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開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇抗病毒藥物，希望這些內容能成為您創作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進步。
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.01.015
小兒肺炎中由病毒引起者較多，呼吸道合胞病毒性肺炎在我國嬰幼兒病毒性肺炎中居第1位，其次是腺病毒、流感病毒、副流感病毒等感染。兩種病毒可以混合感染，病毒性肺炎可繼發細菌感染。臨床上常用西藥抗病毒藥物和中草藥治療病毒性肺炎。
西藥抗病毒藥物
西藥抗病毒藥物的主要分類：西藥抗病毒藥物按其化學結構主要分為三類核苷類抗病毒藥物核苷類抗病毒藥物主要模擬天然核苷的結構，競爭性作用于酶活性中心，嵌入正在合成的病毒DNA鏈中，終止DNA鏈的延長，從而抑制病毒復制。核苷類抗病毒藥物種類很多目前臨床常用的主要有利巴韋林、阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛韋、西多福韋等；非核苷類抗病毒藥物主要有阿比多爾；生物類抗病毒藥物有干擾素。
西藥類抗病毒藥物在小兒病毒性肺炎中的的主要應用：①三氮唑核苷(病毒唑)通用名利巴韋林(Ribav，rin，RBV)是1972首次合成的核苷類廣譜抗病毒藥體內外實驗淤實對大多數DNA及RNA病毒均有抑制作用，臨床證實流感病毒(IFV)、副流感病毒(PIV)、合胞病毒RSV、腺病毒(ADV)病毒等有確切療效。是目前惟一用于治療呼吸道合胞病毒感染的藥物，也是治療流行性出血熱的首選藥物。口服或靜脈給藥后主要集中于紅細胞中，單次用藥后2小時在紅細胞中的水平大大超過血漿水平，血漿中該藥的半衰期24小時，而在RBC中半衰期達40天，靜脈注射后8小時，肺內含量不到全身含量10%、而主要分布是在肝臟。而小顆粒霧化給藥時70%的吸入藥物直接分布于呼吸道表面，通常按20mg/ml濃度，20～30ml霧化吸入，3次/日，療效3～7天因此用小顆粒霧化給藥效果較好。鄭偉清等研究證實利巴韋林霧化給藥用于治療呼吸道合胞病毒(RSV)引起的小兒肺炎不僅有助于迅速控制呼吸道炎癥［1］，稀釋痰液，減少痰阻，并可減輕長期靜脈給藥對紅細胞的直接損傷作用，促進末梢血紅細胞、血紅蛋白水平恢復，認為可取代靜脈途徑用藥。徐小紅等用不同給藥途徑治療小兒病毒性肺炎發現利巴韋林霧化吸入治療小兒呼吸道病毒感染更有利于直接發揮作用［2］，控制病情，壓縮霧化比超聲霧化效果更好，值得推廣。②阿昔洛韋又名無環鳥苷，1974年由Schaeffer等人合成，本藥對Ⅰ、Ⅱ型單純皰疹病毒為首選藥物，其次對單純皰疹病毒(HSV)和帶狀皰疹病毒(VZV)也有效。此外EB病毒(EBV)和巨細胞病毒(CMV)也有抑制作用。阿昔洛韋是目前治療皰疹病毒的首選藥物，廣泛用于治療皰疹性角膜炎、生殖器皰疹等，對新生兒和老年人效果一般，長期使用可出現耐藥性。阿昔洛韋口服生物利用度較低(15%～30%)，靜脈注射后藥物濃度在組織器官與血漿濃度相似。建議小兒使用劑量：20mg/(kg•次)口服，每4小時1次。5mg/(kg•次)靜脈注射，3次/日。③更昔洛韋(GCV)又名丙氧鳥苷，是合成的核普類抗病毒藥物，具有較廣譜的強效抗病毒作用。對HSV、VZV、CMV和EBV的作用是現有抗病毒藥物中活性最強之一，對ADV作用亦較強，體外抗ADV的半數有效濃度(IC50)可達1.15～8.4μg/ml，遠遠優于RBV(MIC 100～1000μg/ml。更昔洛韋是目前公認有效的治療CMV感染的藥物，唐迎元用更昔洛韋治療小嬰兒CMV感染時發現［3］，嬰兒巨細胞病毒感染是否需要治療以及療程存在較大差異，臨床癥狀消失較快，病原學指標轉陰者，均為早治療者。因此，先天性感染、嬰兒期活動性感染及免疫抑制的患兒一般應及早治療。臨床研究報道更昔洛韋5～10mg/kg，靜脈滴注1次/日，療程7～14天治療小兒病毒性肺炎的效果優于利巴韋林［4］。李慧琴通過對比利巴韋林和更昔洛韋對小兒病毒性支氣管肺炎療效［5］，也證實更昔洛韋能有效緩解支氣管肺炎引起的發熱、咳嗽、肺部音等癥狀、體征，兩組治療3天和5天總評分差異非常顯著，而且臨床癥狀、體征及實驗室指標轉歸較快，觀察組未見白細胞及血小板減少，認為該藥安全性較高，療效確切，無明顯的不良反應，值得臨床上推廣使用。④阿比多爾為一種新的非核苷類廣譜抗病毒藥，體內外試驗表明，對多種病毒包括流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒、人鼻病毒、柯薩奇病毒(CV)、腺病毒(ADV)等均具有抑制作用。RSV是引起嬰兒病毒性肺炎的重要病原體。阿比多爾抑制RSV的作用主要是通過直接殺傷病毒和抗病毒生物合成，而且隨著藥物與細胞預先作用時間的延長，該細胞抗RSV感染的能力增強，治療指數增大。與金剛烷胺和利巴韋林相比，阿比多爾表現出更強的抑制RSV效應。但目前關于阿比多爾抗RSV臨床應用方面的研究尚未見相關報道，對于其抗RSV的具體機制和臨床療效仍需進行更多更深入的研究。⑤干擾素是有關生物細胞在病毒感染或其他誘生劑刺激下產生的一類蛋白質干擾素不直接作用于病毒，它是通過引起細胞產生某些酶類和其他機制發揮抗病毒作用，對DNA、RNA病毒都有作用。在巨細胞病毒感染，水痘-帶狀皰疹病毒感染及流感患者中應用，可使癥狀改善，療程縮短，并發癥減少。姚麗萍等研究證實柯薩奇病毒可引起小兒呼吸道感染［6］，在上感中25.56%，肺炎中24.05%，同時發現干擾素對呼吸道柯薩奇病毒感染治療效果較好。曾海權用干擾素聯合利巴韋林治療與單純利巴韋林相比較［7］，前者總有效率方面優于單純利巴韋林對照組，同時在治療期間未見明顯的不良反應。近年來，加用干擾素霧化吸入輔助治療患兒病毒性肺炎，能夠提高療效，縮短住院時間，減少不良反應。
西藥類抗病毒藥物的不良反應：利巴韋林長期大劑量服用，可致可逆性貧血，白細胞下降肝功能異常及胃腸的不良反應，停藥后均消失。干擾素可能少數患者會出現發熱頭痛、乏力，個別病例有WBC下降和轉氨酶升高，停藥后可恢復。阿昔洛韋主要的反應有暫時性腎功能不良，血清肌配升高，發生率5%～25%，可通過減慢給藥進度或減少給藥劑量和多飲水加以克服，神經系統不良反應如嗜睡、幻覺、震顫等，嬰兒、老人慎用。更昔洛韋近年來亦有臨床報道，主要不良反應是部分患者可能出現暫時性白細胞和血小板下降，使其臨床應用受到一定限制，但近年來在肝移植預防用藥時使用GCV和ACV所做的對照性研究表明，即使長期［5mg/(kg•日)×100天］靜脈注射GCV，其不良反應發生率、患者耐受性及血細胞減少等方面與使用ACV并無顯著性差異，也證實了臨床用藥的有效性和安全性。
中藥抗病毒藥物
中藥抗病毒藥物的主要分類：目前中藥抗病毒作用機制還不是十分明確，但由于有較好的安全性的其研究已成為人們關注熱點，大量臨床研究報道中藥單體及復方中藥均具有較好的抗病毒作用。目前文獻報道具有抗病毒作用的的單味中藥主要有連翹、金銀花、黃芩等；復方中藥主要有炎琥寧、痰熱清等。
中藥類抗病毒藥物在小兒病毒性肺炎中的的主要應用：①單味中藥抗病毒作用：連翹是木犀科植物連翹的干燥果實，為中醫常用的清熱解毒藥，連翹提取物具抗柯薩奇B5、柯薩奇B3V(CoxB5和CoxB3V)及埃可(ECH19V)等病毒作用。金銀花具有“中藥抗生素”“綠色抗菌素”之稱。金銀花可以抑制多種呼吸道病毒，其水煎劑(1:20)對流感病毒有抑制作用，能抑制病毒復制，延緩病毒所致細胞病變的發生，還能延緩呼吸道合胞病毒的細胞病變［8］。黃芩提取物表現出對多種呼吸道病毒的抑制作用，國外采用體外實驗方法，證實了黃芩提取物在細胞水平對呼吸道合胞體病毒(RSV)的抑制作用。甘草皂苷可以提高流感病毒感染小鼠的生存率，延長生存時間，降低肺病毒滴度。張建軍等采用中性紅實驗和觀察細胞病變法［9］，證明甘草活性成分在體外對呼吸道合胞病毒的復制有明顯的抑制作用，且初步驗證甘草活性成分不是甘草酸和甘草多糖，可能是一種新的抗病毒物質，有待于進一步研究。②復方中藥抗病毒作用：曹素萍用炎琥寧治療小兒病毒性肺炎50例［10］，治療組用炎琥寧，對照組用病毒唑。治療組有效率96%，對照組有效率84%。總有效率治療組優于對照組。認為炎琥寧用于病毒性肺炎的治療具有明顯的抗病毒、抗菌雙重功效，與同類藥物相比具有不良反應小，無耐藥現象，制劑穩定，療效可靠等優勢，值得臨床推廣應用。賈冬梅等觀察痰熱清注射液治療小兒病毒性肺炎60例［11］。治療組給予痰熱清注射液，對照組予利巴韋林。治療組總有效率88.33%，對照組67.7%，兩組臨床療效比較差異有統計學意義，不良反應發生率治療組1.66%，對照組10.91%，兩組不良反應比較差異有統計學意義。魏劍平臨床觀察痰熱清注射液治療小兒病毒性肺炎52例［12］，治療組予痰熱清注射液，對照組予利巴韋林注射液。結果治療組臨床痊愈率明顯高于對照組。兩組完全退熱時間比較，治療組平均退熱時間56.32±9.09，對照組77.38±15.64，治療組退熱時間明顯短于對照組。
中藥類抗病毒藥物的不良反應：目前中藥類抗病毒藥物不良反應還不是十分明確，但是隨著中藥臨床應用的日益頻繁，其不良反應報道也越來越多，主要以過敏反應為主。對于中藥的安全性問題還需大量的動物實驗及臨床醫師長期的觀察積累。
小兒病毒性肺炎發病率和死亡率均較高，西藥抗病毒藥物的不良反應較多，臨床藥物應針對病毒的種類選擇合適劑量抗病毒藥物；中醫對病毒性肺炎的診斷及治療有其獨特理論，治療效果也值得肯定，中西醫結合治療病毒性肺炎效果更好。
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摘要： 目前臨床應用的抗病毒藥物達40多種，為病毒引起的疾病的治療發揮了重大作用。與臨床其他抗感染藥物一樣，抗病毒藥物長期應用易產生耐藥性，降低療效，成為臨床治療及新藥開發的重要問題。本文就抗艾滋病毒藥物、抗乙型肝炎病毒藥物、抗流感病毒藥物及抗皰疹病毒藥物耐藥性及耐藥機制研究進行綜述。
關鍵詞： 抗病毒藥； 耐藥性； 耐藥機制
Advances in antiviral drug resistance and resistance mechanisms
ABSTRACT There are more than 40 antivirus drugs in the clinical use， which have played very important role in the treatment of viral diseases. Like other kind of antiinfection drugs， antivirus drugs can also induce resistance in longtime use that results the reducing of therapeutic efficacy and becoming a very tough problem in the clinical treatment and the development of new drugs. This paper briefly reviewed the recent advances in resistance and resistance mechanisms of antiHIV drugs， antiHBV drugs， antiinfluenza drugs and antiHSV drugs.
KEY WORDS Antivirus drugs; Resistance; Resistance mechanisms
病毒性傳染病居傳染病之首(占60%以上)，發病率高、傳播快，對人類健康形成莫大的威脅。如艾滋病(AIDS)、重癥急性呼吸系統綜合征(SARS)，各種病毒性肝炎、流行性出血熱、流感、感冒、嬰幼兒病毒性肺炎、成人腹瀉、病毒性心肌炎等等。近20年來，尤其是20世紀90年代，抗病毒藥物發展突飛猛進，目前在臨床應用的抗病毒藥物達40多種［1］，為治療病毒引起的感染發揮了重大作用。與臨床其他抗感染藥物一樣，抗病毒藥物長期應用易產生耐藥性，降低療效，病情復發，成為臨床治療及新藥開發的重要問題。本文就各類臨床應用抗病毒藥物耐藥性及耐藥機制研究進展介紹如下。
1 抗艾滋病藥
1.1 抗艾滋病藥的作用靶點［2］艾滋病毒(HIV)復制過程中有三個由病毒基因編碼的復制關鍵酶，即逆轉錄酶(reverse transcriptase，RT)、蛋白酶(protease，PR)及整合酶(integrase)，它們均為發展抗艾滋病毒藥物的重要靶點。目前上市抗HIV品種有21個，針對前兩個酶的抗艾滋病毒藥物可分為核苷類逆轉錄酶抑制劑，非核苷類逆轉錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑三類。第四類為HIV入胞抑制藥。
1.2 核苷類逆轉錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI)耐藥性及耐藥機制屬于NRTI的抗艾滋病毒藥物共有8個品種，即齊多夫定(zidovudine，AZT)、去羥肌苷(didanosine，ddI)、扎西他濱(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)、拉米夫定(lamivudine，3TC)、阿巴卡韋(abacavir，ABC)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir DF，TDF)、恩曲他濱(emtricitabine，FTC)。NRTIs均為DNA合成天然底物的衍生物，AZT及d4T為脫氧胸苷的類似物，ddC、3TC及FTC為脫氧胞苷的類似物，ddI及tenofovir DF為脫氧腺苷及開環脫氧腺苷酸的類似物，ABC為脫氧鳥苷的類似物，它們均需在細胞內轉化為活性三磷酸或二磷酸衍生物，才能發揮抑制HIV1 RT作用。它們全部是HIV1 RT底物的競爭性抑制劑，抑制RT活性，阻礙前病毒DNA合成；并由于在結構上3′位缺乏羥基，當它們結合到前病毒DNA鏈的3′末端時，不能再進行5′3′磷酸二酯鍵的結合，終止了病毒DNA鏈的延長，又為鏈末端終止劑。通過上述作用機制，抑制HIV復制。它們與HIV1 RT親和力遠比與細胞內正常DNA聚合酶親和力強，因此具有一定的治療指數。艾滋病的治療采用聯合用藥，即高效抗逆轉錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy，HAART)。耐藥突變［3］可分為基因型突變(genotype)及表型突變(phenotype)，基因型突變并不一定有表型突變，臨床需分別進行兩者檢測。通常在RT分子中有一個氨基酸取代，即可引起表型突變。AZT是第一個上市的抗艾滋病藥(1987年)，在臨床應用時間較長，單個氨基酸取代可引起高度耐藥突變的有M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F和K219E/Q，可使IC50降低>100倍，其中以T215Y/F為最重要的取代［4，5］。這些取代也可發生在d4T單藥治療，但耐藥程度較低，在ddI單藥治療患者，也有10%發生以上突變，對其他NRTIs無交叉耐藥。這一系列耐藥突變的機制主要為焦磷酸依賴及ATP依賴的焦磷酸解作用(pyrophosphorolysis，聚合的逆反應)，以后者為主［6～8］。突變的RT可將引物(primer)末端結合的AZTMP切除，去掉AZTMP的鏈末端終止作用(deblock)，使DNA鏈重新開始聚合反應而延長。有報道在生理濃度ATP條件下［9］，突變的RT對8個NRTI的切除能力次序為AZT>d4T>ddC>ABC>DAPD>3TC>ddI>tenofovir DF，說明AZT及d4T主要通過ATP依賴的焦磷酸解修復機制產生耐藥，對tenofovir DF此修復機制比AZT小35倍，比d4T小22倍。在有對應的新dNTP結合情況下，可抑制修復機制，但對AZT修復機制無影響，提示AZT這一系列耐藥與其他NRTI無交叉耐藥的機制。AZT與ddNs(指ddI及ddC)聯合用藥可發生另一系列的多藥耐藥突變，有多處取代(A62V、V75I、F77L、F116Y及Q151M)，其中以Q151M最重要。有3%～16%患者用AZT與ddI或ddC治療可發生這類突變。體內對AZT敏感性下降為原有的1/179，對ddI、ddC及d4T的敏感性顯著下降，但對3TC及tenofovir(TDF)仍敏感。Q151M及包含Q151M的突變RT的耐藥機制為對ddNs的識別［10］，對ddNs的識別發生在RT活性中心的聚合過程，聚合效率降低，而不是在ddNs結合過程。在AZT突變的基礎上(由胸腺嘧啶核苷衍生物AZT及d4T引起的突變稱thymidine analogue mutation，TAM)，還可發生插入或缺失突變［9，11］，產生高度耐藥(>1000倍)。在69與70殘基之間插入兩個氨基酸稱69插入突變，發生率1%。插入可為SS、SG、SA，在β3β4環，包括氨基酸殘基6472，位于RT的手指區，使手指區移動性加大，并應用ATP依賴的焦磷酸解作用。缺失突變發生在67位置，此突變RT的分子機制為對ATP有高度親和力，在低濃度ATP條件下，可發揮ATP依賴的焦磷酸解作用，切掉AZTMP及TDFMP。其他NRTI亦可引起單個取代的耐藥突變及交叉耐藥，如ddC引起的K65R，對ABC、ddI及TDF均有交叉耐藥，含K65R或L74V變異的病毒復制能力下降［12～14］，對天然底物利用能力比野株低，對dATP、dGTP、dTTP和dCTP利用能力分別下降15%、36%、50%和25%，聚合效率野株RT>L74V RT>K65R RT>K65R/L74V RT。K65R可降低ddNTP分離的焦磷酸的穩定性。3TC引起的M184V，對3TC及FTC高度耐藥(>100倍)，與ddC及ddI有輕度交叉耐藥，分子機制為此突變RT的巨大的側鏈(Val)與3TC/FTC的氧硫環之間發生空間障礙，影響兩者的聚合反應。3TC的耐藥變異可逆轉齊多夫定耐藥株，使其恢復對齊多夫定的敏感性，并可延緩齊多夫定耐藥變株之產生［15］。臨床研究顯示，3TC耐藥株的出現對聯合用藥(3TC+AZT)療效影響不大，故3TC+AZT為HAART常用組成部分。D4T引起的V75T與ddC及ddI有交叉耐藥，分子機制為此突變RT由于空間障礙，降低d4TTP結合效率。臨床分離到的ddI耐藥變株，在HIV1 RT有兩種主要突變類型L74V及M184V，兩者對ddI敏感性分別降至1/10及1/4～1/8。ddI耐藥毒株與AZT無交叉耐藥，與ddC有交叉耐藥。體外研究顯示ABC累積4個取代(K65R、L74V、Y115F、M184V)可產生高度耐藥，分子機制為影響聚合效率。體外ABC與ddI、ddC及3TC可能有交叉耐藥，與D4T及AZT無交叉耐藥。TDF體內外不易產生耐藥，主要為K65R突變，臨床有3%患者可分離此突變株，其對TDF敏感性下降3～4倍，無交叉耐藥，ddC、ddI及ABC也有此突變。
1.3 非核苷類逆轉錄酶抑制劑(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI)耐藥性及耐藥機制屬于NNRTI的抗艾滋病毒藥物共有3個品種［奈韋拉平(nevirapine，NEV)、地拉韋平(delavirdine，DEL)和依非韋倫(efavirenz，EFV)］。NNRTI與接近活性中心的P66亞單位疏水口袋結合，與NRTI結合位置不同，是RT的非競爭性抑制藥。NNRTI易引起耐藥及交叉耐藥［5，16］，常見引起耐藥的單一取代有A98G、L100I、K101E、K103N、V106A、V108I、E138K、T139I、T181C、Y188C、G190A、F227L及P236L，以K103N最常見。單一取代顯著引起空間障礙，降低NNRTI與RT的結合，如T181C對NEV敏感性降低>100倍，并有交叉耐藥。EFV為第二代NNRTI，其分子結構較小，可結合耐藥RT已重新排列的疏水口袋。如NEV對K103N的結合親和力下降40倍，EFV只下降6倍，因此EFV仍對耐藥株有效。體內外NEV極易產生耐藥，臨床單藥治療8周，100%患者可分離出耐藥變株。HIV1 RT突變部位主要是密碼子181［17］，由酪氨酸胱氨酸/絲氨酸，NEV耐藥株仍對齊多夫定敏感，但與其他非核苷類HIV1 RT抑制藥有交叉耐藥。體內外試驗DEL也極易產生耐藥變株，臨床單藥治療8周，14/15患者之分離株對地拉韋定敏感性降低，僅為原敏感性的1/50～1/500。基因型分析，主要是密碼子103及181發生突變［18］。臨床分離株，EFV對HIV1 RT單個核苷酸取代(密碼子48、108、179、及236)株敏感性未變，對A98G、K101E、V106A、Y188C及G190A的敏感性降低80～1000倍。EFV的耐藥特征在聯合用藥的情況下沒有改變，與其他NNRTIs有交叉耐藥。
1.4 蛋白酶抑制藥(protease inhibitor，PIs)耐藥性及耐藥機制HIV蛋白酶由99個氨基酸組成，其活性形式為C2對稱勻二聚體(相同二個亞單位的聚合體)，屬天冬氨酰蛋白酶類。HIV基因組中gag及gag/pol基因各編碼一多蛋白前體(p55及p160)，它們均需病毒蛋白酶酶解加工為成熟的結構蛋白和功能蛋白(病毒酶)。如HIV1蛋白酶發生變異或酶活性受到抑制，則生成沒有感染性的不成熟的病毒顆粒，說明HIV蛋白酶是病毒復制的必需酶。屬于PIs的抗艾滋病毒藥物共有9個藥物，即沙奎那韋(saquinavir，SQV)、利托那韋(ritonavir，RTV)、茚地那韋(indinavir，IDV)、奈非那韋(nelfinavir，NFV)、安普那韋(amprenavir，APV)、kaletra(洛匹那韋lopinavir，LPV和利托那韋復合制劑)、Atazanavir sulfate(ATV)、福司安普那韋［fosamprenavir calcium(FAV)］及tipranavir(2005/06/22上市)。HIV蛋白酶的單個氨基酸取代，引起低度耐藥，需累積多個氨基酸取代，引起高度耐藥及交叉耐藥［5，19～，21］。耐藥突變可發生在蛋白酶活性位置或非活性位置，第一代PIs(SQV、RTV、IDV、NFV)的常見突變為M46L/I/F、I54V、V82A、I84V、L90M。D30N及N88D為NFV特有的變異［22］。V82A及I84V位于蛋白酶活性位置［23］，引起酶活性中心結構改變，造成空間障礙，直接影響藥物的結合。M46L/I/F及I54V位于蛋白酶的蓋，影響其運動的分子動力學，間接防止藥物的攻擊。L90M位于蛋白酶非活性位置［24］，影響含有活性位置環的構型，降低底物結合口袋的可塑性及體積，障礙PIs與PR相互作用。這些突變的PR對正常底物親和力也下降，使病毒復制能力下降。除以上位置突變外，在8、10、20、24、32、33、36、63、64、71、73、77位置也可見到耐藥突變。APV至少需累積5個氨基酸取代才引起顯著耐藥，I50L是APV特有的變異。體內、外均已分離到對LPV耐藥的變株，體外在逐步增加LPV濃度下，培養142d，可分離高度耐藥變株，具有多處突變(I84V、L10F、M46I、T91S、V32I、I47V、V47A、G16E及H69Y)，IC50增加338倍。此株對利托那韋及沙奎那韋的IC50分別增加22及4倍。臨床可根據HIV1分離株突變位置的數目，預測治療反應率。當突變數為0～5、6～7及8～10時，臨床反應率分別為91%、81%及33%。Atazanavir單藥治療50周所分離的耐藥株，均有I50L突變，可伴有或不伴有A71V突變，此突變株對其他PIs敏感性增加。但Atazanavir與其他PIs聯用時所分離的耐藥株表現為交叉耐藥的多藥耐藥，其突變位置為I84V、L90M、A71V/T、N88S/D及M46I。體內、外均已分離到對安普那韋耐藥的突變株，其主要突變位置為I50V、V32I、M46I/L、I47V、I54L/M、I84V及P7/P1與P1/P6 Gag及GagPol多蛋白前體裂解處。這些突變株在福司安普那韋單藥治療的新患者(未用過抗逆轉錄病毒藥物治療患者)中也分離到，與其他PIs有交叉耐藥。
1.5 HIV入胞抑制藥耐藥性及耐藥機制HIV入胞抑制藥目前只有一個品種上市，即FuzeonTM(T20，enfuvirtide)。體外可誘導T20耐藥變株，基因型突變在gp41的3638殘基，突變株對T20敏感性下降5～684倍；臨床也分離到T20耐藥變株，突變在gp41 HR1(Nterminal heptad repeat，NHR)的3645殘基(Q32H/R、G36D/S、I37V、V38A/M、Q39R/H、Q40H、N42T/D/Q/H、N43D/S/K/Q、L44M、L45M、R46M、V69I)，對T20敏感性下降4～422倍［25，26］。在NHR與CHR(Cterminal heptad repeat)連接處及CHR也可發生突變，位于HR2(CHR)的突變S138A伴發于43突變，使耐藥性在原有基礎上再增加3倍。V38A/M、N42T/D/Q/H、N43D/S/K/Q呈高度耐藥，G36D/S、L44M、L45M的耐藥程度較低，部分突變株的復制能力下降。近期報道［27］，有105%未用過T20治療患者可發生耐藥突變，基因多形性(polymorphisms)在HIV非B亞型及重組型發生率比B亞型多。不同取代與亞型有關：N42S發生在亞型A、B、G及C，不發生在亞型F；Q56R發生在亞型A(CRF02AG)；L54M發生在亞型B(CRF14BG)。
2 抗乙型肝炎病毒(HBV)藥
2.1 抗HBV的治療針對慢性活動性肝炎(CHB)，治療的近期目的是持續降低病毒載量，ALT正常，改進肝病理及清除HBeAg；遠期目的是防止肝炎進展為肝硬化，肝功失代償及肝癌。當今臨床應用的抗HBV藥物有干擾素α(IFN)、拉米夫定(lamivudin，3TC)、阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil，ADV)及恩替卡韋(entecavir，ETV，2005年3月上市)，前三藥在臨床應用較久，表1及表2比較三藥療效。三個化學藥的作用靶位均為HBV DNA聚合酶/逆轉錄酶［28］。
2.2 拉米夫定的耐藥及耐藥機制3TC抑制HBV復制，降低病毒載量效果顯著，但易引起耐藥。亞洲多中心研究報道，3TC用藥1、2、3、4及5年，其耐藥發生率分別為15%、38%、55%、67%及69%［29，30］。對HBeAg陰性患者，3TC的耐藥發生率更高。因HBV復制率高［31］，每天產生約1011毒粒；由前病毒(前病毒RNA)進行逆轉錄時，HBV DNAP/RT缺乏糾錯功能(proofreading)，無3′5′外切酶，每個復制循環，每個堿基的錯配率為10-4；現有藥物對核內cccDNA(共價閉環DNA)無抑制作用，cccDNA在感染細胞內存在一定拷貝數，使HBV DNA可持續復制等因素，HBV易發生耐藥突變是可想象的。耐藥是3TC臨床治療中的重要問題，也是新藥開發必需考慮的問題。發生耐藥株后，療效下降，病情反復，原已降低的HBV DNA及ALT又上升，一般上升幅度較低，不超過治療前水平。發生耐藥突變后，繼續用3TC治療，對部分患者仍有療效，肝病理變化繼續改進，但也有41%患者病情加重，尤其在肝移植及HIV/HBV共感染患者可引起進行性肝硬化，肝病理損傷加重，甚至發展為嚴重肝炎。對已發生耐藥突變患者［32～34］，是繼續用藥或停藥或改用其他藥物，文獻報道結果矛盾，并且不同耐藥株復制能力不同，是否繼續用3TC治療，應根據耐藥株特征及臨床肝病情況(肝功代償或失代償)，加以綜合考慮，因人而異制定方案(表3)。HBV DNA聚合酶/逆轉錄酶可分五個保守的功能亞區［35，36］，耐藥突變常發生在HBV DNA聚合酶C基序高度保守區YMDD(酪氨酸蛋氨酸天冬氨酸天 冬氨酸)內，蛋氨酸被異亮氨酸(YIDD)或纈氨酸(YVDD)取代。最常見的變異為M552I/V及L528M/M552V，其他有L528M/M552I、A529T、V521L、L428V/I、L430M、V521L、A548V等。 除前五個耐藥突變株在體外研究較多外，其他研究較少，與耐藥關聯性不夠了解。單個氨基酸的取代，就可引起高度耐藥，如M552V(即M184V)對3TC的敏感性降低>1000倍。3TC出現耐藥后，90%患者病毒載量及ALT水平上升，其上升程度低于治療前水平。各突變株對3TC敏感性不一，其復制能力也不同，如M552I/V任一突變，使突變株復制能力下降；如兩者分別合并有L528M突變，可使突變株復制能力恢復。3TC耐藥機制有三方面：①YMDD突變可使3TC三磷酸的底物結合口袋構型改變，產生空間障礙，使3TC三磷酸結合能力下降；②3TC耐藥株DNAP/RT的催化效率改變，使3TC進入HBV DNA效率降低；③3TC被焦磷酸解或ATP依賴的焦磷酸解將引物末端結合的3TCMP切除增加。V521L(B區)是在阿德福韋二吡呋酯(ADV)進行臨床Ⅲ期試驗時，對入選患者進行基礎基因型分析而發現的3TC突變株，發生率為9%～23%［37］。其不改變野株或耐藥株對3TC、噴昔洛韋及ADV的敏感性，但增加病毒復制能力。可能機理有2：其1為使HBV DNA模板再定位，因B區與模板定位有關。其2為影響與酶聚合反應有關的其他殘基，V521位于接近催化中心的DNA模板下面，是一補償性突變。由于其增加病毒復制效率，如患者發生此取代，不能再用3TC治療。對A529T在體外進行研究時，發現其復制依賴3TC，但A529T突變使與pol基因重疊的外膜基因(S基因)產生一終止密碼，使HBsAg及病毒分泌障礙。含有此突變患者，血清HBV DNA不上升，也不發生進行性肝炎加重。如發生其它依賴3TC復制的突變株，需停用3TC。由上所述可歸納幾點：①基因型突變不一定同時伴有表型改變；②每一突變株，不論是單點突變或多處取代，該突變株需在體外進行特征研究，包括對藥物敏感性、復制能力、復制是否依賴誘導突變的藥物及對酶分子結構影響的機理等；③臨床觀察耐藥是否與此突變有關。可見，每一突變株的研究是很復雜的。對HBV感染進行肝移植患者，術后一般用3TC或3TC+HBIg治療，以預防HBV復發。HBIg誘導的耐藥突變，常發生在HBV DNAP/RT的AB間區。大規模HBV疫苗接種也可誘導突變株，逃避疫苗的保護作用。如臺灣于1984年開始大規模HBV疫苗接種，10年后發現在HBV慢性攜帶者體內HBV逃逸變株由8%上升到28%。這兩種突變株對3TC均敏感，長期應用3TC治療，在原變異的基礎上可再誘發3TC耐藥突變，使治療失敗。3TC耐藥株與其它抗HBV L型核苷衍生物(FTC、telbivudine)及泛昔洛韋、恩替卡韋(恩替卡韋高劑量可克服交叉耐藥)有交叉耐藥。
表1 HBeAg陽性的CHB對抗病毒治療反應（略）
表2 HBeAg陰性的CHB對抗病毒治療反應（略）
* IFN及3TC：分子雜交； ADV：PCR； NA：未測定。
表3 治療CHB的建議（略）
* HBVDNA>105拷貝/ml；# DDW04：2004年美國消化道疾病周國際會議［28］。
2.3 阿德福韋二吡呋酯的耐藥及耐藥機制［38，39］ADV為核苷酸衍生物，臨床應用中不易產生耐藥突變，用藥1年、2年、3年及4年的耐藥突變率分別為0%、2%、5%～6%及18%。近期報道124例HBV患者接受ADV治療96周，在2例患者發現N584T(即N236T，D區)突變，體外該突變株對ADV敏感性下降
2.4 恩替卡韋的耐藥及耐藥機制［40］ETV為核苷衍生物，對HBV野株及3TC耐藥株具有很強的抑制作用(表4)［33］，臨床長期應用對3TC耐藥患者療效明顯，并且不易產生耐藥突變。Tenney［40］報道恩替卡韋Ⅱ期臨床試驗中，有2例患者發生病毒反跳，出現耐藥突變。患者A用3TC治療54周后，用ETV 05mg治療52周，繼用ETV及3TC 100mg治療89周，病毒反跳發生在ETV開始用藥后的133周。耐藥株基因分析，在原3TC耐藥突變的基礎上(V173L/L180M/M204V)又增加兩個突變(I169T及M250V)， 體外研究對ETV敏感性降低除原3TC耐藥突變外，還需M250V取代。患者B為肝移植病人，用ETV前，曾用過泛昔洛韋、更昔洛韋、磷甲酸鈉及3TC，均治療失敗。耐藥株有多處突變(S78T/V173L/L180M/T184S/M204V)。病毒反跳發生在用10mg ETV 76周后。耐藥株基因分析，在原耐藥突變基礎上，又增加三個突變(T184G/I169T/S202I)。體外分析，當T184G及S202I與3TC耐藥突變共存時，對ETV敏感性降低最多。因此，ETV長期用藥，若在3TC耐藥突變的基礎上，加上ETV特有的耐藥突變，可使治療失敗。
表4 抗HBV藥物對HBV野株及3TC耐藥株的IC50及在10μmol/L濃度下的復制能力（略）
LD4FC：2′3′二脫氧2′3′二脫氫βL5氟胞啶核苷； LFMAU：2′氟5甲基βL阿糖尿嘧啶； DDAPD：二氧戊環鳥苷前藥。
3 抗流感病毒藥
3.1 抗流感病毒藥的作用靶點［41］臨床應用的抗流感病毒藥有金剛烷胺、金剛乙胺、扎那米韋及奧塞米韋4個品種。金剛烷胺及金剛乙胺上市較早，兩者只抑制流感病毒甲型。金剛烷胺對流感病毒M2蛋白離子通道的作用與其抗病毒作用機制有關。兩者作用機理相同，均為籠狀化合物，作用于病毒四聚體穿膜蛋白M2離子通道，阻礙H+離子由酸化的內體通過M2離子通道進入毒粒內部，不能降低毒粒內部pH，從而不能誘導酸依賴的HA構型改變，阻礙病毒外膜與內體膜(漿膜)融合，使病毒基因組復合體不能進入胞漿。兩者作用于病毒吸附后到病毒外膜與內體膜融合這一時間段。扎那米韋及奧塞米韋(達菲)為1999年上市新藥，兩者為流感病毒神經氨酸酶(neuraminidase，NA)慢結合抑制劑，對甲、乙型流感病毒均有抑制活性。扎那米韋及奧塞米韋也是利用計算機輔助設計成功開發的典范。近年由于禽流感(H5N1)的暴發，WHO一再警告流感的大流行。據報道奧塞米韋在臨床上對禽流感患者有效，與禽流感病毒接觸過的人只要在48h內服用奧塞米韋，可不出現禽流感癥狀。發達國家都在增加奧塞米韋的庫存，英國及法國均訂購了供1500萬人份使用的藥量，美國也訂購了供230萬人份使用的藥量。
3.2 金剛烷胺的耐藥及耐藥機制［42］體內、外流感甲型病毒對金剛烷胺均易產生耐藥，耐藥與編碼M2蛋白基因的單個核苷酸突變有關，與抗性有關的突變主要發生在位于跨膜域α螺旋區的26、27、30、31及34位氨基酸，以31位突變最常見，該區域為金剛烷胺類藥物作用靶點。突變株的毒力不降低，仍可在人群中引起感染，約30%的成人及兒童在治療的d5～7天可分離耐藥株，耐藥株對扎那米韋、奧塞米韋及利巴韋林仍敏感。
3.3 扎那米韋及奧塞米韋的耐藥及耐藥機制［43，44］神經氨酸酶廣泛存在動物及微生物中，是一種苷水解酶，可將細胞表面以苷鍵連接在糖蛋白和糖脂上的唾液酸水解，在微生物的感染和傳播中發揮重要作用。流感病毒神經氨酸酶是病毒復制的關鍵酶，破壞細胞表面病毒血凝素(HA)受體，協助子代毒粒由感染細胞表面釋放，防止毒粒聚集，促使毒粒通過呼吸道黏液，有利于其在呼吸道黏膜擴散。體外及臨床均發現病毒神經氨酸酶的耐藥變異毒株(表5)，扎那米韋治療的正常患者未分離到耐藥株。奧塞米韋治療患者，1%成人患者及5%兒童患者可分離到耐藥株，兒童患者易產生耐藥突變，用藥d4即可分離到耐藥株。耐藥變異毒株的復制能力下降，對小鼠及雪貂的毒力、致病性扎那米韋及傳染性均較野株弱，其臨床意義不明。耐藥取代特征與病毒型有關。對His 274Tyr分子耐藥機制研究，發現His 274Tyr及His 274Phe變株NA對奧塞米韋敏感性降低是因取代氨基酸的側鏈大，影響Glu276的再定位(奧塞米韋結合需Glu276再定位reorientation)。 如以側鏈較小的Gly、Asn、Ser及Gln取代，則對奧塞米韋敏感性增加或不改變，但對扎那米韋敏感性降低。流感病毒A/Tokyo/3/67(H3N2)的His 274Tyr取代，不影響對奧塞米韋及扎那米韋的敏感性。說明274位氨基酸側鏈的體積影響流感N1 NA對奧塞米韋及扎那米韋的敏感性，但不影響N2 NA對奧塞米韋及扎那米韋的敏感性。
表5 （略）
4 抗皰疹病毒(HSV)藥
4.1 抗皰疹病毒藥的作用靶點臨床應用的抗皰疹病毒藥有近20個品種，絕大部分為核苷或核苷酸衍生物，作用靶點為HSV編碼的DNA聚合酶(DNAP)，作為酶天然底物的競爭性抑制劑，抑制酶活性，阻礙病毒DNA合成，并終止病毒DNA鏈的延長。它們均需在細胞內轉化為活性三磷酸或二磷酸衍生物，才能發揮抑制HSV DNAP作用。第一步磷酸化是限速因子，與HSV編碼的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidine kinase，TK)有關。
4.2 阿昔洛韋(ACV)的耐藥及耐藥機制［45］阿昔洛韋(aciclovir，ACV)于20世紀80年代初上市，由于其高效低毒，被譽為抗病毒藥物發展史的里程碑，直到目前阿昔洛韋仍為抗單純皰疹病毒首選藥物。ACV是一開環核苷，其活性化合物為阿昔洛韋三磷酸。阿昔洛韋第一步磷酸化依賴單純皰疹病毒基因編碼的胸腺嘧啶核苷激酶(TK)，該酶只存在于單純皰疹病毒感染的細胞內，正常細胞內無此酶。因此只有在感染的細胞內阿昔洛韋才能進行關鍵的第一步磷酸化，生成阿昔洛韋一磷酸，以后在細胞核苷酸激酶的催化下，相繼生成阿昔洛韋二磷酸及阿昔洛韋三磷酸，后者發揮抗病毒DNAP作用。免疫功能正常患者發生ACV耐藥突變很少(
5 如何預防耐藥突變
(1)患者用藥的依從性 患者用藥依從性對預防耐藥突變非常重要，防止不規則用藥或任意中斷用藥。British Columbia Center觀察1200例HIV患者耐藥發展情況，發現服藥依從性是是否產生耐藥的最強因素。(2)采取最佳聯合用藥方案及劑量，以降低或延緩發生耐藥。(3)治療前了解感染毒株對藥物敏感性。(4)用藥早期，監測病毒載量，觀察患者對治療反應，及時調整治療方案。
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關鍵詞：生物制藥；抗病毒藥物；領域
目前，在當前的社會發展過程中，抗病毒藥物已經廣泛的應用到人們的生活當中，而且還延伸到了其他的領域，從而推動了我國生物制藥行業的發展。
一、第一個上市的抗病毒藥――金剛烷胺
金剛烷胺是在1959年第一個上市的抗病毒藥物，這種藥物具有多巴胺抗病毒的作用，而且也可以預防和治療對病毒性疾病引起的神經，有效的扼制了亞甲型流感病毒的傳播和感染。這種藥物的作用機制主要是對流感病毒在人體中的穿入進行阻止，然后將藥物和帶有病毒的血細胞相互結合，從而抑制病毒的感染和傳播，使其到達到預防和治療疾病。但是這種，藥物在施工過程中，我們逐漸的發現其中存在著一些問題，嚴重的影響了人們的身體健康，比如在施工過程中，神經中樞會出現一些不良的反應，給人們的正常生活帶來一定的影響。由于該藥品可透過血腦屏障，因此在孕婦以及耐受性較低的人群在對其進行施工的時候一定要慎用。
二、利巴韋林
利巴韋林在1986年上市于美國，當時只用于治療嬰幼兒合胞病毒感染。在長期的實踐中，人們也逐漸認可了這種藥物，并且在1998年7月向全球推廣，并且取得不錯的效果。它主要是通過和α-2b干擾素重組的方法，來對丙型肝炎進行治療。目前該藥物在臨床時的時候，主要用于呼吸道融合病毒性細支氣管炎的治療。
三、嗎啉胍
該藥物的主要作用抑制病毒基因組核酸的生長繁殖，對病毒的DNA進行一定的控制，從而抑制病毒的生產過程中DNA的聚合過程。目前在我國抗病的藥物的生產上，這種藥物的產量位居榜首，占我國總抗病毒藥物總產量的80%。但是，這種藥物在制造和使用過程，人們逐漸的發現其中存在的問題，因此在許多發達國家已經開始停止了該藥物的生產。
四、阿昔洛韋
該藥物在1981年首次上市，主要用于在抑制抑制皰疹病毒DNAP，從而對病毒的DNA結構鏈起到控制的作用，適用于對中皰疹性疾病。而且該藥物在使用的時候，對病毒的DNA鏈起到良好的抑制作用，阻礙了病毒DNA鏈的延伸，這也使得病毒部分正常的復雜，因此對人體的危害較小，具有一定的選擇性。這種抗病毒藥物，現在市場上已經到了人們的廣泛應用，而且，在對單純皰疹或帶狀皰疹癥狀可以進行根除。
五、最新開發的抗病毒藥物
1.帕拉米韋
1999年該藥物在美國上市，可選擇性抑制流感病毒表面的神經氨酸酶，抑制流感病毒A和B的復制。具有噴霧劑、霧化劑、干粉氣溶劑等劑型，口服無效。適用于流感出現不到2日的成年人和12歲以上的青少年，且越早使用越好。
2、RWJ一270201
這種藥物的活性與扎那米韋、oseltamivir相似或更強，體外研究顯示對流感病毒有極高的選擇性，2001年在北美和歐洲開始了用于治療流感的Ⅲ期臨床研究，詣在驗證該藥每日1次口服療法的安全性和有效性。
3、BMS-232632
BMS-232632是新型的蛋白酶抑制劑。其I期臨床實驗證明，其抗HIV活性比臨床應用的 種蛋白酶抑制劑強，生物利用度良好，對其他耐藥病毒株所致的感染療效好。
4、SJ-3366
它是一種新的非核苷類逆轉錄酶抑制劑，與其他非核苷類逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑有協同作用，抗HIV 感染的機制有多種，為臨床治療HIV感染提供了一種新的化合物。
六、其他抗病毒藥物
1更昔洛韋
更昔洛韋在1988年被批準上市，主要是用于抑制巨細胞病毒DNA鏈的合成和復制，和ACV的相似，但是治療效果比AVC的強出50倍。這種藥物由于有著骨髓毒性，口服吸收效果較差，因此都是以注冊劑的形式進行使用，而且這種藥物只限于對免疫功能受到嚴重破壞的人使用。
2泛昔洛韋
英國史克必成公司研制開發的一開環核苷類抗皰疹病毒藥，系噴昔洛專構前藥，口服后在腸道水解成噴昔洛韋。抗皰疹病毒譜類似ACV。且抗病毒活性持續時間長，血藥濃度高，口服15分鐘即可達到血藥峰濃度。1994年底被FDA批準在美國首先上市，用于治療急性帶狀皰疹，另外已證實FCV是減少皰疹后神經痛的唯一抗病毒藥，后又追加治療生殖器皰疹，由于較好的生物利用度及較長的作用時間，FCV將成為ACV的競爭產品。
3伐昔洛韋
它是ACV的前藥，1995年1月上市，同年6月獲FDA批準，用于治療帶狀皰疹，1995年11月在英國首先獲準用于生殖器皰疹，追加適應證包括皮膚粘膜的單純皰疹病毒（HSV）感染。生物利用度比ACV好3―5倍，因此口服VCV只需一日2或3次，比口服ACV一日5次要少，能提高病人的順從性，且二者療效相同。不同的是VCV在減輕帶狀皰疹患病期間伴發疼痛（zAP）比ACV更明顯，故VCV已成功地取代ACV成為治療帶狀皰疹、生殖器皰疹的一線藥物。常見不良反應為惡心、頭痛、嘔吐、腹瀉、便秘、眩暈及食欲不振等，VCV不適用于免疫受損及肝腎損傷的病人。
4噴昔洛韋
新為單磷酸化合物，故有選擇性，毒性小。1999年底本品在國外的專利全部期滿。本品的用藥指征近年有較大變化，突出的是可大劑量口服治療帶狀皰疹（400--800mg，一日5次），早期用藥可根除單純皰疹或帶狀皰疹的復發。特別對有免疫缺損患者，長期（3―4年）連續用藥可防止反復感染，患乾可耐受治療，但腎衰病人和孕婦慎用。
5齊多夫定
是1987年上市的第1個抗HIV逆轉錄酶抑制劑。中國商品名為立妥威，該品種單獨用藥易產生耐藥性，毒副作用較大，是抗HIV新藥研究的基準藥物及聯合治療的主要藥物之一，1997年銷售額為5.8億美元。
6拉米夫定
是1995年上市的氧硫雜環戊烷核苷物，其抗HIV活性高于AZT，毒剮作用也較1996年的銷售額為3.19億美元，19974.75億美元。3TC和AZT的復方制劑Comb于1997年9月獲FDA批準上市，預計至年銷售額可達6.0億美元。
為1991―1994年相繼上市的3個抗逆轉錄酶抑制劑。去羥肌苷和司他夫定1995―1996年在歐盟獲準上市，作為一線藥物，也可用于兒童AIDS患者的治療，與酶抑制劑聯用有很好的抗病毒療效，1997銷售額為1.6億美元。
七、結束語
由于抗病毒藥物的研發在我國的生物制藥領域中起步比較晚，因此在我國的臨床研究過程總，對抗病毒藥物的使用和制造方面存在著一定的問題，這就使得我國的生態制藥工業發展的十分的緩慢。近幾年，各種病毒性疾病在全球蔓延的速度非常快，這就使得治療藥物的需求量越來越大，這也不僅給我國生物制藥行業的發展帶來寬廣的發展前景，還給我國在聲音制藥行業帶來了巨大的挑戰，因此我們還要在對抗病毒藥物進行研發，并且對傳統的藥物生產技術進行一定程度的改進，從而促進我國制藥工業的發展。
參考文獻
[關鍵詞] 經皮無水酒精注射 恩替卡韋 原發性肝癌 預后
[中圖分類號] R735.7[文獻標識碼]A [文章編號]1673-7210（2011）02（c）-045-02
Clinical study of PEI with Antiviral treatment for primary liver cancer with HBV-DNA positive
WANG Dongsheng, WANG Chenggang, LU Ying, LIU Ming, LIU Haiyang
(Department of Intervention,Coal General Hospital, Beijing City,Beijng100028, China)
[Abstract] Objective: To study the therapeutic efficacy of PEI with Entecavir for the patients with primary liver cancer with HBV-DNA positive. Methods: 60 patients were devided into the treamtment group and the control group, they were treated by PEI. The treamtment group was treated by Entecavir. The control group was treamted by general remedy. Results: Three months later, the complete necrosis rate and recurrence rate were significantly difference in the treamtment group compared with the control group（P
[Key words] Percutaneous ethanol injection; Entecavir; Primary liver cancer; Prognosis
原發性肝癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，每年約有60萬人死于該病[1]。目前，局部消融治療已成為原發性肝癌常用治療手段。經皮無水酒精注射（percutaneous ethanol injection, PEI）是直接將無水酒精注入腫瘤內，使腫瘤細胞變性壞死、腫瘤周圍血管完全閉塞，進而導致腫瘤組織缺血壞死的一項技術。然而，在我國原發性肝癌患者多合并病毒性肝炎及肝炎后肝硬化。目前研究表明，HBV-DNA水平與肝細胞癌的發展水平相關[2]。因此在HBV-DNA陽性原發性肝癌患者行PEI治療同時，聯合應用抗乙肝病毒藥物治療對患者預后具有重要意義。恩替卡韋作為新一代核苷類抗病毒藥物，在臨床抗病毒治療中應用廣泛。我科2009年1月~2010年5月應用PEI聯合恩替卡韋治療HBV-DNA陽性原發性肝癌患者，取得良好臨床療效，現報道如下：
1 資料與方法
1.1 一般資料
HBV-DNA陽性原發性肝癌患者60例，隨機分為治療組、對照組，每組各30例。治療組中，男20例，女10例。年齡36~72歲，平均年齡（58.73±11.38）歲；對照組中，男22例，女8例，年齡37~74歲，平均年齡（61.37±12.56）歲。治療組中，肝功能A級7例，B級23例；對照組中，肝功能A級9例，B級21例。所有病例均經AFP、腹部CT或磁共振等確定診斷。HBV-DNA含量均≥104 copy/ml。兩組患者在肝功能、年齡、性別等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 一般治療對照組：給予肌苷、維生素B、C及甘利欣等常規保肝藥物治療。治療組：在對照組常規保肝藥物治療基礎上，加用恩替卡韋0.5 mg口服，1次/d，療程30周。
1.2.2PEI治療在CT定位下，穿刺針經皮穿刺至腫瘤內，調整針尖位置至最佳處，回抽無血液及膽汁后，經穿刺針緩慢注入無水酒精。采用多點注射方法。按腫瘤體積大小計算酒精用量。每周注射1次，4次為1療程。
1.2.3療效判斷治療后3個月，行增強CT檢查。病灶完全壞死：病灶表現低密度、無強化。病灶部分壞死：增強CT檢查示病灶有部分強化。
1.3 統計學方法
應用SPSS13.0統計軟件分析。計數資料應用χ2 檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
PEI治療結束3個月后，對照組病灶完全壞死率、1年生存率均明顯低于治療組（P＜0.05）。對照組腫瘤復發率明顯高于治療組（P＜0.05）。治療組中有27例HBV-DNA轉陰，轉陰率為90%，對照組中有1例轉陰，轉陰率為3.33%，兩組比較差異有統計學意義（P=0.000）。見表1。
表1兩組患者臨床療效比較[n(%)]
Tab.1Comparison of curative efficacy between two groups[n(%)]
a指組間比較采用Fisher確切概率法
3 討論
目前，PEI治療是原發性肝癌常用治療手段。因無水酒精注入腫瘤內后，能使腫瘤細胞脫水和蛋白質變性，使腫瘤組織凝固壞死并使其周圍血管完全閉塞，最終導致腫瘤組織壞死、形成纖維化。由于該方法具有安全、費用低、容易操作等優點，在臨床中應用廣泛。然而，在我國原發性肝癌患者多合并乙型病毒性肝炎，在乙型肝炎病毒復制、整合及病毒蛋白表達過程中，可激活原癌基因、失活抑癌基因、影響機體DNA的修復，最終可導致肝癌的發生[3]。同時研究表明，HBV-DNA水平與肝細胞癌的發展水平相關[2]。因此在HBV-DNA陽性原發性肝癌患者行PEI治療同時，聯合應用抗乙肝病毒藥物治療對患者預后具有重要意義。
恩替卡韋作為新一代核苷類抗病毒藥物，能快速、強效的抑制HBV的復制[4]，并且耐藥率低[5]。本研究顯示，治療組30例患者在應用恩替卡韋后，27例HBV-DNA轉陰，轉陰率為90%，明顯高于對照組，提示恩替卡韋能有效的抑制患者血清HBV-DNA水平，臨床療效肯定，與有關研究結果一致[6]。同時因恩替卡韋能快速抑制病毒復制、減輕肝細胞炎癥，使肝細胞得到再生及修復[7]，可減輕PEI導致的肝損害。
本組資料顯示，PEI治療結束3個月后，對照組病灶完全壞死率明顯低于治療組，提示PEI聯合應用恩替卡韋療效明顯優于單用PEI治療。而治療組腫瘤復發率明顯低于對照組，可能與恩替卡韋能快速抑制病毒復制、降低HBV-DNA水平，進而抑制了HBV-DNA啟動肝細胞癌基因的表達[8]有關。由于腫瘤復發是影響患者存活率的重要因素，而治療組患者腫瘤復發率明顯低于對照組，因此治療組1年生存率明顯高于對照組（χ2=4.571,P=0.033）。
本研究顯示，恩替卡韋能有效抑制乙肝病毒復制、降低肝癌發生的風險。PEI聯合恩替卡韋治療HBV-DNA陽性原發性肝癌患者，臨床療效良好，能有效改善原發性肝癌患者PEI治療后的生活質量及預后。
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莊輝 北京大學醫學部基礎醫學院病原生物學系和感染病中心教授、博士生導師，中國工程院院士，中華醫學會理事，中華醫學會肝病學分會名譽主任委員，《中國病毒病雜志》《中國病原生物學雜志》和《中國預防醫學雜志》主編。
母嬰傳播是乙肝病毒（HBV）的重要傳播途徑之一。乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽性母親生育的新生兒，出生后接受乙肝免疫球蛋白 （HBIG） 和乙肝疫苗聯合免疫，母嬰傳播阻斷失敗率為5%～10%。在@些阻斷失敗的嬰兒中，絕大多數是由于其母親分娩時血清HBV DNA水平高。因此，各國乙肝防治指南或共識均建議：血清HBV DNA水平高的免疫耐受期（就是通常所說的乙肝病毒攜帶者，主要表現為肝功能正常、HBV DNA含量高，肝臟B超正常）孕婦，應在孕晚期使用抗病毒藥物預防母嬰傳播，新生兒出生后應用乙肝免疫球蛋白加乙肝疫苗聯合免疫。
1.抗病毒指標：HBV DNA>2×106
血清HBV DNA水平是判斷是否需要抗病毒治療的重要指標。目前，孕婦應用抗病毒藥物預防乙肝病毒母嬰傳播，各國建議的血清HBV DNA閾值均在106 IU/ml（國際單位/毫升）以上。我國指南將此閾值定為2×106 IU/ml。
孕婦血清HBV DNA
2.用藥時間：孕晚期
國內外多數研究表明，在妊娠晚期應用抗病毒藥物預防乙肝病毒母嬰傳播的效果，與妊娠早期和中期沒有差異。因此，各國乙型肝炎防治指南或共識均建議，于孕晚期（孕28～32周開始，我國指南建議孕24～28周開始）應用抗病毒藥物預防母嬰傳播。
3.停藥時間：分娩后
各國乙肝防治指南或共識，大多建議服用抗病毒藥物預防乙肝病毒母嬰傳播的女性可在產后停藥。如：中國、美國和歐洲指南均建議在分娩后或產后3個月內停藥；亞太指南建議在分娩時或產后4～12周停藥；英國指南建議在產后4～12個月停藥。為了提高母乳喂養率，我國指南建議孕婦于分娩后停用抗病毒藥物。
Tips：有專家認為，應延遲至產后1個月停用抗病毒藥物。理由是：分娩后母親體內激素水平恢復正常及子宮內膜的修復需要1個月左右；新生兒出生后雖然進行了聯合免疫接種，但主動免疫產生抗體的時間是1個月以后。但實際上，上述兩點不是產后延長抗病毒藥物的理由。首先，抗病毒藥物對母親體內激素水平恢復正常和子宮內膜修復無作用；其次，嬰兒已出生，母親繼續服用抗病毒藥物對預防母嬰傳播不起作用；第三，新生兒已接受乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，雖然出生半月內尚未產生主動免疫抗體，但因已注射乙肝免疫球蛋白，已有被動抗體，可預防乙肝病毒感染。
4.藥物選擇：替諾福韋酯、替比夫定或拉米夫定
預防乙肝病毒母嬰傳播，孕期抗病毒藥物的選擇，各國乙肝防治指南或共識的建議類似，我國指南建議的抗病毒藥物選擇順序是：替諾福韋酯、替比夫定或拉米夫定。
替諾福韋酯為首選藥物，其抗病毒力強，耐藥發生率低，價格便宜（2016年5月20日后各地已陸續降價），在阻斷乙肝病毒母嬰傳播中有較多的研究數據。
自干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、利巴韋林等抗病毒藥應用于臨床以來，已成為人類征戰乙肝、丙肝的有力武器。有效地抑制了患者體內的乙肝或丙肝病毒，減緩了肝硬化進程，使肝癌發生率下降，提高了患者的生存、生活質量。
然而，在現實生活中，我們看到，有些肝炎患者用了抗病毒藥后，并沒有出現想象中的奇跡，有的甚至還引發某些副作用。
那么，如何讓抗病毒藥發揮最佳療效呢?一句話，抓住戰機，該出手時就出手。
一看氨基轉移酶(轉氨酶)活性的高低。對無癥狀乙肝病毒攜帶者，不管是“大三陽”“小三陽”，還是一個“陽”、兩個“陽”，也不管乙肝病毒脫氧核糖核酸是陰性、陽性還是定量多么高，只要肝功能正常，不要盲目給予抗乙肝病毒藥。如果無癥狀乙肝病毒攜帶者出現了肝區隱痛、食欲下降、乏力不適等癥狀，若檢查氨基轉移酶不高，也不能急于給抗病毒藥。當患者血中乙肝病毒脫氧核糖核酸陽性，肝功能檢查提示丙氨酸氨基轉移酶超過正常值上限的2，5倍，應及時用抗病毒藥。對有“大三陽”或“小三陽”的輕度慢性乙肝患者，經檢查氨基轉移酶不超過正常上限2，5倍，活性一直不是很高；進行肝穿刺病理學檢查只有輕微炎癥，炎癥活動度1級以下，纖維化程度0－1期，患者體內可能存在“免疫耐受”問題，若應用抗病毒藥，由于應答率很低，效果也不理想。
二要選擇合適的藥物。慢性乙肝患者持續的高水平的乙肝病毒復制，是發展成為肝硬化和肝癌的高危因素，而有效的抗病毒治療可減少肝硬化和肝癌的發生率。選用何種抗病毒藥物，應根據患者的年齡、病情輕重、是否合并有肝硬化、病毒載量及有無變異、是否應用過抗病毒治療、是否合并其他疾病以及患者的意愿等情況來綜合判斷。一般來講，首選核苷類抗病毒藥物，如拉米夫定(賀普丁)、阿德福韋酯(賀維力)、恩替卡韋、替比夫定，用藥至少需要1年以上，以減少疾病反彈的機會。重型肝炎患者服用拉米夫定，可干擾逆轉錄酶的活性而有效地抑制乙肝病毒脫氧核糖核酸復制，降低血清及肝組織內的病毒載量，并能改善肝組織的炎癥壞死程度。大部分患者對其耐受性較好，其主要缺點是容易導致耐藥。阿德福韋酯能抑制病毒復制，可有效降低病毒載量，特別是對于拉米夫定耐藥的患者仍然有效。因此可用于拉米夫定治療后發生病毒變異的病例，也可以用于中、重度肝功能不全和肝硬化失代償期的患者。常用劑量是安全的，應用大劑量可能出現腎毒性。恩替卡韋是一種環戊基鳥苷類似物，是乙肝病毒脫氧核糖核酸聚合酶的有效抑制劑，可抑制病毒復制的啟動和延長步驟，發揮作用較快，作用更強，對拉米夫定耐藥的病毒株也有明顯的抗病毒作用。對e抗原陽性、無肝硬化失代償、年紀輕、病毒載量低的患者，可使用干擾素進行治療，療程至少6個月。如果患者病毒載量偏高、有干擾素的禁忌證、用干擾素治療無效或肌注后出現高熱不能耐受者，可選用拉米夫定或阿德福韋酯。對于急性乙肝伴有骨髓抑制或糖尿病的患者，不要給予抗病毒治療。重型肝炎患者，不能用干擾素治療，以免加重肝細胞壞死。
三是急性丙肝要及時給予抗病毒藥。急性丙肝(HCV)感染的慢性化發生率高達50％～85％，進展為肝癌的平均時間為20年左右，較乙肝病毒(HBV)感染后發展為肝癌的平均時間短。因此，一旦確診為急性丙肝，就要及時給予抗病毒藥物治療，在醫生指導下應用長效干擾素和利巴韋林，足量、足療程給藥，不要輕易停藥，方可避免造成病情波動和加重。
臨床實踐表明，給肝炎患者應用抗病毒藥，只要能抓住有利時機，合理選擇好藥物，就會提高療效，使眾多患者擺脫肝炎疾病的痛苦。
【摘要】目的：觀察艾滋病免費抗病毒治療的臨床療效。方法：對17例艾滋病患者使用免費抗病毒治療，適時檢測血常規、肝、腎功能、血糖、血脂、胸透、CD4細胞、病毒載量等，定期隨訪觀察臨床療效，藥物副作用。結果：死亡3例，停藥1例，13例臨床癥狀均不同改善，CD4細胞上升，病毒載量下降，生活、生存質量明顯提高。結論：高效聯合抗病毒治療對艾滋病患者有確切療效，積極治療機會性感染，確保病人95%以上的依從性是治療成功的關鍵。
【關鍵詞】艾滋病；抗病毒治療
【中圖分類號】R424【文獻標識碼】B【文章編號】1005-0515（2011）09-0162-01
1 資料與方法
1.1 資料來源： 襄陽市襄州區疾病預防控制中心艾滋病治療檔案和中國疾病預防控制中心艾滋病治療信息庫數據。
2004年7月～2010年12月收治艾滋病患者17例，男9例，女8例；年齡最大的59歲,最小的15歲；傳播途徑：異性性傳播7例，受血傳播7例，獻血傳播3例。
1.2 治療方法： 治療入選對象CD4細胞常規檢測（1年2次）低于200U/L的感染者或低于350U/L并有嚴重機會性感染者。治療前至少對患者進行3次依從性教育，并做相關心里支持。AZT+3TC+EFV 3例，D4T+3TC+NVP 5 例，AZT+3TC+NVP 3 例，D4T+3TC+EFV 1 例。
2 結果
2.1抗病毒治療基本情況：入組治療17例中，男9例，占治療人數52.94%；女8例，占治療人數47.06%；年齡最小的15歲，最大的59歲。17例經抗病毒治療，目前在治病人13例，死亡3例，因依從性不好停藥1例。13例在治病人中6例抗病毒治療已達5年以上，3例3年以上，3例1年以上，1例未達半年；病人服藥依從性好，未出現抗病毒藥物漏服現象；經治療后，其臨床相關癥狀均有不同程度的改善，機會性感染減少，勞動力恢復，無嚴重并發癥發生。3例死亡病人中，2例發現時癥狀較重，服用到抗病毒藥物已遲，沒有達到治療效果，另外1例服藥依從性不好，未及時、足量服用抗病毒藥物。
2.2CD4變化情況： 在治13例患者中12例CD4上升，1例持平。
2.3病毒載量檢測情況： 在治13例患者中11例病毒載量1000拷貝/ml，1例治療未達半年，未做病毒載量。
3 結果
艾滋病既獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）, 是由人類免疫缺陷病毒（HIV）感染引起，導致被感染者免疫功能部分或完全喪失，CD+ 4細胞數量減少，繼而發生機會性感染、腫瘤等疾病最終死亡［1］。
抗病毒治療在遏制艾滋病病毒（HIV）感染的流行、延長病人的生存時間等方面發揮了重要作用。為提高患者服藥的依從性，本研究按照《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》［1］的要求，對符合抗病毒治療條件的患者開展深入細致的服藥前依從性教育，積極治療機會性感染，讓他們了解有關抗病毒治療和艾滋病的基礎知識，告知他們在服用各種抗病毒藥物過程中可能出現的毒副反應，治療中如果出現問題應如何與醫務人員聯系［2］。17例患者中12例按照抗病毒治療規范能及時、聯合、足量服藥，服藥依從性好，未出現抗病毒藥物漏服現象，CD4+細胞上升，1 例CD+細胞持平。在治13例患者中11例病毒載量1000拷貝/ml，1例治療未達半年，未做病毒載量［2］。
終止治療原因分析，4例終止治療的病例，3例因嚴重的機會性感染死亡，1例因依從性不好而終止治療。造成依從性不好的主要原因是患者生活較困難，文化程度低。要提高抗病毒治療的依從性，建議首先要讓病人的基本生活有保障，其次對病人的管理措施也需加強［2］。
HAART治療雖不能根除體內的HIV，但可使被HIV破壞的免疫功能獲得恢復或部分恢復，使艾滋病人長期存活［3］。本研究在治病人有6 例達到5年以上、3 例2年以上，3 例1年以上。
因此強調抗逆轉錄病毒治療（HAART）需長期堅持的治療過程，患者的依從性對于治療效果具有決定性作用，良好的依從性可減少病毒耐藥的出現，抗病毒作用更具有持久性，從而達到更好的療效；加強患者服藥依從性健康教育，按要求，足量、規范服用抗病毒藥物是保障治療效果的關鍵［4］。
總之，艾滋病抗病毒治療對艾滋病患者有確切療效，積極治療機會性感染和病人良好的依從性是治療成功的關鍵。科學規范的服藥督導管理是保證患者長久保持良好依從性的可行方法。
參考文獻
［1］ 張福杰等編寫組.國家免費艾滋病抗病毒治療手冊（2版）［M］.北京：人民衛生出版社，2008：25-35.
［2］ 謝年華，孫敏等。武漢市艾滋病病人終止抗病毒治療原因分析。中國艾滋病性病，［R］.2010， 10（16）：510.
【關鍵詞】 艾滋病； 母嬰阻斷； HIV-DNA
艾滋病母嬰傳播可發生在妊娠、分娩或哺乳過程中，HIV陽性孕婦約有15%～50%會發生母嬰傳播，且大約90%的兒童艾滋病感染來源于母嬰傳播［1］。因此，對HIV陽性孕婦進行產前、產時、產后母嬰阻斷是兒童預防艾滋病感染的主要途徑。筆者所在醫院對2007年4月-2011年3月艾滋病病毒感染的孕婦47例，產前、產后進行母嬰阻斷，臨床效果良好，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選擇筆者所在醫院2007年4月-2011年3月HIV陽性孕婦47例，年齡22～31歲，平均（25.62±1.34）歲；孕周36～40周；初產婦35例，經產婦12例；剖宮產14例，陰道產33例；47例全部為性傳播。入院行常規檢查，無其它疾病感染。
1.2 方法 HIV陽性孕婦采用抗病毒藥物，齊多夫定（AZT）+拉米夫定（3TC）＋奈韋拉平（NVP）/施多寧（EFV）治療。服用抗病毒藥物前，對HIV陽性孕婦進行CD4細胞檢測，當CD4< 250個/mm3時，選用齊多夫定（AZT）＋拉米夫定（3TC）＋奈韋拉平（NVP）；CD4≥250個/mm3時，選用齊多夫定（AZT）＋拉米夫定（3TC）＋施多寧（EFV）。自孕14周開始服用，口服AZT 300 mg, 2次/d, 3TC 300 mg，1次/d，NVP 200 mg，1次/d，EFV 600 mg，1次/d，連續服藥至分娩后42 d，所有新生兒出生后一次性服用NVP 2 mg/kg，最大劑量為6 mg，服用AZT,每次服用4 mg/kg，2次/d，孕婦產前用藥滿4周，新生兒服用1周AZT；產前用藥不足4周，新生兒服用4周AZT。所有嬰兒出生后2個月進行HIV-DNA的PCR檢測，檢測為陽性則3個月后再檢測一次。所有嬰兒12個月、18個月進行復檢HIV抗體。出生后實行人工喂養，定期查體、隨訪并進行預防接種。
2 結果
47例孕婦均堅持服用抗病毒藥物，38例出現輕微胃腸道反應，6例出現貧血，2例出現肝腎功能損傷，1例出現藥物過敏。新生兒采取陰道產及剖宮產兩種分娩方式，全部順利出生，均未早產，無身體畸形。出生后2個月進行HIV-DNA的PCR檢測，1例為陽性，其余全部為陰性。陽性新生兒3個月再進行HIV-DNA的PCR檢測時為陽性，阻斷失敗，阻斷成功率為97.87%。
3 討論
艾滋病母嬰傳播主要有三種途徑，即宮內傳播、分娩過程中傳播和產后傳播。針對母嬰傳播的這三種途徑，盡可能的進行母嬰阻斷，在無干預措施下,母嬰傳播率約為30 %～50 %。通過采取干預措施，傳播率可以降低到百分之幾［2］。首先，孕期服用抗病毒藥物治療，是防止宮內母嬰傳播的阻斷措施。據研究資料顯示，25%～38 %的HIV垂直傳播為子宮內傳播所致 ［1］。宮內傳播是病毒通過胎盤進入胎兒循環。孕婦在孕期就要服用抗病毒藥物進行母嬰阻斷，AZT作為一種鏈終止物抑制病毒逆轉錄酶，是世界上第一個獲得美國FDA批準生產的抗艾滋病病毒藥物，對預防母嬰傳播有較強作用［3］。再配合拉米夫定（3TC）＋奈韋拉平（NVP）/施多寧（EFV）治療，能有效防止艾滋病母嬰傳播，服用抗病毒藥物對身體會有不良反應，但對生活影響較小。本研究47例HIV陽性孕婦在服用抗病毒藥物過程中，定期監測血常規、肝腎功能等。38例出現輕微胃腸道反應，6例出現貧血，2例出現肝腎功能損傷，1例出現藥物過敏。
分娩過程中的傳播是胎兒與含有病毒的血液及宮頸陰道分泌物接觸造成的。陰道分娩產道容易受損，從而極易導致產道污染，在陰道分娩過程中應盡量避免會陰側切、人工破膜、使用胎頭吸引器或產鉗助產、宮內胎兒頭皮監測等產科損傷性操作，其可能增加艾滋病母嬰傳播風險。盡量縮短產程，避免強宮縮，縮短胎膜早破時間。選擇性剖宮產同樣能夠降低母嬰傳播的危險。本研究47例HIV陽性孕婦剖宮產14例，陰道產33例。從臨床觀察看，剖宮產不是降低嬰兒的傳播幾率的主要因素，而抗病毒藥物具有阻斷作用。兩種分娩方式比較無明顯差異。
產后通過實行人工喂養降低嬰兒感染HIV的可能性，母乳喂養使HIV感染嬰兒幾率增加，1/3～1/2的HIV母嬰傳播來自于母乳喂養。據研究表明［4］，在坦桑尼亞，出生后未感染HIV的新生兒，隨著哺乳時間的增長，其感染HIV的危險性也跟著增大。哺乳2年后，感染率驟然上升到17.9%。可見哺乳會影響到嬰兒HIV的感染。因此，HIV為陽性的產婦，產后一定要杜絕母乳喂養及混合喂養，選擇合適的人工奶粉或配方奶粉實行人工喂養，有利于降低新生兒感染HIV的可能性［5］。
本研究對47例HIV陽性孕婦產前、產時、產后進行母嬰阻斷，1例阻斷失敗，阻斷成功率為97.87%。總之，采取綜合及規范的母嬰阻斷措施，能有效地降低新生兒艾滋病的發生。
參 考 文 獻
［1］ 王臨.預防艾滋病母嬰傳播 ［M］.北京：人民衛生出版社,2006:2-3，19.
［2］ 楊梅，牟鴻江，趙鴻. 175 例孕產婦預防艾滋病母嬰傳播干預措施分析［J］.貴州醫藥,2011,35（2）:162-163.
慢性乙型肝炎(簡稱乙肝)是人體感染乙肝病毒后所導致的一種嚴重的進展性疾病。目前國內外均認為乙肝治療的關鍵是進行抗病毒治療。然而，在乙肝患者進行抗病毒治療的過程中(包括使用核苷類似物以及干擾素類藥物進行的治療)，只要某種藥物使用的時間稍長就容易使乙肝病毒產生耐藥性。長期以來，乙肝病毒的耐藥性一直是乙肝治療中令人擔憂的問題。
乙肝病毒是一種變異性很強的病毒，它在進行逆轉錄復制的過程中，因為其中的核糖核酸聚合酶和逆轉錄酶缺乏校正的功能，所以可使該病毒在這一過程中發生一個或多個核苷酸的變異。乙肝病毒的這種變異可以是在慢性持續性感染過程中的自然變異：也可以是因為受到人體免疫應答和疫苗接種的影響，在人體免疫力的作用下發生的變異；也可以是受到各種抗病毒藥物的抵抗和誘導而發生的變異。臨床實踐證實，乙肝病毒產生耐藥的后果是相當嚴重的。那么，這個嚴重的后果是如何產生的呢?
乙肝病毒是一種高復制病毒，它是以不斷自我復制的方式進行繁殖的。如果復制后的病毒和原來一模一樣，那么乙肝病毒將保持原來的性狀，在復制的過程中若乙肝病毒脫氧核糖核酸的排列方式出現了錯誤或變化，該病毒的性狀就會與原來不同。這種性狀與原乙肝病毒不同的病毒叫做病毒變異株。當乙肝病毒發生變異后，原本在乙肝治療中有效的抗病毒藥物就會變得療效不佳，甚至完全失效。其原因就是乙肝病毒通過變異產生了對原治療藥物的耐藥性。
乙肝病毒對抗病毒藥物所產生的耐藥可分為表型耐藥和基因耐藥。表型耐藥是指乙肝患者在使用抗病毒藥物進行治療時，其體內的乙肝病毒水平有所上升。一般可通過測定乙肝患者體內的抗病毒藥物濃度(IC50)來判斷其是否對抗病毒藥物發生了表型耐藥。乙肝患者的IC50水平升高說明其對抗病毒藥物的敏感性已經下降或其耐藥程度有所提高。這時只有增加用藥的劑量才能抑制變異的病毒進行復制。基因型耐藥是指乙肝患者體內的病毒聚合酶的基因發生了突變，形成了新的病毒基因序列。一般可通過測定乙肝患者的DNA基因序列或通過基因芯片技術來判斷其是否對抗病毒藥物產生了基因型耐藥。乙肝病毒發生變異后其生物學特性會有所改變，這會給慢性乙肝的防治帶來一系列的問題。通常，乙肝病毒產生耐藥性后可能會出現如下幾種情況：①乙肝患者的病毒載量升高，但肝功能正常。此種情況―般出現在乙肝病毒發生變異的早期；②乙肝患者的病毒載量升高，而且肝功能出現了異常，大多數乙肝患者在病情開始反彈后的1～4個月時還會出現轉氨酶升高的情況；③個別乙肝患者的病情會急劇惡化，甚至可導致肝功能失代償。出現肝功能失代償的患者多半是肝臟基礎較差或是晚期的肝病患者。乙肝患者體內的病毒產生耐藥后，如果得不到其他有效藥物的及時對抗和抑制，該病毒就會在患者的體內大量地復制，并使其病情出現反彈。在這種情況下，患者即使使用了新的抗病毒藥物甚至加大了用藥的劑量，也不會取得太好的療效，同時還會增加患者后續治療的難度。此外，乙肝病毒發生變異后，還有可能使乙肝疫苗的保護作用喪失。這樣一來，攜帶此類病毒的乙肝患者就會給周圍人的健康帶來威脅。
臨床實踐證實，由于拉米夫定的誘導使乙肝患者體內的病毒發生YMDD變異的人數會隨著患者服藥時間的延長而不斷增加。此類患者在服用拉米夫定的第一年、第2年、第3年和第4年產生耐藥性的幾率分別為14％、38％、49％和66％。當乙肝病毒中的變異株成為優勢株時，該病毒就可能產生耐藥性，并可在患者的體內重新活躍和復制，從而可導致其病毒載量的升高。乙肝e抗原呈阻性的病人在應用阿德福韋酯進行治療的第1年、第2年和第3年后，產生耐藥性的幾率分別為0、1.6％和3.1％。乙肝e抗原呈陰性的病人在應用阿德福韋酯進行治療的第1年、第2年和第3年，產生耐藥性的幾率分別為0、3.0％和5.9％～11％。所有因使用拉夫米定而產生的乙肝病毒耐藥株對阿德福韋酯均敏感，因使用阿德福韋酯所產生的乙肝病毒耐藥株對拉米夫定也敏感。到目前為止，還沒有發現同時對這兩種抗病毒藥物都耐藥的乙肝病毒耐藥株。恩替卡韋是目前公認的抑制乙肝病毒效果好且速度快的核苷類似物。在患病初期使用核苷類似物進行治療的乙肝患者和使用拉米夫定治療失敗的乙肝患者，在第1年產生耐藥性的幾率分別為0和1％。使用拉米夫定難以奏效的乙肝患者在使用恩替卡韋以后。在第2年和第3年產生耐藥性的幾率分別為10％和25％。
那么，在治療乙肝的過程中應怎樣防止患者體內的乙肝病毒產生耐藥性并使其獲得滿意的療效呢?首先，要選用合適的藥物把乙肝病毒的復制速度降到最低的限度；其次，可以選擇具有高耐藥基因屏障的藥物；最后，在用藥期間應定期監測患者體內病毒的耐藥情況、乙肝病毒DNA和肝功能。一旦患者體內的乙肝病毒產生了耐藥性，就要根據各種藥物的交叉耐藥情況為其調整用藥方案。目前，乙肝患者使用所有的口服核苷類似物進行治療時均可出現耐藥性。醫生可通過檢測乙肝患者在經過24周的治療后其體內的乙肝病毒DNA載量來預測其體內的病毒是否會產生耐藥性，以便優化治療方案和避免耐藥情況的出現。一旦乙肝患者被證實已對某種藥物產生了耐藥性，可通過調整治療方案，如加用或改用不存在交叉耐藥或存在較少交叉耐藥的抗病毒藥物進行治療。需要注意的是，如果乙肝患者體內的病毒對拉米夫定產生了耐藥性，那么，該患者應將新的抗病毒藥物與拉米夫定聯合使用1～3個月，以避免因突然停用拉米夫定而導致其體內可能存在的乙肝病毒的野毒株失去抑制和大量地復制，使患者的病情加重。
慢性乙肝的治療是一個長期的過程，不可能一蹴而就。因此，乙肝患者對該病既不能掉以輕心，也不能談虎色變，最好能在專科醫生的指導下進行系統化的治療。在進行抗病毒治療的同時患者也不能忽視對自身免疫力的調整，要隨時監測藥物的使用情況，并可適當地使用中成藥進行配合治療。
今天，隨著乙肝抗病毒藥物的不斷研發成功，個別老藥“壟斷”乙肝治療市場的格局已被打破：抗病毒新藥替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋相繼問世，登上抗擊乙肝的主戰場。下面，我們就一同來認識這些乙肝抗病毒藥品的“新生力量”。
1恩替卡韋――以低耐藥與強效抗病毒贏得一致好評
恩替卡韋強力的抗病毒效果、極低的耐藥率，得到了專家和患者的肯定。來自第58屆美國肝病研究學會年會的報道顯示，恩替卡韋治療乙肝病毒e抗原陽性的初治者，第4年仍保持對乙肝病毒的持續抑制，有91％的患者乙肝病毒DNA下降到檢測不到的水平，谷丙轉氨酶復常率為88％。
在贏得人們的信任之后，恩替卡韋在全球的銷量也一路飆升（2006年在我國上市）。有調研報告認為，至2015年，恩替卡韋（博路定）將主導乙肝藥品市場。
恩替卡韋
點評：
恩替卡韋實現低耐藥性與強效抗病毒的較好結合，成為目前核苷類抗病毒藥物的最佳產品，基本滿足人們目前對乙肝抗病毒藥的要求。
不過，除了以上“光環”之外，恩替卡韋也存在一些明顯的缺陷。一是高昂的治療費用讓很多患者望而卻步。二是治療過程中較少出現乙肝病毒e抗原和e抗體的血清學轉換，致使療程漫長，停藥時間難以確定。另外，該藥在進行動物試驗研究過程中，發現有一定的“致癌性”，也使得部分醫生和患者使用起來有后顧之憂。
服用恩替卡韋療程至少2年，一個療程費用13000元左右
2替比夫定――最新進入乙肝市場的“奇兵”
對于e抗原陽性的慢性乙肝患者來說，藥物的強效抑制病毒作用固然非常重要，但更重要的是：實現e抗原和e抗體的血清轉換（編者注：e抗原陽性表示乙肝病毒復制活躍，傳染性較強；e抗體陽性是病毒復制降低、傳染減少的標志。e抗原和e抗體的血清轉換即從e抗原陽性變成e抗體陽性）。目前治療乙肝達成的共識是：“強效抑制乙肝病毒DNA ”與“高血清轉換”共同作為評價核苷類藥物療效的重要指標――替比夫定就正是在這個方面做得較好的抗乙肝病毒新藥。
替比夫定于2007年4月在國內上市，在同類抗乙肝病毒藥物中，替比夫定具有最高的乙肝病毒e抗原和e抗體血清轉換率和最好的安全性。替比夫定的上市，為乙肝患者提供了更多的選擇。
替比夫定
點評：
替比夫定的抗病毒作用僅次于恩替卡韋，優于拉米夫定和阿德福韋酯，其強效抗病毒作用毋庸置疑。不過，較高的耐藥率是替比夫定的“硬傷”，并使其未能進入美國《乙肝防治指南》一線用藥。
但是替比夫定耐藥問題并非無法克服，只要抓好初始用藥以及早期療效，就可以預警以后耐藥情況。使用替比夫定的初治者在24周時，如果其乙肝病毒DNA水平下降到不可檢測水平，那么治療2年后，這些患者就能取得較好療效；而24周效果不佳者，則可以根據實際情況調整治療方案。這樣，既解決了較高耐藥率的困擾，又能對患者進行跟蹤管理。
服用替比夫定療程至少2年，一個療程費用8600元左右
3阿德福韋――國內乙肝用藥“排頭兵”
由于研發阿德福韋的葛蘭素史克公司沒有對其所有化學結構進行專利注冊保護，我國對阿德福韋進行了進一步研發，誕生了多種阿德福韋制劑，例如代丁、名正、阿迪仙、阿甘定、久樂等，名字雖然不一，實際都是一種藥。
如今，代丁作為國內第一個上市的阿德福韋，已成為國內乙肝用藥的“排頭兵”。
阿德福韋
點評：
阿德福韋能快速有效地降低患者血清中乙肝病毒DNA水平，并具有耐藥率低，耐受良好等優點，與其他核苷類抗乙肝病毒藥合用未發現交叉耐藥現象，可作為拉米夫定耐藥患者的替代用藥，是目前世界公認的乙肝抗病毒一線用藥之一。它的缺點是可能引起腎臟功能損害，目前只能使用較為安全的劑量：10毫克/天（治療的最佳劑量是每天30毫克），這就使得療效不盡如人意。
阿德福韋是所有核苷類抗病毒藥物中最便宜的一類，每片10余元錢。服用阿德福韋療程至少2年，一個療程費用4000～8000元
4佩樂能――個體化給藥的經典長效干擾素
2007年4月，在干擾素研發領域處于全球領先地位的先靈葆雅公司宣布：佩樂能（聚乙二醇干擾素α-2b）經國家食品藥品監督管理局批準，正式用于治療慢性乙肝，這也是繼派羅欣之后又一個用于慢性乙肝治療的長效干擾素。
干擾素用于慢性乙肝治療已有近20年的歷史，它較少出現耐藥現象，乙肝病毒e抗原血清轉化率也很高，是目前最常用的治乙肝藥物。然而，干擾素不良反應多，藥物半衰期短，需隔日注射維持治療濃度，且多種因素都影響到它的療效。佩樂能正是根據普通干擾素的諸多弊端進行改良后的長效干擾素。
佩樂能
點評：
以佩樂能、派羅欣為代表的長效干擾素已在包括美國、中國在內的多個國家作為乙肝治療的一線用藥。與普通干擾素相比，長效干擾素能在體內長時間維持治療濃度，減少注射次數（每周注射1次），起到“長效”的作用。
從理論上講，慢性乙肝患者停藥后復發是必然的，很難預防；但從臨床上看，畢竟還有一部分患者沒有復發，康復得比較順利。一般地說，慢性乙肝常在停藥后1年內復發，大多數在停藥后6個月內復發，如停藥1年仍無復發，則少有復發。所以，停藥后必須緊密觀察，患者需要每個月復查肝功能，每一個季度復查乙肝病毒標識物狀況。據國外報告，慢性乙肝患者停藥后1年內的復發率為37.5%～70%。國內報告沒有這么高，如果患者發生了HBeAg（乙肝病毒e抗原）、HBeAb（乙肝病毒e抗體）血清學轉換（即HBeAg 消失、HBeAb轉為陽性），則1年內的總復發率為38%，2年內總復發率為49%；如果未能發生血清學轉換，1年內累計復發率可達50%之上。
預防或減少乙肝復發，不僅需要醫生及時為患者制定正確的治療方案，也需要患者在治療和生活中積極配合。只有醫患雙方同時做好自身功課，才能早日達到治療目標，預防或減少復發，實現病情的穩定控制。
1. 抗病毒治療是根本 一些慢性乙肝患者僅應用保肝降酶治療，雖可使病情暫時緩解，轉氨酶降至正常，但停藥后會反彈。而且，保肝降酶治療還可掩蓋疾病進展。因此需要提醒乙肝患者，治療乙肝不能只看肝功能是否正常，關鍵要看HBeAg、HBeAb血清學轉換和HBV DNA的持續轉陰，抗病毒治療才是根本。
2. 一定要規范使用抗病毒藥物 患者應在專科醫生的指導下應用抗病毒藥物，不可隨便停藥或吃吃停停，必須堅持“長期用藥”的原則，不能“見好就收”。如：使用核苷（酸）類藥物治療，“大三陽”患者一定要達到HBeAg、HBeAb血清學轉換，并鞏固一年，總療程不得少于兩年；“小三陽”患者，達到HBV DNA轉陰后，盡量鞏固一年半以上，總療程兩年半以上。
3. 聯合用藥 如果抗病毒治療過程中發生病毒變異，不能單純換用另一種抗病毒藥，而應加用與原藥無交叉耐藥的另一種抗病毒藥物聯合治療。
4．堅持隨訪 患者在抗病毒治療過程中應定期隨訪，按照醫囑每3個月或6個月復查HBV DNA、肝功能、乙肝標志物等，以觀察抗病毒療效。抗病毒治療結束后，不論有無治療應答，停藥后半年內至少每2個月檢測1次以上指標，以后每3～6個月檢測1次，至少隨訪12個月，以及早發現復發跡象。隨訪中如有病情變化，應縮短隨訪間隔。
5. 忌濫用藥物 很多藥物有肝毒性，如抗結核藥、抗生素等，濫用這些藥物容易引起乙肝復發。此外，不應輕易相信所謂的土方、秘方等，因這些藥物有可能對肝臟造成很大損害，增加乙肝復發的可能。
TIPS
除了規范治療、堅持隨訪、不濫用藥物，生活中，患者還應做到以下幾點，才能有助預防復發。
預防其他疾病 感冒、膽囊炎等疾病，能引起肝功能異常，有誘使乙肝復發的風險，應注意預防。
【關鍵詞】HIV/AIDS患者 免費用藥 抗病毒藥物 用藥調查
中圖分類號：R97 文獻標識碼：B 文章編號：1005-0515（2011）7-273-02
艾滋病獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)，是感染人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virs,HIV）后引起的一種慢性、進行性的致命性疾病[1]，已成為威脅全人類的重大傳染病，從1981年美國報道第一例艾滋病至今，艾滋病病毒（HIV）在全世界迅速蔓延。HIV主要損害人體免疫功能，破壞T淋巴細胞，造成免疫功能低下，引起各種機會性感染，幾乎全身器官受累，導致表現不一的多種臨床癥狀，又被稱為“當代瘟疫”，形勢非常嚴峻。現將我院門診HIV/AIDS患者及其國家免費用藥情況報告如下：
1 資料與方法
1.1 資料來源
原始資料來源于我院門診2007～2010年HIV/AIDS患者免費用藥有效數據。
1.2 方法
采用回顧性方法，調查HIV/AIDS患者及其免費用藥情況。
2 結果
2.1 我院門診2007～2010年HIV/AIDS患者及其免費用藥情況，詳見表1。
2.2 抗病毒藥物給藥方案，詳見表2，給藥方案：A=奈韋拉平+拉米夫定+齊多夫定；B=依菲韋倫+拉米夫定+齊多夫定；C=奈韋拉平+拉米夫定+司他夫定；D=依菲韋倫+拉米夫定+司他夫定；E=奈韋拉平+拉米夫定+去羥基苷；F=依菲韋倫+拉米夫定+去羥基苷；G=茚地那韋+拉米夫定+齊多夫定；H=茚地那韋+拉米夫定+司他夫定。
3 分析與討論
從表1中可見2007～2010年，HIV/AIDS患者：2008年比2007年增長37.25%，2009年比2008年增長42.10%，2010年比2009年增長43.11%，男性比女性多，患者年齡主要在28～45歲之間，50歲以上有增加趨勢，都來自廣西，而柳州及周邊居多.HIV/AIDS患者免費用藥量：2008年比2007年增長19.79%，2009年比2008年增長28.36%，1010年比2009年增長33.77%。
AIDS的傳染途徑主要是性接觸傳播、血液傳播和母嬰傳播。本病主要通過性接觸，尤其是同性戀和靜脈注射而傳染,其次為治療性輸出和注射血液制品，分娩和哺乳也可致成傳染。高危人群有：同性戀者、性亂者和有多個者、靜脈藥癮者、接受輸血以及血液制品者、血友病患者、父母是艾滋病病人的兒童。我院門診HIV/AIDS患者以及男性患者之所以增多，主要原因可能是柳州及周邊人性開放、靜脈吸毒、男同性戀增加等導致的。因此，AIDS的預防尤為重要，AIDS病因清楚，傳染途徑明確，是完全可以預防的。世界各國預防和控制AIDS實驗證明，控制HIV流行的有效措施包括：（1）對廣大群眾進行廣泛深入的預防HIV有關知識的宣傳教育；（2）安全血液供應；（3）在高危人群推廣安全套；（4）對靜脈吸毒者提供清潔注射器或推行美沙酮替代維持；（5）及時規范治療性病；（6）為HIV感染者孕婦提供抗病毒治療阻斷母嬰傳播，但在高危人群中單純的宣傳教育效果有限必須有質量可靠的安全套和清潔的注射器供應作為支持[2，3]。加強艾滋病的宣傳教育和預防，以提高公眾對艾滋病的正確認識，減少歧視，擴大對艾滋病患者及其家庭的關愛和支持。
我院為三級專科醫院，是廣西HIV/SIDS患者定點治療醫院，用于門診HIV/AIDS患者的免費藥物不多，比較穩定。目前我院門診免費抗HIV/AIDS藥物包括抗艾滋病病毒藥物、增強免疫功能藥物、艾滋病并發癥治療藥物、治療艾滋病中藥。抗艾滋病病毒藥物：是通過藥物抗病毒以逆轉錄酶抑制劑、脫氧核糖核酸合成阻滯劑直接作用于HIV，阻止HIV復制而達到抗艾滋病病毒作用。抗病毒治療的目標是抑制體內HIV病毒的復制，以及重建免疫系統，所有一線治療方案均包括三種抗病毒治療藥物，其中包括兩種核苷類反轉錄酶抑制劑(NRTIs)類藥物和一種非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTs）類藥物[4]。我院門診使用的免費抗病毒藥物包括核苷酸轉錄酶抑制劑（NRTIs）齊多夫定、司他夫定、拉米夫定、去強肌苷（ddI）、非核苷酸轉錄酶抑制劑（NNRTIs）奈韋拉平、依非韋倫、蛋白酶抑制劑(PI)茚地奈韋等。增強免疫功能藥物：用于具有抗病毒復制和免疫調節作用的干擾素；艾滋病并發癥治療藥：主要用于卡氏肺囊蟲感染的復方磺胺甲基異惡唑片和用于真菌感染的伊曲康唑膠囊；治療艾滋病中藥：使用具有提高免疫力、改善癥狀的唐草片及治療艾滋病不同證型的益艾康膠囊等、本院自制的廣艾3號、廣艾4號和廣艾7號等湯劑。而增強免疫功能藥物和艾滋病并發癥治療藥物一般是和抗病毒藥物聯合使用。從本人所統計的2007～2010年我院門診HIV/AIDS患者中，只有329例使用增強免疫功能藥物、艾滋病并發癥治療藥和治療艾滋病中藥，占總數的10.26%，大多數患者用國家免費治療方案中的抗病毒方案，其給藥方案：A、B、C、D、E、F，用得比較多的是A和B，用得比較少的是G和H，詳見表2，用藥方案的選擇主要考慮治療效果、患者個體差異和藥物不良反應。一系列的研究表明，治療后的患者免疫功能可以重新建立并能夠對抗機會性感染，大大改善了患者的生活質量[5]。由此可看出抗病毒藥物給藥方案在我院門診治療HIV/AIDS患者中占著主導地位，是主要的治療手段。免費抗艾滋病病毒治療的開展既可以減輕患者的經濟負擔，又可有效的遏制艾滋病的死亡率，其意義重大。
在查閱的使用抗病毒藥物中，有一些HIV/AIDS患者更改了給藥方案，一方面是由于國家免費藥出現缺貨現象，醫師只能用1方案替代2方案，或是2方案替代1方案，或是其他方案；另一方面是由于這些抗病毒藥有很大的不良反應，如司他夫定和去羥肌苷引起的外周神經炎，齊多夫定引起的骨髓抑制，奈韋拉平和依菲韋倫引起的嚴重皮疹，奈韋拉平引起的肝功能損害，去羥肌苷和司他夫定引起的乳酸酸中毒，茚地那韋引起的腎結石，齊多夫定和司他夫定引起的巨紅細胞癥。這些藥物引起的不良反應有些停藥可以自行消失，有些要通過藥物進行治療。目前治療乳酸酸中毒主要是支持治療，可通過補充維生素B1核黃素來處理嚴重的患者[6]。齊多夫定和司他夫定引起的巨紅細胞癥，維生素E、鋅、N-乙酰半胱氨酸和鋰可能有一些保護作用，但是目前還沒有進一步的體內研究[6]。由于抗病毒給藥治療不能徹底清除患者體內的病毒，治療一旦起始就要終身堅持。但長期抗病毒治療也帶來了藥物不良反應、增加患者的經濟負擔、病毒耐藥性等諸多問題，影響患者的依從性。而中醫藥物具有保護細胞免疫功能，毒副作用減少，在早期單獨應用，可能推遲抗病毒藥物的使用，避免諸多的不良反應，或與抗病毒藥物同用，發揮協同作用。但是我院使用的中醫藥物治療HIV/AIDS患者比較少。可能原因：（1）國家免費中藥時有斷貨現象，致使患者服藥時間不夠，有些患者路途遙遠，來取藥不方便，主管醫師不得不停藥或改變用藥方案；（2）免費中藥從國家定點發放處領取回醫院時，有的效期不遠，當患者來取藥時，有些藥品效期已很近，致使患者無藥可用；（3）有些中藥味道不易服用，如廣艾3號、廣艾4號和廣艾7號等湯劑，很多患者不愿服用，醫師只能更改方案。建議醫院HIV/AIDS國家免費藥品聯絡員及時聯絡領回藥品，以滿足患者需要，建議醫師在藥品充足的情況下，恰當使用中醫藥物。
參考文獻
[1]國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊[M].北京：人民衛生出版社，2005，31
[2]王喜文，董柏青，艾滋病與結核病雙重感染的研究概況[J].中國熱帶醫藥，2005，5（6）：1331-1332.
[3]曾 毅，艾滋病的流行趨勢研究進展及遏制策略[J].中國公共衛生，2001，17（12）：106.
[4]本書編寫組，國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊[M].第2版.北京：人民衛生出版社，2008：24-25
