片含有黃色分泌物。梯紋、網(wǎng)紋及螺紋導(dǎo)管直徑15－55µm，草酸鈣簇晶少見。
1.2.2.2藤三七：淀粉粒甚多，單粒原形，盔帽形或長橢圓形，直徑6－35µm，臍點(diǎn)裂縫狀，復(fù)粒有2－6分粒組成，石細(xì)胞淡黃色，梭形，壁較厚，直徑20－60µm，韌皮纖維成束，長條狀，直徑16－30µm，粘液細(xì)胞類圓形，直徑55－160µm，導(dǎo)管為螺紋、梯紋，偶見草酸鈣簇晶。
1.3理化鑒別
1.3.1取三七、藤三七的粉末各0.5g，分別加水5ml，溫浸30min，濾過，取濾液適量，至試管中，用力振搖1min，兩者均能產(chǎn)生持久性泡沫。
1.3.2取三七、藤三七的粉末各2g，分別加甲醇15ml，溫浸30min，濾過，取濾液1ml蒸干，各加醋酐1ml與硫酸1－2滴，三七顯黃色，漸變?yōu)榧t、紫、青、污綠色，藤三七顯紫紅色，漸變?yōu)槲劬G色。
另取濾液數(shù)滴，滴于濾紙上，干后至紫外光燈365nm下觀察，三七顯淡藍(lán)色熒光，藤三七顯蘭紫色熒光。再滴加硼酸飽和的丙酮溶液與10％枸櫞酸溶液各1滴，干后至紫外燈（365nm）下觀察，三七有強(qiáng)烈的黃綠色熒光，藤三七有淡綠色熒光。
2藥理作用
2.1對(duì)血液系統(tǒng)的影響
2.1.1止血
三七水溶性成分三七素能縮短小鼠的凝血時(shí)間，并使血小板數(shù)量顯著增加[4]，它主要通過機(jī)體代謝，誘導(dǎo)血小板釋放凝血物質(zhì)產(chǎn)生止血作用。三七止血一般生用，是因?yàn)槿咚夭环€(wěn)定，經(jīng)加熱處理后易被破壞。中醫(yī)認(rèn)為三七是具有化瘀作用的止血藥，能止血而不能瘀，因此對(duì)出血癥兼有瘀滯者尤為適宜。
2.1.2抗血栓形成
三七皂苷Rg1可明顯降低實(shí)驗(yàn)性血栓的形成，并且以劑量依賴方式抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，還可抑制凝血酶誘導(dǎo)的正常血壓及腎性高血壓大鼠血小板內(nèi)游離鈣濃度升高[5]。
2.2對(duì)心腦血管系統(tǒng)的影響
2.2.1對(duì)心肌的保護(hù)作用
多項(xiàng)試驗(yàn)證明[6]，三七總皂苷（PNS）對(duì)大鼠、家兔、犬的心肌缺血―再灌注損傷有很強(qiáng)的保護(hù)作用，PNS的抗脂質(zhì)過氧化作用是保護(hù)缺血性再灌注心肌的一個(gè)重要原因[6]。唐旭東等[7]認(rèn)為心肌缺血―再灌注能刺激中性粒細(xì)胞內(nèi)核因子―KB（NF―KB）的活化，活化的NF―KB啟動(dòng)中性粒細(xì)胞間粘附分子（ICAM-1）的表達(dá)而參與心肌缺血―再灌注損傷的發(fā)生過程；而PNS能抑制NF―KB的活化，減少ICAM-1表達(dá)及中性粒細(xì)胞浸潤而起到心肌保護(hù)作用。
2.2.2抗冠心病作用
PNS能改善左室舒張功能，這與其提高肌漿內(nèi)膜上的鈣泵活性，糾正心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷及提高左室心肌能量有關(guān)[8]。張繼等[20]認(rèn)為，增加冠脈血流量，改善心肌微循環(huán)，從而調(diào)整心肌缺血缺氧狀態(tài)，是三七抗冠心病的藥理學(xué)基礎(chǔ)。
2.2.3對(duì)腦組織的保護(hù)作用
PNS能使全腦或局部性腦缺血后再灌注水腫明顯減輕，血腦屏障通透性改善，局部血流量顯著增加[9]。另有試驗(yàn)也證明[10]，PNS對(duì)大鼠局灶性腦缺血具有明顯的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能是上調(diào)HSP70（一種腦缺血相關(guān)蛋白）和下調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白，并保護(hù)血腦屏障。PNS還能明顯延緩缺血組織三磷酸腺苷（ATP）的分解，改善能量代謝，增加組織血流供應(yīng)，從而保護(hù)腦組織[11]。三七對(duì)腦缺血后的細(xì)胞有一定保護(hù)作用，止血、活血化瘀、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、消炎等作用都是三七治療腦血管疾病的藥理學(xué)基礎(chǔ)。
2.2.4擴(kuò)血管和降壓作用
PNS能擴(kuò)張血管產(chǎn)生降壓作用，目前普遍認(rèn)為其作用機(jī)制是，PNS為一該通道阻滯劑，具有阻斷去甲腎上腺素所致的Ca2+內(nèi)流的作用[12]。
2.3對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響
2.3.1鎮(zhèn)靜作用
PNS能減少動(dòng)物的自主活動(dòng)，表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)靜作用，這種中樞抑制作用部分是通過減少突觸體谷氨酸含量來實(shí)現(xiàn)的[13]。
2.3.2鎮(zhèn)痛作用
PNS對(duì)化學(xué)性和熱刺激引起的疼痛均有明顯的對(duì)抗作用，且PNS是一種阿片肽樣受體激動(dòng)劑，不具有成癮的副作用[14]。
2.3.3增智作用
三七皂苷Rg1能明顯增加小鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力，對(duì)亞硝酸鈉及40%乙醇造成的小鼠記憶不良均有不同程度的對(duì)抗作用[15]。
2.4抗炎作用
PNS能明顯抑制角叉菜膠誘導(dǎo)的炎細(xì)胞增多和蛋白滲出外，還具有顯著的抗炎作用。其作用機(jī)制為：PNS能阻止炎細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平的升高，抑制灌注流液中磷脂酶A2（PLA2）的活性，減少地諾前列酮的釋放[16]。
2.5對(duì)血脂的影響
三七皂苷Rg1具有較強(qiáng)的抗脂質(zhì)過氧化作用，能顯著降低血脂及脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物丙二醛，顯示有一定延緩衰老的藥用價(jià)值[17]。
2.6保肝作用
PNS可提高肝組織及血清超氧化歧化酶的含量，減少肝糖元的消耗，改善肝微循環(huán)，減輕線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器的損傷及肝纖維化[18]。
2.7滋補(bǔ)、強(qiáng)壯、抗衰老、免疫調(diào)節(jié)作用
三七皂苷在化學(xué)成分上與人參相似，因此具有人參樣的滋補(bǔ)、強(qiáng)壯作用，它能夠增強(qiáng)小鼠耐缺氧、抗疲勞、耐寒熱的能力；延長果蠅的生存時(shí)間，增強(qiáng)其飛行能力；加強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能[19]。
小結(jié)：
綜上所述，三七是傳統(tǒng)名貴中藥材，具有止血、抗血栓、抗心律失常、擴(kuò)血管和降壓、保護(hù)心肌和防止腦組織損傷、鎮(zhèn)痛、抗炎等多種藥理作用，臨床廣泛用于心血管疾病、肝炎、頑固性頭痛及外科疾病的治療。因與其偽品藤三七功能主治不同且價(jià)格差異大，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意鑒別真?zhèn)巍?/p>
參考文獻(xiàn)：
[1]肖培根.編.新編中藥志[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002.17-22.
[2]江蘇新醫(yī)學(xué)院.中藥大詞典，下冊(cè).上海：上海人民衛(wèi)生出版社.1977：2696.
[3]于洋.三七極其偽品藤三七鑒別.時(shí)珍國醫(yī)國藥1999.10.（10）.762.
[4]趙國強(qiáng).王秀訓(xùn).三七止血成分Dencichine[J].中草藥，1986.17（6）：34.
[5]徐皓亮.季勇.饒曼人.三七皂甙Rg1對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成.血小板聚集率及血小板內(nèi)游離鈣水平的影響[J].中國藥理及毒理學(xué)雜志，1998，12（1）：40.
[6]劉季春.陳朋.維拉帕米和三七總皂對(duì)甙犬心肌的保護(hù)作用[J].中華麻醉學(xué)雜志.1997.17（12）：741.
[6]唐旭東.姜建青等.三七總皂甙對(duì)心肌缺血再灌注中粒細(xì)胞浸潤的影響及其核轉(zhuǎn)錄機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào).2002.25（3）：32.
[7]馮培芳.秦南屏.喬樵等.三七總皂甙改善高血壓病左室舒張功能的臨床與實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中西醫(yī)綜合雜志1997，17（2）：714.
[8]列建輝.翼鳳云.王婷等.三七總皂甙對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血腦血流及血腦屏障的影響作用[J].河北醫(yī)藥.2002.24（4）：249.
[9]姚小皓.李學(xué)軍.三七中人參三醇甙對(duì)腦缺血的保護(hù)作用及其機(jī)制[J].中國中藥雜志.2002.27（5）：371.
[10]馬麗炎.王春蘭等.三七皂甙對(duì)腦組織血液供應(yīng)和能量代謝的影響[J].中國藥理學(xué)通報(bào).1998.14（1）：27.
關(guān)鍵詞：泡沫吸附法；中藥有效成分；提取分離技術(shù)
【中圖分類號(hào)】R284.2【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783(2012)03-0338-01
泡沫吸附法，又稱泡沫吸附分離法(Adsorptive bubble separation methods)，簡(jiǎn)稱泡沫分離技術(shù)，就是采用鼓泡的方式，向溶液中通入大量微小的氣泡，在一定條件下使呈表面活性的待分離物質(zhì)吸附或黏附于上升的氣泡表面而浮升到液面，從而使某一組分得以分離。它是20世紀(jì)80年代初開發(fā)的新型分離方法，是分離與富集痕量物質(zhì)的一種有效方法。廣泛應(yīng)用于環(huán)保，生化，醫(yī)藥等領(lǐng)域，特別是在環(huán)境保護(hù)和資源綜合利用方面。
泡沫分離技術(shù)提取分離中藥有效成分主要是根據(jù)中藥中含有蛋白質(zhì)、皂甙類等表面活性劑的性質(zhì)，進(jìn)行濃縮和分離中藥有效成份的一種簡(jiǎn)便新型的分離技術(shù)。中草藥中的皂苷以及其他一些高分子化合物具有和表面活性劑類似的特性，能夠在強(qiáng)烈攪拌或沸騰時(shí)產(chǎn)生泡沫，因此，中藥皂苷水提液可以用于泡沫分離。
皂苷是一類在水溶液中經(jīng)振搖能產(chǎn)生大量持久泡沫的物質(zhì)，由糖鏈與三萜類、甾體或甾體生物堿通過苷鍵連接而成。
皂苷按其苷元的結(jié)構(gòu)分為兩類：（1）三萜皂苷，如甘草酸、常青藤苷等。（2）甾體皂苷，如薯蕷皂苷、積雪草苷等。它是一種優(yōu)良的天然非離子型表面活性成分，具有親水性的糖體和疏水性的皂苷元，并且具有良好的起泡性，根據(jù)這個(gè)特性可采用泡沫吸附分離法來從天然植物中提取皂苷。
1 泡沫分離法分離人參皂苷
有研究者，通過對(duì)濃縮倍數(shù)和收率的測(cè)定，考察了氣速、pH值、進(jìn)料濃度、進(jìn)料量以及通氣類型等因素對(duì)人參皂苷泡沫分離效果的影響. 結(jié)果表明, 泡沫分離是分離濃縮人參皂苷的一種簡(jiǎn)便有效的方法。
2 泡沫分離法濃縮、分離甘草水提液中皂苷類成分和甘草酸
有文獻(xiàn)證明，通過進(jìn)行泡沫分離法與常規(guī)甘草酸制備方法的比較研究，泡沫分離技術(shù)用于甘草酸分離、純化具有可行性和一定優(yōu)越性，值得進(jìn)一步探索、研究。付博強(qiáng)等使用泡沫吸附分離技術(shù)對(duì)甘草酸進(jìn)行富集純化，質(zhì)量回收率最高達(dá)91.7％，同時(shí)質(zhì)量回收率研究發(fā)現(xiàn)隨氮?dú)饬髁俊⒏什菟岬某跏歼M(jìn)料濃度、泡沫分離柱的高度和內(nèi)徑的增加而增大，泡沫分離所得甘草酸的質(zhì)量純度和HPLC光譜純度分別為82.4％和90.2％，結(jié)果表明泡沫分離純化富集甘草酸省時(shí)省力，成本低。
3 泡沫法富集并分離銀杏葉有效成分工藝研究
黃酮類化合物和萜內(nèi)酯類化合物是銀杏葉主要的有效成分，具有重要的藥理作用。有文獻(xiàn)報(bào)道將泡沫分離技術(shù)應(yīng)用于銀杏葉有效成分的富集、分離，改進(jìn)了提取分離工藝。
4 三七粗提液中皂苷與多糖泡沫分離的研究
有文獻(xiàn)報(bào)道，泡沫分離法可以用于三七粗提液中皂苷與多糖泡沫分離，并測(cè)定了三七皂甙溶液的表面張力,考察了溶液 p H值、氮?dú)饬魉佟⑦M(jìn)料濃度等因素對(duì)泡沫分離效果的影響。泡沫相三七皂苷收得率為73.6％，液相三七多糖收得率為87.5％.該方法具有簡(jiǎn)便、有效、無污染的優(yōu)點(diǎn)。
5 分析與展望
泡沫分離技術(shù)也有望成為代替水煮法或溶劑法用于皂苷工業(yè)化生產(chǎn)的一種有效方法。泡沫分離技術(shù)將在中藥皂苷分離純化方面，具有良好的前景。
參考文獻(xiàn)
[1] 周長春.泡沫分離技術(shù)研究進(jìn)展[J].生物技術(shù)通訊，2003，14（1）：85-87
【關(guān)鍵詞】正交試驗(yàn)法；紅藥片；提取工藝
Study on the extraction process of hongyao tablet by orthogonal designWU Xing-mei (First Hospital Of Foshan, Foshan, Guangdong, 528000,China )
【Abstract】ObjectiveTo optimize the extraction process of hongyao tablet. MethodsOrthogonal test was employed for selecting the optimum of extraction process by the indexes of the contents of ginsenoside Rg1, ginsenoside Rb1, notoginsenoside R1 and total solid matters. ResultsSix volumn of 70% alcohol, extracting 3 times with an hour for each time was considered the optimum extraction process of hongyao tablet. ConclusionThe considerable extraction rate active components in the drugs are achieved by applying the selected technics.
【Key words】Orthogonal test; Hongyao tablet; Extraction process
紅藥片處方收載于中藥成方制劑二十冊(cè)中，由三七、川芎、白芷、當(dāng)歸、紅花等組成，具有活血止痛、去淤生新的功效，臨床上用于跌打損傷、淤血腫痛、風(fēng)濕麻木的治療，取得滿意效果。本處方藥味多，成份復(fù)雜，原制劑工藝簡(jiǎn)單，因此本實(shí)驗(yàn)以最大限度地提取藥材中的有效成份，避免有效成份的分解流失和無效成份的溶出為原則，進(jìn)行紅藥片提取工藝的研究，以減小劑量、創(chuàng)新劑型 ，提高臨床療效。有文獻(xiàn)報(bào)道[1]：紅藥片具有顯著的抗炎陣痛作用，三七是處方君藥，有效成份是三七總皂苷。本實(shí)驗(yàn)根據(jù)方中藥物的性質(zhì)和現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果，以三七的有效成份人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1的含量之和（以下簡(jiǎn)稱Ⅰ）及總固體得率為指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)法優(yōu)選提取工藝。
1材料和儀器
WATERS2695/2996型高效液相色譜儀（美國）；
所有藥材均購自廣州致信中藥飲片有限公司。人參皂苷Rb1（批號(hào):110704-200420)、人參皂苷Rg1（批號(hào):110703-200420)、三七皂苷R1（批號(hào):110745～200415)（中國藥品生物制品檢定所）。
乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑均為分析純。
2方法與結(jié)果
2.1含量測(cè)定方法的建立
2.1.1色譜條件色譜柱Kromasil C18(250 mm ×4.6 mm，5 μm)；以乙腈為流動(dòng)相 A，以水為流動(dòng)相 B，按表1中的規(guī)定進(jìn)行梯度洗脫；檢測(cè)波長為203 nm。理論板數(shù)按三七皂苷R1峰計(jì)算是4 600。
2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密稱取人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1對(duì)照品適量，加甲醇制成每1 ml含人參皂苷Rg11.011 mg、人參皂苷Rb11.004 mg、三七皂苷R10.501 mg的混合溶液，即得對(duì)照品溶液。精密吸取上述對(duì)照品溶液3 μl、5 μl、10 μl、20 μl、25 μl、30 μl，注入液相色譜儀。按上述色譜條件測(cè)定峰面積，以人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1微克數(shù)為橫坐標(biāo)，峰面積積分值為縱坐標(biāo)，計(jì)算回歸方程，人參皂苷Rg1：y=274 270.16x-81 834.17(r=0.999 9)，線性范圍：3.033～30.33 μg；人參皂苷Rb1：y=216 159.23x-125 326.50(r=0.999 7)，線性范圍：3.012～30.12 μg；三七皂苷R1 ：y=239 788.93x-38 809.08(r=0.999 9)，線性范圍：1.503～15.03 μg。
2.1.3 供試品溶液的制備[2] 按處方量稱取藥材提取，精密移取提取液5 ml，（乙醇提取液則揮干乙醇后加水5 ml使溶解），以水飽和的正下醇10 ml，密塞，振搖10 min，取上清液，加3倍量以正丁醇飽和的水，搖勻，放置使分層，取正丁醇層，置蒸發(fā)皿中蒸干，殘?jiān)蛹状既芙猓ㄈ葜? ml，作為供試品溶液。
2.1.4 空白溶液的制備按處方量稱取除三七外的其余藥材進(jìn)行提取，按“2.1.3”項(xiàng)下制備空白供試品溶液。
2.1.5 含量測(cè)定照《中國藥典》2005年版一部附錄VI項(xiàng)高效液相色譜法測(cè)定。分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10 μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。見圖1。
2.2 醇提和水提工藝的比較
2.2.1按處方量稱取各藥材，加10倍70％的乙醇，提取兩次，每次1.5 h，過濾，合并濾液，并定容至1 000 ml量瓶中，按“2.1.3”項(xiàng)下制備供試品溶液。
2.2.2按處方量稱取各藥材，加10倍水，提取2次，1.5 h/次，過濾，合并濾液，并定容至1 000 ml量瓶中，按“2.1.3”項(xiàng)下制備供試品溶液。測(cè)定上述兩種藥液中Ⅰ的含量。結(jié)果見表2，可見處方采用乙醇提取三七有效成份含量比水提取高30％，所以確定以乙醇提取藥材。
2.3醇提工藝研究
2.3.1正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)方中藥物的性質(zhì)和現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果，以測(cè)定人參皂苷Rg、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1的含量和總固體得率為指標(biāo),用正交試驗(yàn)優(yōu)選三七提取工藝條件。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果,選取影響提取效果的因素和水平,試驗(yàn)方案見表3。
2.3.2樣品溶液的制備：按處方量稱取三七和其他藥材，按L9（34）試驗(yàn)列號(hào)各條件分別回流提取、濾過，定容到1 000ml，放置備用。
2.3.3總固體得率的測(cè)定：精密量取樣品液100ml，100～105℃干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干后，至干燥箱內(nèi)干燥5 h，于干燥器內(nèi)冷卻至室溫，待恒重時(shí)，精密稱重，計(jì)算總固體得率。結(jié)果見表4。
2.3.4供試品溶液的制備：按“2.1.3”項(xiàng)下制備供試品溶液。
2.3.5含量測(cè)定：按“2.1”項(xiàng)測(cè)定供試品溶液中Ⅰ的含量。
2.3.6試驗(yàn)數(shù)據(jù)與方差分析，見表5。
2.3.7結(jié)果分析：比較各因素的極差值可以看出，影響提取效果的因素順序?yàn)镃＞D＞A＞B，提取時(shí)間、提取次數(shù)對(duì)提取效果影響顯著，確定三七等藥材較優(yōu)的提取工藝條件為A2B1C2D3、A2B1C3D3。
2.3.8比較驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)：分別稱取藥材以較優(yōu)的工藝A2B1C2D3、A2B1C3D3提取，按“2.1”項(xiàng)下測(cè)定供試品溶液中Ⅰ的含量，測(cè)定總固體得率。經(jīng)驗(yàn)證兩工藝提取處方中Ⅰ的含量、總固體得率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異。確定處方的最優(yōu)提取工藝為A2B1C2D3，即加6倍70％的乙醇，提取3次， 1 h/次。
2.4三七提取率的研究
2.4.1三七藥材供試液的制備精密稱定三七粉末（過四號(hào)篩）0.6 g，精密加入甲醇50 ml，稱定重量，放置過夜，置80℃水浴上保持微沸2 h，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻、濾過、取續(xù)濾液，即得。按“2.1”項(xiàng)下測(cè)定供試品溶液中Ⅰ的含量，并將此含量作為三七藥材有效成份含量與供試品進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果三七中Ⅰ的含量為0.095（g/g），符合中華人民共和國藥典的要求。
2.4.2提取率的計(jì)算采用優(yōu)選的提取工藝，測(cè)定提取液中Ⅰ的含量，結(jié)果Ⅰ的含量為0.092（g/g），提取率為0.092/0.095×100％＝96.84％，說明采用的工藝是完全可行的。
3討論
3.1通過考察處方的水提、醇提的必要性，發(fā)現(xiàn)：三七中三七皂苷為三萜類化合物，可溶于乙醇、乙醚、丙酮和氯仿，由于多糖的引入可溶于水。處方中以70％乙醇提取比水為溶劑的提取效果約高30％，所以考慮以乙醇提取處方藥材。
3.2提取工藝過程中，單因素考察了三七最粗粉、粗粉、中粉、細(xì)粉對(duì)提取效率的影響，最后預(yù)試得到，粗粉的提取效率最高，中粉、細(xì)粉可能是粒徑比粗粉小，藥渣也有吸附，所以導(dǎo)致提取率不高。
3.3本實(shí)驗(yàn)通過系統(tǒng)的研究紅藥片的提取工藝，建立了操作簡(jiǎn)捷、合理的提取工藝，這為紅藥片提供一種生產(chǎn)周期短、生產(chǎn)成本較低、操作簡(jiǎn)便、且無需增加企業(yè)設(shè)備投資的工藝參考。
參考文獻(xiàn)
三七葉為五加科多年生草本植物三七［panaxno-toginseng（Burk.）F.H.Chen］的葉。性溫，味辛，具有散瘀止血，消腫定痛的功能。主要用于外傷出血，跌打腫痛，癰腫，偏頭痛等癥。《本草綱目》稱“三七莖葉治折傷跌撲出血，敷之即止，青腫經(jīng)夜即散，余功同根”。本文就三七葉臨床應(yīng)用如下。
1 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用
1.1 抗心律失常作用 三七葉總皂苷對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性心律失常都有對(duì)抗作用［1］ ;抑制異丙腎上腺素加快豚鼠右心房自發(fā)頻率的作用，使量效反應(yīng)曲線右移;抑制大鼠主動(dòng)脈螺旋條由高K去極化和去甲腎上腺素30μmmol.L誘發(fā)收縮力增加的作用;拮抗受體控制性鈣通道（ROC）和電位依賴性鈣通道（PDC）;對(duì)內(nèi)Ca 2+ 釋放和外Ca 2+ 內(nèi)流誘發(fā)主動(dòng)脈螺旋條的收縮有抑制作用［2］ 。
1.2 抗心絞痛作用 三七葉總皂苷及黃酮甙均能增加冠脈血流量，對(duì)抗心肌缺血，從而增加心肌細(xì)胞的血氧供應(yīng);擴(kuò)張血管以降低外周阻力，降低血壓，是理 想的擴(kuò)冠藥物［3］ 。
2 抗炎作用
三七葉皂苷腹腔注射對(duì)大鼠氣囊滑膜炎等急性滲透性炎癥有抗炎作用。抗炎機(jī)理:①升高中性粒細(xì)胞內(nèi)cAMP水平及腫瘤壞死因子和一氧化氮水平的升高，降低中性粒細(xì)胞內(nèi)［Ca 2 ］的水平，從而抑制中性粒細(xì)胞功能［4］ ;②可能與其抑制花生四烯酸代謝限速酶PLA 2 活性，從而降低其炎性產(chǎn)物如PEG 2 等生成有密切關(guān)系［5］ ;③對(duì)緩激肽，5-翔色胺和組胺引起的毛細(xì)血管通透性增高有明顯的抑制作用，這種作用對(duì)摘除腎上腺小鼠仍然有效，提示其抗炎作用不依賴腎上腺的存在，與垂體—腎上腺系統(tǒng)無關(guān)，可能是一種直接作用［6］ 。
3 鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用
三七葉總皂苷給小鼠腹腔注射可使咖啡因?qū)π∈蟮倪\(yùn)動(dòng)興奮性減弱，與戊巴比妥鈉和氯嗪有明顯的協(xié)同作用，延長硫噴妥納的睡眠時(shí)間，即三七葉總皂苷可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有鎮(zhèn)靜作用，它對(duì)小鼠熱刺激和醋酸扭體反應(yīng)有鎮(zhèn)痛作用［7］ 。
4 降血脂作用
三七葉總皂苷給食物性高脂血癥家兔灌胃可降低血清膽固醇和甘油三酯的含量，顯著提高血清高蛋白膽固醇與膽固醇的比值［8］ ;給予大鼠和鵪鶉高脂模型灌服7d，均能顯著降低其血清總膽固醇和甘油三酯的含量，經(jīng)10例高脂血癥患者口服亦證實(shí)了其降血脂的作用［9］ 。
5 對(duì)腦缺血的影響
三七葉提取物給予大鼠大腦中動(dòng)脈缺血模型灌服，能明顯的改善大鼠腦缺血后的行為狀態(tài)，縮小缺血范圍，降低缺血程度，使病變的腦組織得到明顯的改善［10］ 。
6 其他作用
三七葉總皂苷能縮短凝血時(shí)間和凝血酶原時(shí)間而止血［3］ ;升高紅細(xì)胞c 3 b受體花結(jié)率及IC花結(jié)率，提示其能提高紅細(xì)胞的免疫功能［11］ ;三七莖葉人參二醇組皂苷和人參三醇組皂苷能清除氧自由基［12］ ，提高果蠅的平均壽命及飛翔能力，降低頭部脂褐素含量，說明其有一定的延緩衰老的作用［13］ 。
斯琴等［14］ 用三七葉皂苷治療偏頭痛40例，顯效8例，有效30例，無效2例，總有效率95%。鄭桂芝等［15］ 用三七葉神安片治療失眠90例，入睡時(shí)間、睡眠質(zhì)量進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，優(yōu)62例，良18例，一般6例，無效2例，總有效率為88.8%。閆紅［16］ 選用新鮮三七葉，咀嚼吞服治療慢性咽炎，取得了較滿意的療效，每次20片，每日4次。向勝群等［17］ 用三七神安片治療30例功能性子宮出血伴痛經(jīng)，療效顯著，經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)未復(fù)發(fā)的患者28例，為就診患者的93.33%。
【參考文獻(xiàn)】
［1］黃勝英，謝世榮，黃彩云，等.三七葉皂甙抗心律失常作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.大連大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，22（6）:82.
［2］謝世榮，但漢雄，黃彩云，等.三七葉總甙對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣和外鈣的影響［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，1999，19（2）:81.
［3］向勝群，向明利.三七葉神安片的臨床應(yīng)用［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2005，21（24）:3453.
［4］李淑惠，李曉輝，張海港，等.三七葉皂苷抗炎作用機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究［J］.哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，18（1）:30.
［5］李淑惠，楚 延.三七葉皂甙抗炎作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.四川生理科學(xué)雜志，1999，21（4）:22.
［6］周國富，曾繁典.三七葉總皂苷的藥理與臨床應(yīng)用［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，1992，11（5）:42.
［7］雷偉亞，史栓桃，余思暢.三七葉總皂苷的鎮(zhèn)痛及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用［J］.中藥通報(bào)，1984，9（3）:38.
［8］呂 萍，陳海峰.三七葉苷降脂作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國藥物雜志，2004，25（4）:235.
［9］徐 慶，趙 一，成桂仁.三七葉總皂苷降血脂作用的研究［J］.桂林醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1992，5（2）:92.
［10］孫曉波，徐惠波，紀(jì)鳳蘭，等.三七葉提取物對(duì)大鼠腦缺血模型的影響［J］.中藥藥理與臨床，2004，20（2）:17.
［11］張文琦，楚 延，李俊華.三七根葉皂甙對(duì)小鼠紅細(xì)胞免疫功能的影響［J］.云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1994，17（4）:1.
［12］中藥學(xué)大辭典［M］.上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社，2006，77.
［13］徐 慶.三七葉總皂甙對(duì)果蠅壽命的影響［J］.廣西中醫(yī)藥，1999，13（4）:43.
［14］斯 琴，劉效軍.三七葉皂甙治療偏頭痛40例療效觀察［J］.中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志，2004，4（2）:108.
【關(guān)鍵詞】脫發(fā)；毛發(fā)稀疏；防脫；三七；何首烏；川芎；側(cè)柏葉；當(dāng)歸
脫發(fā)是指頭發(fā)異常脫落的現(xiàn)象。是指頭發(fā)異常或過度的脫落，其原因很多，常見的有脂溢性（即雄性型）脫發(fā)；神經(jīng)性脫發(fā)以及病理性脫發(fā)。市面上有防脫發(fā)產(chǎn)品，但該品是完全采用云貴高原特有的中藥提取物應(yīng)用先進(jìn)科技生產(chǎn)的洗護(hù)品，因此，有必要評(píng)估其輔助治療脫發(fā)問題的有效性及安全性。
1臨床資料
1.1資料20例患者，男15例，女5例, 其中脫發(fā)8例，頭發(fā)稀疏12例受試者入選標(biāo)準(zhǔn)包括：1.年齡在28-55歲健康男女；2.受試者頭部表現(xiàn)出如下臨床特征：脫發(fā)、毛發(fā)稀疏、頭發(fā)容易折斷
1.2研究方法：由受試者進(jìn)行雙盲測(cè)試，治療前后自身對(duì)照研究.具體流程如下：
1.2.1研究觀察時(shí)間：整個(gè)研究過程60天，包括3次回訪，分別在首診、第30天、第60天
A.首診：受試者的選擇；受試前檢查：受試者的頭部特征；填寫自我調(diào)查問卷B.第30天：檢查:：受試者的頭部特征；總體效果評(píng)估及耐受性C.第60天：檢查:：受試者的頭部特征,；總體效果評(píng)估及耐受性
1.2.2產(chǎn)品方案：受試者每?jī)扇帐褂玫岷缈低跸窗l(fā)水洗發(fā) (8.0ml/次)洗發(fā)后，涂抹護(hù)理液（5.0ml/次），持續(xù)按摩1-2分鐘后清洗。
2診斷及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
2.1脫發(fā)問題診斷標(biāo)準(zhǔn)：①頭發(fā)、頭皮油膩，頭頂出現(xiàn)脫發(fā)；②焦枯發(fā)蓬，缺乏光澤，掉發(fā)、斷發(fā)嚴(yán)重；③前頭與頭頂部，前額的發(fā)際與鬢角往上移，前頭與頂部的頭發(fā)稀疏。
2.2評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
2.2.1脫發(fā)、毛發(fā)稀疏療效判定標(biāo)準(zhǔn)：
A.脫發(fā)面積評(píng)分：0為無脫發(fā)掉發(fā)現(xiàn)象（恢復(fù)＞80%）、1為脫發(fā)面積15cm2（恢復(fù)＜30%）；B.生況評(píng)分：0為生長出較多新頭發(fā)，較治療前有較大改善；1為生長出部分新頭發(fā)；2為生長出較少新發(fā)；3為基本沒有新發(fā)生長C.療效判定：基本治愈：頭發(fā)恢復(fù)面積＞80%，脫發(fā)現(xiàn)象消失，頭發(fā)明顯生長；顯效：頭發(fā)恢復(fù)面積＞60%，脫發(fā)現(xiàn)象明顯消失，頭發(fā)開始生長；好轉(zhuǎn)：頭發(fā)恢復(fù)面積＞30%，脫發(fā)現(xiàn)象基本消失，頭發(fā)緩慢生長; 無效：頭發(fā)恢復(fù)面積＜30%，脫發(fā)現(xiàn)象仍然存在；好轉(zhuǎn)或輕度改善以上算有效
2.2.2安全性評(píng)估：主要評(píng)估使用產(chǎn)品后,受試者的客觀刺激參數(shù)。按4級(jí)分級(jí)法評(píng)價(jià)紅斑,瘙癢等癥狀。標(biāo)準(zhǔn)：4級(jí)評(píng)分：3=嚴(yán)重、2=中度、1=輕微、0=無。
3結(jié)果
3.1使用滇虹康王洗護(hù)品后，對(duì)脫發(fā)、毛發(fā)稀疏改善程度評(píng)估在受試者20例中，脫發(fā)8例,有效率為87.50%。毛發(fā)稀疏12例，有效率達(dá)83.33%。總的觀察，有3例有明顯改善,6例有改善,8例有輕度改善；總有效率高達(dá)85.00%(見表1)。
表1 脫發(fā)、毛發(fā)稀疏效果評(píng)估
3.2使用滇虹康王洗護(hù)品后，對(duì)產(chǎn)品安全性的評(píng)估治療前后均未發(fā)生不良反應(yīng)。
4討論
脫發(fā)影響外觀形象，嚴(yán)重時(shí)會(huì)給患者帶來十分沉重的心理壓力。近年來，在社會(huì)快速發(fā)展過程中脫發(fā)者更常見。目前臨床上出采用藥物、針灸等方法治療，有一定的副作用及使用局限性。因此，有必要探討具有一定功效、無使用局限性、以及能恢復(fù)頭皮健康的洗護(hù)品治療脫發(fā)問題的效果。
本研究采用含復(fù)合中藥提取物的洗護(hù)品輔助治療脫發(fā)問題，8例脫發(fā)受試者有效率為87.50%。12例毛發(fā)稀疏受試者有效率達(dá)83.33%。總有效率達(dá)85.00%（P＜0.05）。說明滇虹康王洗護(hù)品對(duì)脫發(fā)、毛發(fā)稀疏具有很好的輔助治療效果。
試驗(yàn)過程中未發(fā)生不良反應(yīng)，說明該產(chǎn)品溫和安全。
滇虹洗護(hù)品中主要含三七、何首烏、川芎、側(cè)柏葉、當(dāng)歸提取物。三七含有三七皂苷，黃酮苷、三七素、揮發(fā)油及氨基酸等化合物，具有活血、補(bǔ)血、抗衰老等多種藥理藥效作用[1]；何首烏能益氣血、營養(yǎng)頭發(fā)，且其延緩衰老是一種綜合作用[2]；川芎能擴(kuò)充頭部毛細(xì)血管，促進(jìn)血液循環(huán)，增加頭發(fā)營養(yǎng)[3]，防止斷發(fā)和脫發(fā)；側(cè)柏葉活血，改善毛囊發(fā)育生長，促進(jìn)頭發(fā)再生，增強(qiáng)毛囊代謝功能；當(dāng)歸具有補(bǔ)血、活血作用，能擴(kuò)張頭皮毛細(xì)血管，促進(jìn)血液循環(huán)； 滇虹康王洗護(hù)產(chǎn)品根據(jù)中藥組方原理，結(jié)合上述中藥材藥理作用與表現(xiàn)，將復(fù)合提取物應(yīng)用于產(chǎn)品中，輔助治療脫發(fā)及毛發(fā)稀疏。
因此，滇虹康王洗護(hù)產(chǎn)品對(duì)脫發(fā)、毛發(fā)稀疏具有明顯的療效，安全性好。
參考文獻(xiàn)
［1］劉英.中藥三七對(duì)血液系統(tǒng)的藥理藥效研究進(jìn)展 [A].中國醫(yī)療前沿，2009,17（4）：17.
［2］王訪，張有權(quán)．抗衰老中藥的藥理研究近況[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2002,13（4）；227-228.
【關(guān)鍵詞】腦梗死；三七通舒膠囊；活血祛瘀化痰；中西醫(yī)結(jié)合
腦梗死文稱缺血性腦卒中，是中老年常見病，多發(fā)病，具有高致死率、高致殘率的特點(diǎn)，因此宜盡早采取積極有效的綜合治療措施。筆者自2005年1月至2011年8月采用中西醫(yī)結(jié)合方法治療急性腦梗死68例，并與單純西藥治療68例作對(duì)照，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。
1臨床資料
1.1納入標(biāo)準(zhǔn)全部病例符合全國第四屆腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《各類腦血管疾病的診斷要點(diǎn)》[1]，及1986年中華全國中醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)會(huì)制定的“中風(fēng)病中醫(yī)診斷療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)”[2]。所有病例均經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實(shí)。腦梗死發(fā)病在72h內(nèi)。
1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①出血性腦梗死；②有嚴(yán)重的心、肝、腎、肺等疾病者；③有出血傾向或凝血功能差者；④治療藥物禁忌證；⑤神識(shí)昏蒙之中臟腑者。
1.3一般資料所有病例均為我院2005年1月至2011年8月住院患者。將136例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各68例。治療組中男39例，女29例；年齡51～75（62.3±2.1）歲；其中基底節(jié)區(qū)梗死34例，腦葉梗死8例，多發(fā)性腦梗死7例，腔隙性腦梗死19例；伴語言障礙者15例，肌力0～I(xiàn)級(jí)4例，II級(jí)16例，III級(jí)26例，IV級(jí)22例；合并糖尿病24例，合并高脂血癥16例，合并高血壓病36例。對(duì)照組中男40例，女28例；年齡50～76（61.8±2.3）歲；其中基底節(jié)區(qū)梗死35例，腦葉梗死8例，多發(fā)性腦梗死8例，腔隙性腦梗死17例；伴語言障礙者14例，肌力0～I(xiàn)級(jí)5例，II級(jí)16例，III級(jí)25例，IV級(jí)22例；合并糖尿病23例，合并高脂血癥15例，合并高血壓病37例。兩組資料在年齡、性別、病程及臨床評(píng)分等方面，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理（P＞0.05）無顯著性差異，具有可比性。
2治療方法
兩組患者根據(jù)病情給予脫水，降顱壓，營養(yǎng)腦神經(jīng)，穩(wěn)定血糖血壓，糾正水、電解質(zhì)紊亂和抗血栓等西醫(yī)常規(guī)治療。
治療組：在上述西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予三七通舒膠囊膠囊（成都華神集團(tuán)生產(chǎn)），每次1粒，每日三次。加服活血祛瘀化痰中藥（赤芍10g，當(dāng)歸10g，丹參15g，三七5g，地龍10g，茯苓15g，鱉甲15g，僵蠶10g ，鉤藤15g），每天一劑，水煎服，30天為一療程。
對(duì)照組：在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加服西比靈（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)）10mg，每日1次，睡前口服，腸溶阿斯匹林100mg，每日1次，30天為一療程。
3治療結(jié)果
3.1臨床療效兩組臨床療效比較（見表一），治療后治療組基本痊愈36例，顯著進(jìn)步24例，進(jìn)步5例，無效3例，總有效率為95.59%。對(duì)照組基本痊愈28例，顯著進(jìn)步23例，進(jìn)步8例，無效9例，總有效率為86.77%。兩組總有效率比較，差異有顯著性意義（P＜0.05）。
表一兩組臨床療效比效例（%）
注：①與對(duì)照組治療后比較P＜0.05，差異有顯著性意義。
3.2兩組治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較（見表二）
表二 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較（分，x±s）
注：與本組治療前比較，①②P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較③ P＜0.05。
結(jié)果顯示治療前兩組比較無差異，無顯著性差異（P＞0.05）；而兩組治療前后自身比較差異有顯著性（P＜0.05），說明兩組的神經(jīng)功能缺損程度均有改善，治療組改善更佳。
3.3不良反應(yīng)兩組治療后血、尿常規(guī)、血小板、出凝血時(shí)間、肝腎功能等均無異常改變。
4討論
腦梗死是中老年常見的急性腦血管病，屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”范疇。其病位在腦，與心、腎、肝、脾密切相關(guān)，其病機(jī)概而論之有虛、火、風(fēng)、痰、氣、血六端，病性多為本虛標(biāo)實(shí)、上盛下虛，其本為肝腎陰虛，氣血衰少；其標(biāo)為風(fēng)火相煽，痰濕內(nèi)盛，瘀血阻滯，氣血逆亂。中風(fēng)病急性期標(biāo)實(shí)為主，癥狀突出，急則治其標(biāo)，并結(jié)合標(biāo)本同治的原則。治療以平肝熄風(fēng)、活血祛瘀、化痰通絡(luò)為主。筆者用活血祛瘀化痰中藥加三七通舒膠囊膠囊治療缺血性中風(fēng)急性期。方中丹參、三七、當(dāng)歸、赤芍活血化瘀通絡(luò)，鱉甲、鉤藤平肝熄風(fēng)，地龍、僵蠶化痰通絡(luò)。三七通舒膠囊膠囊有改善血液動(dòng)力學(xué)，增加腦血流量、改善血液流變學(xué)、抗血栓形成、改善微循環(huán)、降低血脂等作用。本次觀察表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服活血祛瘀化痰中藥加三七通舒膠囊膠囊治療腦梗死可明顯提高臨床療效，值得推廣應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)
1、孕婦 三七面膜中含有三七成分，三七本身具有活血化瘀的作用，雖然是外敷，但也還是要慎用，因?yàn)檫@些三七如果被人體所吸收的話，可能會(huì)對(duì)孕婦的身體造成一定的影響，所以孕婦還是盡量不要用這種面膜。
2、對(duì)三七過敏者 三七面膜里面的有效成分是三七，由植物三七根制成的粉而來，其中含有的成分可能會(huì)使一些易過敏體質(zhì)的人產(chǎn)生過敏反應(yīng)，可能會(huì)引起面部紅腫發(fā)癢，所以過敏的人要慎用。
3、皮膚角質(zhì)薄弱者 有些可能會(huì)因?yàn)樘焐蚝筇煲蛩貙?dǎo)致皮膚的角質(zhì)比較薄弱，這時(shí)候皮膚其實(shí)已經(jīng)非常脆弱了。如果再使用三七面膜這種成分比較復(fù)雜的中藥面膜，可能會(huì)對(duì)皮膚造成刺激，導(dǎo)致皮膚受損，不建議使用。
（來源：文章屋網(wǎng) ）
