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開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇抗腫瘤藥，希望這些內容能成為您創作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進步。
關鍵詞 阿扎胞苷 骨髓增生異常綜合征 急性髓細胞性白血病
中圖分類號：R979.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2012）23-0045-04
Antineoplastic agent azacitidine
Zhang Qing-wen
（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437， China）
ABSTRACT Azacitidine is a new epigenetic antineoplastic agent and is the only agent which has been clinically demonstrated to be able to extent a significant overall survival for the patients with higher-risk myelodysplastic syndromes and has also been approved by both the US FDA and the European Commission.
KEY WORDS azacitidine； myelodysplastic syndromes； acute myeloid leukemia
阿扎胞苷（azacitidine）最早由捷克斯洛伐克科學家Piskala和Sorm合成[1]，后來又從拉達克鏈輪絲菌（Streptoverticillium ladakanus）發酵液中被分離得到[2]。
骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes， MDS）是一種以骨髓干細胞造血功能障礙為特征的惡性血液系統疾病，可致外周血細胞減少癥，其中很多患者進展為急性髓細胞性白血病（AML）。按照《國際預后評分系統》判為中級-2和高危（統稱為高風險）的MDS患者的中位生存期僅分別為1.2和0.4年，且進展為AML的風險高。此前，除同種基因造血干細胞移植（HSCT）外，沒有其他治療方法可以有效干預MDS的自然進程。
2004年5月，阿扎胞苷成為美國FDA批準上市的第一個MDS治療藥物，適應證為所有5種French-American-British（FAB）分類亞型的MDS，包括難治性貧血（RA）、帶有翼狀成高鐵紅細胞的難治性貧血（RARS）、帶有過量原始粒細胞的難治性貧血（RAEB）、帶有過量轉化中的原始粒細胞的難治性貧血（RAEB-T）和慢性粒細胞-單核細胞性白血病（CMMoL）患者[3]。新的WHO分類系統將RAEB-T歸入AML。
2008年12月，阿扎胞苷也在歐盟獲得了批準，成為歐洲第一個可顯著延長中級-2和高危MDS和AML患者總生存期的治療藥物[4]。2011年3月，日本新藥株式會社又在日本上市了阿扎胞苷，用于治療MSD[5]。阿扎胞苷在歐、美、日均享有罕見病用藥地位（orphan drug designation）。據悉，中國正在進行阿扎胞苷的臨床試驗。
2009年8月，美國國家癌癥綜合網絡（National Comprehensive Cancer Network）將阿扎胞苷列為中級-2和高危MDS患者的一類（最高級別）推薦治療藥物。2011年2月，英國國家健康與臨床研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence）作出最終評價結論認為，阿扎胞苷為一種創新性的、可延長生命且性價比高的藥物。
阿扎胞苷為無菌凍干粉針劑，每瓶含阿扎胞苷和甘露醇各100 mg，供皮下或靜脈內輸注給藥，推薦給藥方案為：以每4周為1個療程，每個療程連續7 d每天給藥75 mg/m2；如治療2個療程后療效不明顯且未出現除惡心、嘔吐外的其他毒性，則可將劑量增加至每天100 mg/m2。患者應至少接受4～6個療程的治療，且只要患者能夠受益就應當繼續治療。治療期間應監測患者的血液學反應和腎臟毒性，必要時推遲給藥或減少劑量[3]。
1 作用機制
阿扎胞苷為胞苷的5-氮雜類似物，屬于一類被稱為低甲基化藥物（hypomethylating agents）的表觀遺傳學（epigenetic）抗腫瘤藥。異常的DNA甲基化使得調控正常細胞生長、分化和凋亡的關鍵基因失活，與腫瘤的發生和發展有關。阿扎胞苷治療MDS有效主要源自其DNA低甲基化活性和對骨髓中異常造血細胞的直接細胞毒作用。阿扎胞苷為DNA甲基轉移酶抑制劑，其在最大抑制DNA甲基化的濃度時并不會顯著抑制DNA合成。低甲基化可以恢復被過度甲基化的抑癌基因的正常功能，細胞毒作用則可殺傷包括正常生長控制機制失效的腫瘤細胞在內的快速分裂細胞。但非增殖期細胞對阿扎胞苷相對不敏感[3，6，7]。
2 藥動學
為了測定阿扎胞苷皮下給藥的絕對生物利用度并比較阿扎胞苷單劑皮下和靜脈內給藥后的藥動學性質，6例MSD患者根據交叉設計隨機接受阿扎胞苷單劑75 mg/m2皮下或經10 min靜脈內輸注給藥，兩種給藥方式間隔最短7 d、最長28 d。研究表明，與靜脈內輸注給藥相比，阿扎胞苷皮下給藥呈現很高的生物利用度。按照可測定的阿扎胞苷水平計算，阿扎胞苷皮下給藥的絕對生物利用度為89%（70%～112%）。阿扎胞苷皮下和靜脈內輸注給藥的中位半衰期分別為（0.36±0.02）和（0.69±0.14）h。無論何種途徑給藥，阿扎胞苷單劑75 mg/m2給藥一般都可被很好耐受[8]。
3 臨床研究
3.1 I、II期臨床研究
在日本MSD患者中進行了評價阿扎胞苷藥動學、有效性和安全性的I、II期臨床研究[9]。共有53例患者接受了每28天為1個療程、每療程連續7 d每天經皮下或靜脈內給藥阿扎胞苷75 mg/m2的治療。阿扎胞苷靜脈內給藥后的最高血藥濃度比皮下給藥后的大約高3.7倍，血漿藥時曲線下面積則兩種給藥方式相當。阿扎胞苷皮下給藥后的生物利用度為91.1%，表明其皮下給藥后幾乎被完全吸收。阿扎胞苷治療的血液學改善率和血液學有效率分別為54.9%（28/51例）和28.3%（15/53例），且在兩種給藥途徑間無差異。阿扎胞苷總體上可被日本MDS患者很好耐受，其在≥20%患者中發生的不良反應包括血液學毒性、腸胃道事件和一般性不適（如虛弱），在≥50%患者中發生的3～4級不良反應均為血液學毒性。阿扎胞苷兩種給藥途徑治療的安全性基本相似，但皮下給藥后還可出現注射部位反應。
代號為Relaza的II期臨床試驗評價了阿扎胞苷治療預防CD34+的MDS或AML患者在同種基因HSCT后復發的作用[10]。在HSCT后平均169 d，59例患者中20例的CD34+捐獻者嵌合性（donor chimerism）降至
3.2 III期臨床研究
AZA-001是迄今針對高風險MDS患者所進行的規模最大的國際性、隨機III期臨床研究[11]。對照組患者接受常規支持療法（CCR），包括最佳支持照料（BSC）、低劑量阿糖胞苷（LDAC）和高強度化療（IC）這3種最常見的高風險MDS治療方法。入組患者在人口統計指標、病情癥狀和FAB分類亞型方面都具有代表性，所選用的3種最常見CCR（BSC、LDAC和IC）的比例符合臨床實際情況。358例患者隨機接受阿扎胞苷（179例）或CCR（179例）治療。在中位隨訪21.1個月后，阿扎胞苷組患者的中位總生存期（OS）為24.5個月，CCR組為15.0個月。根據Kaplan-Meier法測算，生存期達到2年的患者比例阿扎胞苷組為50.8%，CCR組為26.2%。與CCR相比，阿扎胞苷治療的生存益處從完成3個療程后起就開始顯現。阿扎胞苷治療的中位療程數為9，提示長期給藥更可能獲得生存益處。無論何治療組，外周血細胞減少癥均是最常見的3～4級不良反應。
Seymour等[12]針對AZA-001研究中的87例老年高風險MDS（FAB分類RAEB、RAEB-T和CMML）亞組患者分析、比較了阿扎胞苷與CCR治療的OS和耐受性。結果發現，與CCR相比，阿扎胞苷治療顯著提高了OS：阿扎胞苷和CCR兩組的2年生存率分別為55%和15%（P
在參與AZA-001研究的患者中，大約1/3按照WHO分類系統為AML患者。Fenaux等[13]分析、比較了阿扎胞苷與CCR治療對此亞組患者OS的影響。113例老年患者隨機接受阿扎胞苷（55例）或CCR（58例，其中47%接受BSC、34%接受LDAC、19%接受IC）治療。在中位隨訪20.1個月內，阿扎胞苷組患者的中位OS為24.5個月、CCR組為16.0個月（P=0.005），2年生存率分別為50%和16%（P=0.001）。在不適合接受IC的患者中，阿扎胞苷組的2年生存率高于CCR組（P=0.000 3），總住院天數也少于CCR組（P=0.000 1）。研究者的結論是，在低骨髓胚細胞數（占骨髓細胞總數的20%～30%）AML患者中，與CCR相比，阿扎胞苷治療可顯著延長OS并顯著改善患者的多項疾病指標。
3.3 其他臨床研究
在口服阿扎胞苷治療MDS、CMMoL和AML的I期臨床研究[14]中，患者在第1個療程的頭7 d接受阿扎胞苷（75 mg/m2）皮下給藥、然后改為在每個為期28 d療程的頭7 d每天口服阿扎胞苷（120～600 mg）。對口服阿扎胞苷治療6個以上療程無效的患者，允許改回皮下給藥。共有41例（29例MDS、4例CMMoL和8例AML）患者參與研究。結果發現，口服阿扎胞苷治療的劑量限制毒性是3～4級腹瀉，最大耐受劑量為480 mg。阿扎胞苷的暴露量隨口服劑量的增加而增加，平均相對口服生物利用度為6.3%～20%。血液學應答見于MDS和CMMoL患者，總有效率（完全緩解、血液學改善、擺脫紅細胞或血小板輸注依賴）在先前治療過的患者中為35%、在先前未治療過的患者中為73%。口服阿扎胞苷治療MDS和CMMoL有效。
4 比較優勢
阿扎胞苷是美國FDA批準的第一個MDS治療藥物，也是迄今唯一一個可以顯著延長高風險MDS患者OS的藥物。阿扎胞苷的主要競爭者是同類藥物地西他濱（decitabine），但地西他濱獲得美國FDA批準的主要依據是臨床試驗的有效率而非生存率。在歐洲III期臨床研究中，地西他濱治療未能提高MDS患者的生存率，這使其在歐盟的上市申請被拒絕，與阿扎胞苷形成鮮明對比[15]。
Gidwani等[16]比較了阿扎胞苷和地西他濱的成本效益（cost-effectiveness）。結果顯示，與地西他濱相比，使用阿扎胞苷治療能使患者獲得更高的生存率、更可能擺脫輸血依賴和更有效地避免疾病惡化至AML。阿扎胞苷治療的臨床益處更大，在治療MDS中具有更高的成本效益。
5 結語
MDS長期以來沒有有效的治療藥物，直到美國FDA先后批準阿扎胞苷和地西他濱，其中阿扎胞苷是目前唯一一個已被臨床證明可延長高風險MDS患者OS的藥物。在AZA-001研究中，與CCR相比，使用阿扎胞苷治療能夠延長中位OS 9.4個月、2年生存率幾乎翻番。因此，阿扎胞苷在國內的早日上市和臨床應用值得期待。
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[關鍵詞] 抗腫瘤藥物；不合理醫囑；靜脈用藥調配中心
[中圖分類號] R979.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）12（c）-0094-04
近年來，腫瘤發病率呈現上升速度快、人群年輕化的趨勢，因此抗腫瘤類的藥物使用頻率也隨之提高，特別是一些新的抗腫瘤藥物的產生，其雖然為臨床提供了更多的治療路徑，但同時帶來部分不合理使用的情況。鑒于上述情況，本院靜脈用藥調配中心（PIVAS）在2013年3月正式成立，重點以腫瘤科、胃腸外科以及心胸外科等三個科室為主，目的是更加強化本院各種抗腫瘤類藥物能得到科學、合理的臨床應用，為主要科室腫瘤藥物的正確靜脈配置提供合理化保障，確保此類藥物在臨床中發揮可靠療效。本文主要分析本院在PIVAS配置的抗腫瘤靜脈輸液醫囑中的不合理醫囑問題，客觀總結PIVAS中合理的靜脈配液技術，對藥劑師審核方面的作用進行分析。
1 資料與方法
選取2013年8月～2014年8月本院PIVAS中抗腫瘤藥物醫囑12 652份為主要研究對象。以我國各類腫瘤類藥物的正確說明書和官方標準評價、2005年版的《中國藥典臨床用藥須知》《抗腫瘤藥物的合理應用》《臨床靜脈用藥調配與使用指南》《臨床靜脈用藥集中調配技術》《380種注射液理化與治療學配伍檢索表》等，同時查閱歷史以及相關資料，記錄并統計不合理醫囑，總結產生原因，提出解決對策[1]。
2 結果
2.1 本院PIVAS抗腫瘤藥物不合理用藥醫囑情況
本院PIVAS抗腫瘤藥物醫囑12 652份中有267份醫囑為不合理用藥醫囑，占全部醫囑的2.11%，不合理用藥醫囑類型為溶媒選擇不適宜、溶媒劑量選用不當、藥物超劑量使用、給藥途徑錯誤、給藥順序不當、配伍禁忌、重復給藥、忽視禁忌證、不良反應增加等，具體情況見表1。
2.2 不合理用藥醫囑舉例分析
2.2.1 溶媒選用不適宜 此類不合理醫囑是在藥師審方的過程中查到，在所有不合理醫囑中最多，出現的原因主要表現在：一些主治醫師在針對實際病情，進行臨床用藥中，偶爾只注意治療藥物，并忽視對于載體的選擇以及主藥和溶媒的配伍相容性、藥物自身的理化性質和藥物代謝動力學特征。目前許多藥品說明書中對藥物載體種類有明確規定，應嚴格按藥品說明書選擇正確的溶媒，因此為保證靜脈輸液的安全性、有效性，在靜脈藥物配伍[2-3]。
典型醫囑1：奧沙利鉑200 mg/次，溶解在250 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注。對不合理用藥的探討：注射用奧沙利鉑說明書中規定，不要與堿性的藥物或介質、堿性制劑等一起使用，應加入5%葡萄糖注射液250～500 ml。
典型醫囑2：選擇靜脈滴注的方式，將吡柔比星1次70 mg，溶解到250 ml 0.9%氯化鈉注射液中。對不合理用藥的探討：注射用吡柔比星在0.9%氯化鈉注射液中可導致效價降低或引起渾濁，應使用5%葡萄糖注射液溶解[4-5]。
2.2.2 溶媒劑量選用不當 此類不合理醫囑僅次于溶媒選用不適宜，在臨床中也較為常見。藥物只有在適宜的劑量與濃度時，才會達到最佳治療效果，否則將會產生刺激性和副作用，因此，必須按規定進行合理配制。如依托泊苷注射液，由于其是細胞周期特異性藥物，作用位點是拓撲異構酶Ⅱ，所以其濃度要低于0.25 g/L。因為其與DNA拓撲異構酶Ⅱ的結合可逆，并重點作用在細胞周期，可持續時間較長的S期，所以血藥濃度持續時間的長短尤為重要，高峰濃度與嚴重的骨髓抑制不良反應有關。在臨床中，選擇劑量均>0.1 g，故要選擇的溶媒劑量也要≥500 ml[6-7]。
典型醫囑1：多西他賽注射液120 mg溶解在500 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注。用藥不合理分析及建議：在時間上，多西他賽注射液靜脈滴注應該在60 min，濃度必須在0.74 mg/ml以內，因此，最佳配制溶媒量要在150～250 ml。
典型醫囑2：選擇靜脈滴注的方式，用吉西他濱1.6 g劑量，將其溶解在500 ml 0.9%氯化鈉注射液中。對不合理用藥的探討：在時間上，注射用鹽酸吉西他濱靜脈滴注應控制在30 min為宜，溶媒量要在100～150 ml[8-9]。
2.2.3 藥物超劑量使用 合理的給藥方案一定要劑量正確，容量低將不能起所需的血藥濃度，容量高將容易出現藥物蓄積，產生藥物不良反應情況，都很難達到療效。
典型醫囑1：患者女，年齡64歲，宮頸癌。劑量配置為：異環磷酰胺12 g/次，溶解在0.9%氯化鈉注射液中；美司鈉0.4 g/次，溶解在生理鹽水10 ml，均進行靜脈滴注。用藥不合理分析及建議：患者是宮頸癌，應當應用異環磷酰胺化療。臨床配置該此藥，準確劑量在1.2～2.5 g/m2。從資料中得知，該患者體重不足50 kg，體表面積為1.6 m2，身材較瘦，因此，最佳的合理劑量范圍要在2.92～4 g。即使在使用中沒有超過最大劑量，也屬于使用過高，將會使患者導致產生緊張、焦慮以及乏力等情況，更為嚴重的將出現暈厥、癲癇樣發作、昏迷等現象。
典型醫囑2：患者女，年齡37歲，白血病復發頻繁。醫囑：阿糖胞苷2000 mg/次，靜脈滴注，3次/d。用藥不合理分析及建議：阿糖胞苷在臨床中的具體應用，按照所用劑量可以分為大劑量與中劑量，大劑量1000～3000 mg/（m2?次），中劑量500～1000 mg/（m2?次）。由于此患者體型較瘦，體表面積是1.58 m2，臨床2000 mg/次，是在大劑量范圍內。大劑量使用阿糖胞苷，極易對呼吸系統造成危害，如肺水腫、呼吸衰竭等，導致較為嚴重的胃腸道反應與神經系統反應，嚴重影響治療效果，應中劑量用藥。
2.2.4 給藥途徑錯誤 不同的給藥途徑，可使藥物吸收速率和程度、血藥濃度不同，藥物的分布、消除也不可能不同，甚至改變作用的性質。一般藥物如果真正起作用需要進入血液，然后散發在作用部位。吸收是指藥物自給藥部位進入全身血液循環的一個過程，其的快慢和吸收數值大小，能直接對藥物的起效時間和強度產生作用。其中決定藥物起效時間和強度的主要因素就是正確合理的給藥途徑。因此，在臨床用藥過程中應嚴格按照藥品說明書推薦給藥方式。
典型醫囑1：注射用硫酸長春新堿2 mg，溶解在0.9%氯化鈉注射液40 ml中，注射方式為鞘內。對不合理用藥的探討：硫酸長春新堿，不能將其作為肌內、皮下和鞘內注射，因為其有局部組織刺激，如漏于皮下將產生組織壞死、蜂窩織炎等，因此此類藥物只能靜脈滴注。
2.2.5 給藥順序不當 正確的給藥順序能有效降低毒副作用，對化療效果有極其重要的作用。在臨床實際工作中，還存在醫生或護士忽視，沒能引起足夠重視，導致效果不佳，耽誤疾病治療的最佳時機[10-11]。
典型醫囑1：先用紫杉醇注射液，后用注射用表柔比星。用藥不合理分析及建議：①紫杉醇能破壞腫瘤細胞M期和G2期的正常分裂，在S期與M期中，多柔比星對細胞的作用最強，兩者合用，應先用多柔比星，若先紫杉醇，會殺滅G2和M期，而S期還會有腫瘤細胞分裂而來。②紫杉醇會降低多柔比星的清除率，增加多柔比星心臟毒性和黏膜炎，故建議注射用表柔比星在紫杉醇注射液之前用藥。
2.2.6 重復給藥 原因在于更換藥物時忘記及時停醫囑，個別醫囑建議：要應用聯合化療，但因為藥物的療效過于類似，出現給藥重復的情況，這種情況不僅使患者需要承擔更多的藥費，也會對其身體造成一定的傷害[12]。
典型醫囑1：患者女，41歲，惡性淋巴瘤。用藥米托蒽醌10 mg/次，溶于5%葡萄糖注射液200 ml中，1次/d靜脈滴注（同時使用了吡柔比星）。用藥不合理分析及建議：米托蒽醌和吡柔比星都為蒽環類抗腫瘤抗生素，不宜同時給藥，所以給藥時只能選擇其一。
2.2.7 配伍禁忌證
典型醫囑1：患者女，59歲，肝癌。氟尿嘧啶，100 mg/次，口服3次/d。鹽酸托烷司瓊，5 mg/次，早餐前1 h服用，1次/d。此外，為治療伴發胃潰瘍，使用西咪替丁0.2 g/次，4次/d。資料中顯示該患者伴發頑固性失眠，因此給予配置苯巴比妥0.03 g，醫囑于每日睡前服用。用藥不合理分析及建議：鹽酸托烷司瓊可能對化療中導致的惡心、嘔吐發揮作用，但不應與苯巴比妥同時使用。苯巴比妥有加速托烷司瓊的代謝的作用，能使其血藥濃度降低，作用減弱。兩者合用時，對代謝正常者應增加托烷司瓊的劑量，會與苯巴比妥發生此類配伍禁忌的藥物還有利福平、保泰松等肝酶誘導劑。
2.2.8 忽視禁忌證，致不良反應增加[13-14]
典型醫囑1：患者女，54歲，支氣管肺癌，臨床資料顯示，該患者還有脂肪肝、肝功能障礙。給藥：甲氨蝶呤片5 mg/次，口服1次/d。用藥不合理分析及建議：甲氨蝶呤是抗代謝類抗腫瘤藥物，屬于細胞特異性的藥物，能用于治療支氣管肺癌；患者有肝功能障礙，因此不能給予此類藥物。對于脂肪肝患者，在使用該藥物時可能會出現肝細胞壞死、肝纖維化等問題，嚴重者會出現肝硬化，因此必須選擇紫杉醇、斑蝥素等對肝毒性小的藥物。
3 討論
不合理醫囑的臨床干預方法：①應正確引導，落實藥師義務與職責；要嚴格經過藥師審查，切實防止不合理醫囑情況的發生，還要通過適當方式與主治醫師和護士進行溝通，防止糾正不合理醫囑的給藥。②要加強宣教，定期對出現的不合理醫囑進行總結研究，吸取經驗，制訂抗腫瘤藥物使用規范及注意事項，積極開展宣講、院內報刊，加強對全體醫護人員的教育，強化合理用藥意識。③減少人為失誤，防止忙中出錯；要通過合理、科學地利用有效醫護人員，實行輪換工作、輪班休息，切實減少醫護人員超負荷量工作情況的出現，將由此導致身心疲憊而產生醫療誤差的情況降到最低，加強用藥安全[15]。
本研究充分表明，靜脈用藥調配中心成立以來，積極總結以上不合理輸液醫囑的類型主要包括：溶媒選擇不適宜、溶媒劑量選用不當、藥物超劑量使用、給藥途徑錯誤、給藥順序不當、配伍禁忌證、重復給藥、忽視禁忌證致不良反應增加等。抗腫瘤藥物有自己的特殊性質，一旦不合理使用，不僅對療效有影響，而且會產生較為嚴重的不良反應。
本院不合理用藥醫囑中溶媒選擇不適宜的比例最高，為46.07%，溶媒劑量選用不當居次，為35.58%，此兩項共占所有不合理醫囑的91.65%，因此規范好溶媒的選擇與劑量是加強合理用藥的重點。要加強對抗腫瘤藥物在使用、配制方面的全方位管理，作為藥劑師要全程管控，對抗腫瘤藥物從配置溶媒的選擇、濃度的大小、配制的流程到輔助用藥的合理選擇、稀釋液的保存以及聯合化療的給藥順序等進行全面管理，從輸液時間到輸液速度等方面進行全程跟蹤。此外，還要通過不斷總結經驗，發現和總結抗腫瘤藥物在臨床使用時發生的各種問題，及時反饋到各病區。藥師必須認真學習，加強對抗腫瘤藥物的理解和掌握，充分發揮藥學專業優勢，利用自身豐富的藥動學、藥效學知識，綜合各種藥學信息嚴格審方，對不同藥物之間、藥物與溶媒之間的相容性以及溶媒選擇都必須進行正確鑒別，并提出科學的用藥方案，最大限度地規避藥物不良反應及不合理用藥現象的發生，充分挖掘藥師的職業潛能，同時，還要提升醫囑的審核水平，最大限度地減少審核漏洞，保障用藥的安全性、有效性、經濟性，更好地體現以人為本的藥學服務宗旨，為醫院帶來良好的社會效益和經濟效益[16]。
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[中圖分類號] R979.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2009)33-72-02
美羅華(Rituximab)目前已廣泛用于難治、復發或初始的B細胞淋巴系統惡性腫瘤的治療。該藥是一種嵌合型鼠/人單克隆抗體,與細胞表面CD20抗原特異性結合后能準確識別出人體的腫瘤細胞,還能促進淋巴細胞的凋亡,抑制腫瘤細胞的增殖,使已經耐藥的腫瘤細胞對化療藥物重新敏感[1]。近一年來,我們在使用美羅華的過程中總結了減輕美羅華副作用的方法,現介紹如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
觀察對象為一年來在我科住院的25例B淋巴細胞CD20均陽性的淋巴癌患者,其中男16例,女9例,年齡19~63歲;用藥前心電圖和肝、腎功能等均在正常范圍。
1.2 治療方法及療程
每位患者所用美羅華均由羅氏制藥公司提供,并按照375mg/m2體表面積進行靜脈滴注,每周一次,持續治療4~6個療程,用藥前30min遵醫囑給予解熱鎮痛藥(如消炎痛1片口服),苯海拉明40mg肌肉注射。首次注射時先用100mg/10mL美羅華1瓶加入生理鹽水100mL進行輸液泵靜脈泵注,開始30min滴速
1.3 藥物機制
美羅華和CD20特異性結合導致B細胞溶解,抑制B細胞增殖,誘導B細胞凋亡和提高腫瘤細胞對化療的敏感性[2]。
1.4 藥物貯存及加藥方法
美羅華原液應貯存在2~8℃的冰箱內,輸注液在室溫下12h內保持穩定,因此藥液應現配現用,配置時應嚴格無菌操作。因為美羅華不含抗微生物添加劑,為防止加藥時起泡沫,降低療效,加藥時注射器中不可抽有空氣,抽取需要量的美羅華后,加入0.9%生理鹽水瓶內,應將針頭深入液面下方可注藥,加藥后輕輕顛倒輸入液瓶將藥液混合,嚴禁劇烈晃動。
2 護理
2.1 用藥前護理
2.1.1 患者評估 (1)評估患者的生理狀況首次治療時,患者因美羅華是一種新藥,價格貴,其次因對疾病的不了解產生恐懼心理,再次因病人經過反復治療,常有悲觀、恐懼心理,護士要耐心的給予解釋、開導、安慰病人,穩定病人情緒,鼓勵病人接受治療,幫助病人樹立戰勝疾病的信心。(2)評估患者的全身狀況 是否精神不振,有無發熱、盜汗、粒細胞升高、體重下降、貧血、惡液質等,有無多發性無痛性淋巴結腫大。(3)評估局部狀況 有無任何部位水腫、頭頸和胸壁靜脈曲張情況,有無上腔靜脈綜合征,是否皮膚受損,有無肝肺轉移,有無血液病史,有無原發肺部疾病史及過敏史,若有應慎用。(4)評估健康知識 評估患者對疾病的認識程度及對醫學知識的了解情況。
2.1.2 心理護理 所有患者使用美羅華藥物前均用過其他化療藥物,因為化療藥物引起的痛苦和對新藥美羅華的療效缺乏信心,加上藥價較高,患者往往表現意志消沉、緊張、焦慮,心理壓力大。把握患者的心理活動,抓住時機對患者進行心理疏導,溝通與交流,給予鼓勵,講解新藥作用及用法,解釋不良反應是暫時的。通過預防措施,某些不良反應可以克服,經濟上取得家屬的支持,以消除心理壓力,積極配合醫務人員順利完成治療。
2.1.3 藥品準備 美羅華屬于生物制劑,使用過程易出現畏寒、發熱、惡心、皮疹、頭痛、瘙癢,嚴重時出現呼吸困難、喉頭水腫、心律失常、性低血壓等癥侯群。一般癥狀易出現在第一次靜注時,因此靜注前備好搶救物品及儀器,如抗過敏藥物、氧氣、吸痰器等,并做好心電監護。
2.1.4 放射防護[3、4] 美羅華是一種內照射治療,能產生少量的r-射線,故應做好醫護人員的放射防護。
2.2 化療時護理
2.2.1 治療前 將患者安排在專用病房,用藥前30min先肌肉注射苯海拉明或非那根,靜脈注射地塞米松10mg,以減輕或預防[3]美羅華引起的發熱及過敏反應。
2.2.2 心電監護 注射藥物前給予心電監護,監測治療過程生命體征的變化情況。
2.2.3 配藥 專職人員戴口罩,戴帽子,戴雙層手套坐在化療藥物配置專用柜前,將100mg/L美羅華溶于100mL生理鹽水中待用。
2.2.4 藥物注射 嚴格三查七對后,先用生理鹽水建立靜脈通道后泵注美羅華溶液。
2.2.5 用藥觀察 用藥前后1h每15分鐘測錄體溫、脈博、血壓1次,特別應注意患者血壓、心率的變化情況,1h后如無不良反應改為30min測量1次,2h后可1h測量一次,3h后改為2h測量一次或視病情而定,用藥一周測量血常規、肝腎功能情況。
2.3 用藥后防護
在患者床頭建立標志牌,注明標記的劑量和使用日期,并嚴格交接班;治療期間禁止陪護和探視;患者的排泄物集中收集在裝有防腐劑的容器中送放射性處理機構,封存2個月半衰期后處理;加強病房及衛生間的清潔,4次/d;紫外線消毒2次/d;禁止患者外出。
2.4 藥物不良反應
2.4.1 過敏反應 過敏反應為美羅華最嚴重的不良反應之一,表現為蕁麻疹、支氣管痙攣、呼吸可能、舌或喉頭水腫等,藥物不良反應多發生在首次注射后30min內,應嚴格按照輸注速度保障用藥安全,嚴密觀察病情變化,一旦發生上述不良反應,應即時報告醫生,給予對癥處理,48次治療觀察無一例出現過敏性反應。
2.4.2 心血管系統 心血管系統可致高血壓或直立性低血壓、心律失常等。應用美羅華時應給予心電監護,囑其用藥期間臥床休息,避免發生直立性低血壓,若有異常立即報告醫生,所有觀守患者生命體征均正常。
2.4.3 消化系統 消化系統可致惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉等。用藥前30min按醫囑給予常用昂丹司瓊注射液100mL或用昂丹司瓊注射劑8mg分別于化療前30min、化療后4h、化療后8h靜滴或靜推。用藥后密切觀察大便的次數及性質,指導患者進食微軟、易消化、清淡的流質或半流質飲食,并少食多餐,禁食油膩及刺激食物。經對癥治療后無一例患者出現消化系統反應。
2.4.4 造血系統 抑制可致白細胞、血小板下降。因此,用藥后反應定期監測患者血常規。發現異常反應及時對癥處理,所有觀察患者未出現造血系統抑制。
2.4.5 全身反應 全身反應如發熱、關節痛、腹痛、背痛、頸部不適、注射部位疼痛等,應及時對癥處理及給
予心理安慰。無1例患者出現全身反應。
3 體會
美羅華是一種靶向性治療,此藥價格高,臨床使用較少,這給護理工作提出更高要求,所以護理人員應不斷學習新業務。只要正常掌握藥物的配置、劑量、輸注速度,化療中密切觀察,認真做好心理護理,積極采取預防措施及健康教育,就能夠預防并發癥的發生或緩解并發癥狀,使患者順利接受美羅華的治療,并取得滿意的效果。
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關鍵詞：抗腫瘤藥；合理用藥；靜脈
抗腫瘤藥物種類多、毒性強，如果在治療過程中不按照藥學知識和疾病類型來選擇給藥方案會起到適得其反的作用，最終降低患者存活率，造成個人經濟和生命健康的損失。現代抗腫瘤靜脈臨床用藥越來越科學、有效，用藥前深入研究藥物性質和作用，在藥理知識的引導下合理安排患者注射，減少發生不良反應、毒副作用的概率，不斷延長患者生命周期。為此我院選取了2010年3月～2013年2月進行腫瘤治療的患者80例，對其用藥情況進行統計分析，現報道如下：
1 資料與方法
選取2010年3月～2013年2月于我院進行腫瘤治療的患者80例，對其采取抗腫瘤藥物靜脈營養給藥治療方式，分析全部患者臨床用藥情況以及崗位操作規范。
2 PIVAS 合理配置
2. 1 審方
合理配置抗腫瘤藥物載體溶媒、劑量和滴注時間對臨床治療至關重要，如表1所示為奈達鉑、依托泊苷等常用藥物的審核內容，嚴格控制好用藥情況，避免由于劑量或滴注時間誤差帶來的不良后果。
2. 2 給藥順序
抗腫瘤靜脈臨床給藥要嚴格按照時辰藥理學、藥物相互作用等方面要求來安排，通過科學、有效給藥來降低藥物毒副作用，幫助患者祛除腫瘤病灶。
2. 2. 1 根據時辰藥理學合理安排配置順序
根據檢測證明，人體內正常細胞在下午15～17時達到了生長高峰，而發生病變后的腫瘤細胞在上午10時和晚上22時均達到生長高峰，這就決定著腫瘤患者如果選擇上午或晚上時間進行化療效果最好。藥理學中涉及不同藥物的時間敏感性問題，所以在不同時間段服用不同藥物會影響到最終療效。白血病患者分別于上午和晚上8、10時四個階段使用阿糖胞苷會減少藥物毒性，提高患者存活率。藥物甲氨蝶呤應避免在6時使用，于10～23時使用效果最佳。在不同時段聯合用藥也可提高療效，5-氟尿嘧啶和鉑制劑分別于5時、16時使用可降低發生不良反應的概率。
2. 2. 2 根據藥物之間相互作用合理安排配置給藥順序
正確的給藥能促進不同藥物之間的合作，達到提高療效的目的，而錯誤的給藥順序在降低療效的基礎上還可以引發不良反應，威脅患者生命健康。（1）紫杉醇和順鉑聯合用藥，患者使用完紫杉醇后再用順鉑可提高腫瘤細胞清除率，而兩者順序相反的話會加大發生嚴重骨髓抑制的概率。（2）阿霉素先于紫杉醇，如顛倒順序會減少阿霉素的清除率，同時易引發口腔炎疾病。（3）甲氨蝶呤在前，氟尿嘧啶在后，甲氨蝶呤可作用于氟尿嘧啶，增加其抗癌作用。（4）使用長春新堿后再用甲氨蝶呤，利用長春新堿控制甲氨蝶呤延長細胞停留時間的功能來達到提高療效的目的。
2. 2. 3 根據藥物用法、穩定性等安排配置給藥順序
藥物穩定性和用法會直接影響到給藥順序，以乳腺癌治療方案為示例，第一批一般使用劑量少的阿霉素，而環磷酰胺放在第二批，充分考慮其2.5h的穩定性，藥物氟尿嘧啶穩定性強，因此于第三批配置使用即可。
2. 3 藥物沖配
按照《靜脈用藥集中配置管理規范》里面的要求來操作藥物沖配活動。常用藥物達卡巴嗪使用前需要和濃度為0.1%的氯化鈉注射液溶解，再選擇濃度為5%的葡萄糖輸液為載體。配置多柔比星藥物要提前操作滅菌流程，和輸液稀釋融合后做好避光工作。配置多西他賽禁止做出左右、上下搖動的動作，要通過反復倒置來混合藥物載體，而該藥物1ml相當于藥量的10mg。
3 主要不良反應防治
抗腫瘤藥物在殺死腫瘤細胞的同時也可能會危害患者健康，使其發生一系列不良反應。我們針對常用抗腫瘤藥物發生不良反應的情況提出了具體的防治措施：（1）氟尿嘧啶：氟尿嘧啶和嘌呤醇聯合使用可減少發生骨髓抑制現象的次數。（2）使用環磷酰胺前應該加大飲水量，達到利尿、水化的目的，配合美司納可起到預防發生泌尿道反應的作用。（3）患者使用奧沙利鉑前口服維生素B1、B2可提前預防神經系統中毒和嘔吐癥狀。（4）葉酸搭配甲氨蝶呤能有效的預防藥物蓄積腎臟的現象發生。（5）順鉑禁止和呋塞米利尿同時使用，以免出現腎毒性情況。
4 討論
抗腫瘤藥物靜脈營養給藥能在一定程度能殺死腫瘤細胞，但其毒副作用、用藥不良反應不容忽視，依據抗腫瘤藥物規范和注意事項來配置、安排用藥十分關鍵，根據每種藥物的性質來合理選擇注射時辰、劑量和順序，發揮藥物最佳功效，不斷提高患者存活率。我院針對常用抗腫瘤藥物發生不良反應的情況提出了防治措施，講解聯合藥物使用措施對預防其他癥狀的作用，指導醫護人員按照藥理學知識、配置中心要求靜脈臨床給藥，幫助患者早日康復。
參考文獻：
1給藥劑量
藥物不同劑量產生的藥理作用也不同。一般來說，在一定范圍內劑量越大，藥物濃度越高，作用越強。但有些藥物超出一定范圍以外，藥物作用不但不會繼續增強，反而毒性增大。抗腫瘤藥物鉑類衍生物的腎毒性多呈劑量依賴性，小劑量單次使用腎毒性很小，大劑量或多次應用的腎毒性加大。如順鉑腎毒性與劑量呈正比，單次劑量5Omg/m少導致急性腎功能衰竭，常規劑量(50-100mg/ m)時即可出現腎功能不全。隨著劑量增加，腎毒性相應增加。卡氮芥150-200 mg/ m即有腎毒性，更大劑量還可產生肝毒性和肺纖維化。目前將化療藥物經動脈導管灌注病變部位，取得了很好的治療效果，尤其在肝癌的姑息治療中，但藥物的劑量與肝纖維化的形成及加重有關，過大劑量化療藥物對肝細胞形成直接損害。肝細胞損傷是肝纖維化的重要啟動因素，損傷或壞死細胞對周圍非實質細胞不斷刺激導致體內膠原纖維合成亢進，而降解被抑制。另外，藥物的作用還促使各種細胞因子增加，促進了膠原纖維的形成。在不明顯影響抗腫瘤作用的情況下，適當減少化療藥物的用量可能不會影響預后，還能夠較好的保護肝臟功能，明顯的降低術后不良反應的發生率。有研究表明部分傳統的化療藥物在小劑量、反復多次的給藥方式下，反映出很強的阻止血管生成作用，起到抑制腫瘤細胞生長的作用，有學者就把這種小劑量、高頻率的給藥方式稱為小劑量化療(節律性化療)或者抗血管生成化療。這是因為化療藥物的作用機制是通過殺傷或抑制增殖中的腫瘤細胞DNA合成和干擾微血管的正常功能，對腫瘤細胞和內皮細胞均起到作用，內皮細胞具有較高的修復能力，在較長的化學藥物治療間隔期內，內皮細胞可獲得修復。而采用小劑量、高頻率的給藥，可以有效抑制血管內皮細胞的修復、增殖，同時也可減輕化療藥物的骨髓抑制、肝腎功能損害等毒副作用。蔥環類抗腫瘤藥物多次給藥較單次給藥心臟毒性反應發生率要低。因此在使用抗腫瘤藥物時不應單純追求通過劑量來達到效果，而應嚴格把握劑量盡可能達到既有治療效果，又能減小不良反應發生。
2給藥途徑
抗腫瘤藥物最常見的給藥途徑有靜脈給藥、肌內注射、口服。大多數化療藥物有極強的刺激性，長時間靜脈滴注可導致靜脈炎。常用于治療乳腺癌治療的多柔比星、表柔比星、吡柔比星有很強的心臟毒性，靜脈推注會加重其毒性，通常以靜脈滴注給藥。為了提高腫瘤所在部位的藥物濃度，降低全身性藥物毒副反應，抗腫瘤藥物注射劑還可采用一些特殊的給藥途徑，如腔內給藥、鞘內給藥等，臨床大都依據患者情況、腫瘤發生部位、化學藥物的理化性質等因素來制定化療方案和給藥途徑。如治療胃癌常規化療藥物的常規給藥方法，極大限制了藥物的治療作用。應用緩釋藥物系統以及采用腹腔灌注給藥的方法，不僅對腫瘤組織產生靶向作用，而且能夠控制藥物釋放的速率，縮短藥物到達腫瘤組織的時間，延長藥物與腫瘤的作用時間，使藥物幾乎完全釋放，最大程度發揮對腫瘤的治療作用，達到最佳的治療效果。因此對給藥途徑的選擇也十分重要，選用不當既達不到治療效果，甚至出現藥物不良反應。
3聯合用藥
抗腫瘤化療中極為常用聯合兩種或兩種以上的化療藥物，其目的在于增加療效，降低毒性以及消除和延遲耐藥性的發生。聯合用藥有使用幾種不同藥物的序貫療法，也有同時采用幾種藥物的聯合療法，但并非所有的聯合用藥都比單種藥物治療為優，如奧沙利鉑有著一定的血液毒性。單獨用藥時，可引起貧血、白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少。當與5-氟脲嘧啶聯合應用時，中性粒細胞減少癥及血小板減少癥等血液學毒性呈顯著增加。對消化系統，可引起惡心、嘔葉、腹瀉。這些癥狀有時很嚴重。當與5-氟脲嘧啶聯合應用時，這些不良反應顯著增加。因此聯合應用化療藥物應遵循以下原則:從抗腫瘤作用生化原理考慮，從藥物的敏感性考慮，從細胞周期增殖動力學考慮，從藥動力學關系上考慮，從藥物的毒性考慮。
3. 1多種化療藥物聯合應用有報道多西他賽和順鉑聯合應用，在減少順鉑用量的情況下，化療有效率及中位生存期均明顯優于單用足量順鉑，其原因可能為:順鉑用量的減少也減輕了其不良反應，患者更容易耐受化療，營養狀況也更容易得到改善，從而使機體的免疫功能增強。另外，多西他賽可能有抑制腫瘤細胞清除順鉑2DNA復合物的作用，增強順鉑對腫瘤細胞的殺傷作用，對順鉑起到協同促進作用。姚宇鋒等報道:多西他賽聯合洛鉑作為晚期乳腺癌的挽救化療，取得較好的效果。多西他賽為紫杉類藥物，通過促進微管雙聚體裝配成微管，同時防止去多聚化過程而使微管穩定，阻滯細胞于G2和M期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。而洛鉑為鉑類衍生物，其作用主要通過阻止腫瘤DNA復制，阻止細胞分裂而起到作用。兩者聯用既起到較好協同抗腫瘤作用，還使鉑類衍生物特有的腎毒性，耳毒性及對造血系統的影響等不良反應，明顯降低。
3. 2聯合用藥的順序兩種及以上抗腫瘤藥物聯用時，除增加療效外，有時藥物之間還可能產生較嚴重的不良反應。任海霞等網報道，順鉑與異環磷酞胺合用時，環磷酞胺的骨髓抑制、神經毒性和腎毒性等不良反應會大大加重，如果必須聯合應用，應先用異環磷酞胺再用順鉑。順鉑與紫杉醇聯合應用，順鉑可使紫杉醇的排泄減慢，故應先用紫杉醇再用順鉑。
4相關代謝酶
藥物代謝都是通過轉化為無活性物質，也可能從原來沒有藥理活性的物質轉變為有活性的代謝物，也可生成不同活性的代謝物或有毒物質。這類過程均是由于肝微粒體混合功能氧化酶或非微粒體酶的作用。抗腫瘤藥物也是通過代謝活化途徑，代謝解毒途徑來起到化療作用。
4. 1抗腫瘤藥物的代謝活化抗腫瘤前體藥物在體內通過藥物代謝酶代謝為具有抗腫瘤藥理活性的代謝物。如細胞具有選擇性活性的口服抗腫瘤藥物，卡培他濱本身無細胞毒性，但可在腫瘤組織中通過腫瘤相關性血管因子胸腺磷酸化酶的作用轉化為具有細胞毒性的52氟脈嚓吮(52Fu)，具有能夠模擬持續輸注52Fu的抗腫瘤作用和潛在的腫瘤部位優先活化的特點，使腫瘤組織中的52Fu濃度高于正常組織，一方而明顯提高了療效，另一方而最大程度降低了52Fu的不良反應。環磷酞胺和異環磷酞胺也是進入體內被肝臟或腫瘤組織內存在的過量的磷酞胺酶或磷酸酶水解，變成活化作用型的磷酞胺氮芥而起到抑制DNA的合成，也可干擾DNA的功能。
4. 2代謝解毒途徑肝臟是藥物的主要清除器官，肝臟清除分成肝臟代謝和膽汁排泄兩種方式。肝臟富含藥物I相代謝和II代謝所需的各種酶，其中以細胞色素P450酶最為重要。細胞色素P450酶是由各種各樣的P450酶所組成的一個酶體系，根據其結構不一及氨基酸的排序的相似性，可以分為不同幾個大類，每個大類又可以細分成幾個小類。在人體中最重要的藥物代謝酶有CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6, CYP2E1、CYP3 A4和CYP3 AS。P450酶存在有明顯的種屬差異，藥物在動物和人體內的代謝途徑和代謝產物是不同。多態性是P450酶的一個重要特征，是導致藥物反應個體差異的一個重要原因。P450酶具有可誘導和可抑制性。即P450酶的量和活性會受到藥物(或其他外源物)的影響，可能會影響藥物本身的代謝，并可能會引起代謝性藥物相互作用。此外經CYP3 A4代謝的抗腫瘤藥物還有替尼泊貳、環磷酞胺、異環磷酞胺、他莫昔芬等。烷化劑環磷酞胺(CAP)、異環磷酞胺(IFO)在人體內主要通過CYP3 A4和CYP2 B6兩條途徑代謝，經CYP3 A4代謝產生4主經基活性代謝產物發揮抗腫瘤作用，而CYP2B6使其N位脫氯乙基化形成具有神經毒性而無抗腫瘤活性的代謝物。CYP1A2參與抗癌藥他莫昔芬的代謝。CYPl A2具有多種單核普酸多態性(SNP) ,但是這變異體對酶活性的影響尚待進一步研究。研究表明，男勝肝臟CYPl A2的活性比女性高。他莫昔芬是激素依賴的乳癌治療的主要藥物。除了CYPl A2外，CYP2A6,2B6,2D2E1及3 A4也參與他莫昔芬的代謝[00。其中CYP2C8催化紫杉醇的6班化。CYP2 C9參與替加氟、他莫昔芬、托瑞米芬、伊馬替尼、環磷酞胺、異環磷酞胺等的代謝。
5時辰藥理學
時辰藥理又稱時間藥理學，是研究藥物與人體生物周期性相互關系的一門學科。同一藥物同等劑量因給藥時間不同，作用也不一樣。應根據機體對藥物反應的節律性等因素來制定最佳的給藥時間和劑量，真正做到按時給藥，合理用藥，以提高療效，減少不良反應。周期調節的節律是抗腫瘤藥物時辰藥理學的關鍵所在。腫瘤細胞與正常細胞有著不同的生物鐘，腫瘤細胞在0:00- 4:00時生長旺盛，生物活性最強，藥物對其殺傷力最大，而對處于睡眠狀態的細胞幾乎沒作用。針對其特點在這個時間段用藥，既能殺滅腫瘤細胞，同時也避開了對白天生長較快的正常細胞的傷害，更好起到了化療作用。有資料顯示30余種抗腫瘤藥物在不同時間給藥，藥物療效以及藥物不良反應都不同，有非常明顯統訓一意義回。除細胞生長時間外，患者不同時間段身體狀況都會對抗腫瘤藥物產生不一樣的效果。除烷化劑外，無論抗代謝類抗腫瘤藥，還是抗生素抗腫瘤藥或植物類抗腫瘤藥都有非常明顯的時辰效應。如氟脈嘧啶、甲氨蝶吟、氟脫氧尿普、阿糖胞普、琉吟等，患者對上述藥物的在夜間或睡眠期有著較好的耐受性最佳。長春瑞賓的血液毒性及臨床療效與其用藥時間有密切關系，以19:00毒性為最低，7:00毒性為最高多柔比星18:00給藥毒性最小，而腫瘤抑制、緩解率均比別的時間給予同劑量要高。對肺癌患者靜注依托泊普研究，血藥濃度在9:00時明顯要比21:00高其他有時辰藥理學用藥特點的有順鉑、卡鉑、草酸鉑、伊立替康、米托蔥醒、腫瘤壞死因子、干擾素等。順鉑在6:00給藥對胃腸道及腎毒性較其他時間小，療效較好，如腫瘤抑制率、完全緩解率和治愈率均比當日內其他時間點給同樣劑量時高。
目前,臨床上使用的抗腫瘤藥物大多數為細胞毒劑。既可以殺傷腫瘤也對正常組織有抑制作用。對長期接觸藥物的護理人員也會帶來一定的危害。因此,護理人員在接觸抗腫瘤藥物必須嚴格遵守操作規程,加強職業防護。
1 抗腫瘤藥物的危害
1.1 抗腫瘤藥物通過空氣傳播
護士在配制化療藥物的過程中,當粉劑安瓿打開時;瓶裝藥液抽取后拔針時,均有藥物溢出,形成含有毒性微粒的氣溶膠或氣霧,通過皮膚或呼吸道進入人體;或者配制的藥液溢出后落在操作臺上,同樣可以通過皮膚和呼吸道進入人體,并導致環境污染。
1.2 細胞毒藥物對生殖的影響 細胞毒藥物對生殖的影響已得到了充分證實。從事化療工作的護理人員可能出現不孕、自然流產、先天畸形等不良生殖后果。
1.3 毒性反應 雖然在日常工作中接觸的劑量很小,但其蓄積作用可以產生毒性反應。表現為白細胞、血小板減少,脫發,口腔潰瘍,免疫力低下,蕁麻疹,支氣管痙攣性呼吸困難,皮膚潮紅、瘙癢等。同時還會產生遠期毒性反應,如致癌、致畸形等。
2 護理人員的防護措施
2.1 要保證臨床在使用抗腫瘤藥物過程中達到安全防護,必須將抗腫瘤藥物處理中心化。即由經過培訓的專業人員在防護設備齊全的化療備藥操作室負責所有抗腫瘤藥物的配制及供應[1]。使污染減少到最小范圍,有利于護理人員的安全和環境的保護。
2.2 護理人員在配藥的時候,要穿有隔離作用的防護服,戴帽子、口罩、手套。手套要戴雙層,一但有破損立即更換。操作臺上鋪一次性防護墊,減少污染操作臺。打開安瓿前要把藥液彈至瓶底,以防藥液溢出,散發到空氣中。
2.3 稀釋及抽取藥液時,應插入兩個針頭以排除瓶內壓力。取藥液后,在瓶內進行排氣和排液后再,防止藥液排于空氣中。另外使用針腔較大的針頭,防止注射器內壓大,藥液外流。抽取藥液應選擇一次性注射器,并且抽出的藥液以不超過注射器的3/4為宜。操作完畢,要用75%酒精擦拭操作臺表面,污物放于專業袋,封閉處理。用肥皂及流水徹底洗手。
2.4 靜脈給藥時護士應做好個人防護,并戴手套。靜脈滴注加藥時,抽取少許負壓,防止壓力過大,藥液從排氣管溢出。操作過程中不慎藥液碰到皮膚上,立即大量清水反復沖洗,嚴重的按化療藥外漏處理。靜脈點滴化療藥前后都要用0.9%生理鹽水或5%葡萄糖注射液沖管,防止排氣和拔針時化療藥外泄。從茂菲氏滴管沖入化療藥時,應該用無菌紗布圍在滴管開口處,,再推藥且速度不宜過快,以防藥液從開口處溢出。操作完畢后,脫掉手套,用肥皂及流水徹底洗手。
3 污物處理
3.1 注射器、輸液器、針頭、手套必須一次性使用。化療藥污染后的注射器、輸液器、針頭、手套和安瓿、藥瓶均放置于專用袋密閉處理。
3.2 藥液溢到桌面或地面上,應用紗布吸附藥液;粉劑藥則用濕布輕輕擦抹,防止藥液粉塵飛揚,污染空氣。用過的紗布置于專用袋中封閉處理。
3.3 污染的表面,用肥皂水擦洗,再用75%酒精擦拭。
3.4 棉織物高溫焚燒處理。處理化療患者的排泄物、嘔吐物、分泌物時,必須戴口罩、手套。水池、廁所用水反復沖洗。
3.5 護士在處理污物時要注意個人防護。操作完畢,脫掉手套,用肥皂及流水徹底洗手。
4 建議
4.1 定期檢測空氣中抗癌藥的含量,完善檢測系統及防護設施。
4.2 對接觸化療藥物的護理人員進行自我防護知識的教育與培訓,制定防護措施和操作規程。
4.3 接觸抗腫瘤藥物的護理人員應定期輪換,以減少對其身體的危害。尤其是在妊娠及哺乳期應避免直接接觸抗腫瘤藥物。對經常接觸化療藥物的人員要定期進行健康檢查。
4.4 采取適宜的防護設備,如使用生物安全柜、一次性隔離防護服、帽子、口罩、眼鏡、防護墊、封閉式的污物專用袋。
4.5 藥物的劑型,盡量用水劑代替粉劑藥品,藥物標簽要注明警示標志。使用無排氣管的塑料軟包裝注射溶液,防止有毒氣體排至空氣中。
4.6 醫護人員和患者的廁所應分開使用。護理人員配制或使用抗腫瘤藥物后,最好能淋浴,減少毒性的作用。
總之,抗腫瘤藥物的危害性已引起廣泛關注。在操作中,應該按照化療防護原則,使用適宜的防護設備。盡可能將危害降到最低,達到有效防護。
關鍵詞 口服抗腫瘤藥物 卡培他濱 藥學監護
中圖分類號：R730.53； R453 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533（2014）01-0022-03
化療作為腫瘤治療的重要和常用手段之一，在腫瘤治療領域中有著至關重要的地位。近年來，口服抗腫瘤藥物的種類和應用日益增多，但是其安全使用未得到足夠的重視。一項2007年的調查顯示[1]，美國47個綜合癌癥中心里，近1/4的中心沒有正規程序來監測病人使用口服化療藥物。在過去的幾年中，有10個中心報告至少發生一件與口服化療藥物相關的嚴重不良事件，有13個中心都報告了同一種類似的嚴重差錯。對于口服抗腫瘤藥物安全用藥問題，本文以1例晚期胃癌患者使用卡培他濱的藥學監護過程為例，探討臨床藥師如何在保證口服抗腫瘤藥物的安全使用中發揮作用。
1 患者概況
女性，77歲，身高158 cm，體重52 kg，體表面積1.51 m2。高血壓病史10余年，2年前有過心絞痛病史，我院外科術前突發急性肺栓塞，青霉素過敏。2013年9月20日因胃癌我院外科行腹腔鏡探查+胃癌D2根治術。術后病理診斷為全胃潰瘍型低分化腺癌，術后分期T4aN3M1 IV期。患者術后恢復可，目前可進食半流質，現為進一步診療收治入院。
體溫37℃；心率76 次/min；呼吸16 次/min；血壓130/80 mmHg；美國東部腫瘤協作組（ Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分為1分。主要實驗室檢查：①血常規 紅細胞3.68 x 1012/L，血紅蛋白115 g/L，血小板194 x 109/L，白細胞4.05 x 109/L；②電解質 鈉134 mmol/L，鉀3.5 mmol/L，氯105 mmol/L；③肝功能 總膽紅素14.4 ?mol/L，結合膽紅素5.1 ?mol/L，總蛋白63 g/L，白蛋白30 g/L，丙氨酸轉移酶30 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶27 U/L；④腎功能 肌酐102 ?mol/L，尿素7.4 mmol/L，尿酸317 ?mol/L；⑤心電圖 竇性心動過緩及T波改變。
2 治療
1）化療方案 卡培他濱單藥，劑量為1 000 mg/m2，2次/d（bid），連用14 d，每3周為1個周期。
2）藥物治療方案 卡培他濱1 500 mg口服，1～14 d bid。
3 藥學監護
3.1 化療方案選擇分析
老年患者多數伴有不同程度的心腦血管疾病和肝腎功能減退，器官功能儲備力下降，多藥聯合化療方案往往使老年患者生活質量明顯下降甚至生存期縮短。對于年齡較大、一般情況較差（ECOG PS評分≥2），不能耐受聯合化療的老年患者，可以考慮使用單一化療藥物延緩疾病進程，改善生活質量。卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶類藥物，本身無細胞毒性，口服被小腸黏膜吸收后，先后在肝臟及腫瘤組織內轉化為抗腫瘤活性藥物5-FU，起到殺傷腫瘤細胞的作用[2]。由于卡培他濱在腫瘤組織中選擇性活化，在腫瘤組織中濃度高于正常組織，這既能增加療效又能減少了不良反應。REAL2和ML17032兩項大型臨床研究已經證實了卡培他濱可以替代5-FU治療進展期胃癌[3]。胃癌臨床實踐指南2011（中國版）中，卡培他濱單藥是治療晚期胃癌的一線方案。對于該患者，選擇卡培他濱單藥化療方案是合適的。
3.2 給藥劑量調整
抗腫瘤藥物治療指數窄，因此比其他藥物更易導致不良事件的發生。近年來，口服抗腫瘤藥物的使用日益增加，但是其在老年患者中的藥代動力學特征的研究的并不廣泛。對于老年患者，適當的劑量調整不僅僅只考慮到年齡，更多的要考慮到多種合并癥、年齡相關的生理學改變、藥物基因組學等[4]。根據該老年患者體表面積計算其卡培他濱給藥劑量是合適的，但是忽視了年齡相關的生理學改變。雖然其腎功能正常，但是根據Cockroft-Gault方程計算下來肌酐清除率為33.6 ml/min，屬中度腎功能損害患者（基線肌酐清除率=30～50 ml/min）。當用單藥化療或聯合化療時，建議卡培他濱起始劑量減為標準劑量的75%，即750 mg/m2口服，bid。與醫生溝通后用藥方案調整為早1 000 mg，晚1 500 mg。
3.3 預防藥物不良事件
多數抗腫瘤藥物上市前的藥物相互作用數據有限，上市后的監測就顯得尤為重要。以卡培他濱為例，盡管上市前藥物體外研究未發現卡培他濱及其代謝產物對肝臟中負責藥物代謝的細胞色素P450（CYP450）酶活性具有抑制作用，但臨床上屢見長期規律服用華法林患者在卡培他濱化療期間發生嚴重出血事件，迄今為止已有多例卡培他濱與華法林因藥物相互作用致臨床明顯出血病例報道[5]。鑒于該患者曾有肺栓塞病史，很有可能正在進行抗凝治療。臨床藥師進一步詢問患者用藥史時發現，患者正在每晚一次服用華法林4.75 mg，不定期監測國際標準化比值（INR）控制在2～3之間。臨床藥師及時將信息反饋給醫生，醫生在卡培他濱使用期間密切監測INR，并根據其結果將華法林減量為原來的50%，避免了出血事件的發生。
3.4 幫助患者正確使用藥物
口服抗腫瘤藥物改變了腫瘤化學治療的傳統給藥方式，有利于提高患者生活質量，減少入院時間，節約醫療資源，但是也帶來了一些問題，主要包括①對患者的自我監測提出了更高的要求，如監測不當會導致嚴重的不良反應，甚至死亡；②缺少醫務人員監控導致依從性差；③在家服藥的方式會使患者家人處于化療藥物暴露之中；④醫務人員及患者普遍存在認識誤區，認為口服化療藥物比靜脈化療藥物更安全。近期國際藥師專家組對口服化療藥物安全管理治療制訂了標準化操作流程[6]，臨床藥師根據此流程結合患者情況進行用藥教育，并將有關注意事項設計成表格形式的提示卡，主要內容包括服藥注意事項、藥物保存方法、具體服用日期、患者如有不適癥狀時如何與醫生聯系等。并特別添加了防止化療藥物暴露的內容，如不應將藥物放在食物或飲料存儲的相同地方、不應將藥品隨意丟棄、患者衣物和床上用品須與其他物品分開清洗等，提醒患者家人盡可能地降低藥物暴露風險。該患者在卡培他濱的使用中還遇到了一個特殊問題：覺得藥品太大，吞咽困難。而藥品說明書中的用藥方法為用水吞服。據此，臨床藥師分析認為，卡培他濱為普通片劑，劑型的破壞一般不會影響藥物療效，目前有限的臨床資料表明，將卡培他濱溶解于適量的水中后盡快服下，其生物利用度無明顯改變[7]。于是，臨床藥師建議：為了防止藥物暴露，不應將藥物碾碎或咀嚼，而是直接溶于水中，溶解后馬上服用。
3.5 預防藥物不良反應
抗腫瘤藥物又稱細胞毒性藥物，其本身可以引起嚴重的不良反應，常需要根據不良反應的程度減量甚至停用。目前尚無抗腫瘤藥物對比口服和靜脈用藥錯誤的文獻報道[4]，但口服用藥時的劑量錯誤及缺乏監測會導致嚴重的不良反應，故對其不良反應的監測不容忽視，其中，最有效的監測方法之一是教育患者識別不良反應，及時干預，防止其進展為嚴重的不良反應[8]。以卡培他濱為例，它是5-FU的前體藥物，口服后主要在腫瘤所在部位經胸苷磷酸化酶作用轉化為具有細胞毒性的5-FU。其特點是骨髓抑制、肝腎功能損害等不良反應較輕，而以腹瀉、惡心、嘔吐、口炎及較為特殊的手足綜合癥較為常見。由于這位老年患者合并有高血壓的基礎疾病，曾發生過心絞痛，臨床藥師在原有患者教育的基礎上增加了預防心臟毒性的內容，并與其家屬進行了溝通，讓他們幫助患者監測不良反應。
4 結語
抗腫瘤藥物的傳統給藥方式是靜脈注射，近年來口服抗腫瘤藥物的種類顯著增多，患者自行口服抗腫瘤藥物的情況也不斷增加，我們必須注意到臨床上多種與口服抗腫瘤藥物相關的因素將危害患者安全，臨床藥師有責任關注口服抗腫瘤藥物使用的相關環節，確保患者合理安全地用藥。
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[關鍵詞] 藥品不良反應;分析;合理用藥
[中圖分類號]R97 [文獻標識碼] C [文章編號] 1673-7210(2010)01(b)-132-02
ADR reports analysis on 63 cases in our hospital
TONG Bending, DING Nianyang ,WEI Qing
(Pharmacy Department of Jiangsu Cancer Hospital, Nanjing 210009, China)
[Abstract] Objective: To investigate the laws and characteristics of adverse drug reactions (ADR) occurred in our hospital. Methods: Counted and analyzed the 63 cases of ADR reports collected and reported in 2008 with the aspects of the reporters, sex and age of patients, causing ADR drugs, routes of administration, organs, systems and clinical manifestation related to ADR. Results: The incidence of ADR among the patients with the ages of 50-60 was highest (36.5%); the incidence of antineoplastic agents causing ADR was 39.7%; the major administration route was intravenous drip(60.3%). Among 63 cases of ADR reports, damaged to the skin and appendant was the most ADR common clinical manifestation (34.8%), followly nervous system damaged (18.0%). Conclusion: ADR caused by antineoplastic agents should be paid attention, and rational use of antineoplastic agents can reduce or avoid the occurrence of ADR.
[Key words] Adverse drug reactions; Analysis; Rational use of drugs
藥品不良反應(ADR)是指按正常用法用量應用藥物進行預防、診斷或治療疾病過程中,發生與治療目的無關的有害反應[1]。ADR會給患者帶來損害,為了做好監測工作,促進臨床合理用藥,本文就本院63例ADR報告進行匯總和分析。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本文資料來源于我院臨床醫師、藥師、護士2008年1～12月上報的ADR報告,共63例。
1.2 方法
對上述報告按報告人、患者性別及年齡、引發ADR的藥品種類、給藥途徑、ADR涉及器官或系統及主要臨床表現等方面進行統計分析。
2 結果
2.1 報告人
在63例ADR報告中,醫師上報45例,占71.4%;藥師上報12例,占19.1%;護士上報6例,占9.5%。其中嚴重的ADR 17例,占27.0%;新的ADR 2例,占3.2%。
2.2 ADR患者的性別與年齡分布
63例ADR中,男21例,女42例;年齡最小19歲,最大86歲。63例ADR患者的年齡分布見表1。
2.3 引發ADR的藥品種類及構成比
63例ADR涉及的藥品種類、例數及構成比見表2。
表 2 引發ADR的藥品種類及其構成比
Tab.2 Categories and constituent rations of ADR- inducing drugs
2.4 引發ADR的給藥途徑分布
63例ADR中,不同給藥途徑所致ADR構成比見表3。
2.5 ADR涉及的器官(系統)分類及臨床表現
63例ADR中,涉及的器官(系統)損害和主要臨床表現見表4。
表 4 ADR涉及的器官(系統)分類及臨床表現
Tab.4 Classification of organs(systems) involved in ADR
and clinical manifestation
2.6引發ADR的前10種藥品及臨床表現
見表5。
表 5 引發ADR的前10種藥品及臨床表現
Tab.5 Top ten ADR-inducing drugs and clinical manifestations
3 討論
63例ADR報告中,女性多于男性,男女之比為1∶2,主要是因乳腺癌的發病率較高。從年齡分布來看,40歲以后ADR發生率開始上升,50～59歲年齡段發生率最高(36.5%),其主要原因是:①腫瘤流行病學研究顯示[2],腫瘤多發于中老年人,因此這一年齡階段用藥人數多,發生的ADR幾率也較大;②中老年患者存在不同程度的臟器功能退化,藥物的代謝速度慢、血中血漿蛋白含量降低等情況[3],加上放化療對機體損傷,更易發生ADR。因此,在給中老年患者用藥前應詳細詢問病史,根據其生理特點合理用藥,并加強ADR監測。因有的藥物不良反應累及多個器官損害。
由表2可知,發生ADR最多的為抗腫瘤藥(39.7%),符合我院為腫瘤專科醫院的特點。由于不同增殖期腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的敏感性不同,臨床需將作用于不同周期的藥物聯合應用,以提高化療療效;另外腫瘤細胞易對抗腫瘤藥物產生單藥或多藥耐藥現象,通過合理地聯合用藥可延緩耐藥性產生,但由此導致的ADR也更多,國外報道約有22%的ADR是由于藥物相互作用引起[4]。63例ADR報告中,ADR發生率排在第1位的為紫杉醇注射液,近年來,隨著紫杉醇注射液在腫瘤治療中使用率的提高,引發的ADR也增多,其中多為過敏反應,紫杉醇注射液藥品說明書也注明,使用該藥發生過敏反應的概率約為39%,發生嚴重過敏反應的概率約為2%。這是由于紫杉醇注射液溶媒聚氧乙基蓖麻油輸入人體后,易導致組胺釋放,引起過敏反應,因此在輸注前要嚴格按照要求進行預處理,并在使用時密切監測患者情況。
在63例ADR報告中,皮膚及其附件損害的發生率最高(34.8%),其可能與皮膚損害的臨床表現易于觀察和診斷、患者感覺直接有關,而且不易與其他疾病混淆。其次為神經系統損害(18.0%),主要的臨床表現為發熱,抗腫瘤藥物進入人體后易引起發熱,這可能與腫瘤藥物激活內源性致熱源,使其釋放進入血液有關;此外,抗腫瘤藥物易引起腫瘤細胞大量壞死脫落也是造成發熱等癥狀的重要原因。
給藥途徑不同,ADR發生率亦不同。由表3可知,63例ADR中,通過靜脈給藥出現ADR的發生率最高(60.3%),可能是因為藥物直接進入血液循環,無肝臟的首過效應,故造成藥物濃度增高,對機體的刺激性較強[5]。同時,靜脈給藥是臨床上治療惡性腫瘤的常規給藥方法,這就要求醫護人員在對患者實施靜脈給藥時,應加強對患者的觀察,一旦發現ADR,應及時對癥處理。
由于抗腫瘤藥物本身的毒性較大,故其ADR的報道較少,我院的ADR監測工作也有待進一步健全、完善。在實際工作中,筆者體會到對醫務人員及患者加強ADR知識宣傳,在做ADR監測工作的同時提高合理化用藥服務,是提高醫院動態醫療質量管理、確保患者安全用藥的重要環節。
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癌癥是當今世界嚴重的公共衛生問題之一，據國際癌癥研究機構公布的數據顯示，每年全球約800萬人死于癌癥。根據《2012中國腫瘤登記年報》顯示，目前我國腫瘤的發病率為285.91/10萬，平均每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤。我國居民因癌癥死亡的幾率是13%，即每7至8人中有1人因患癌癥致死，每年因癌癥死亡病例達270萬例。
目前人類對抗癌癥的有效途徑是手術治療、放射治療與藥物治療，其中化學藥物治療在癌癥的治療中起著不可替代的作用，但化學藥物治療由于在殺傷癌細胞的同時，對正常機體細胞也有巨大殺傷力，同時，腫瘤藥物顯著的耐藥性問題和變態反應的不斷顯現，限制了化學藥物治療在臨床長期、有效的應用。如何突破化學藥物治療的瓶頸，另辟蹊徑研發出新型高效低毒的化療藥物、輔助治療藥及其它抗腫瘤藥是現階段生物醫藥研究者迫在眉睫的使命和挑戰。 十年磨一劍 只為尋找攻克腫瘤發生發展的鑰匙
用“十年磨一劍”來形容石智的求學探索之路一點也不為過。1997年年僅16歲的石智離開故鄉江西樂平，來到中山大學醫學院求學，從此開啟了他的生物醫學探索之路。2002年他從師于中山大學腫瘤防治中心腫瘤藥理學家符立梧教授，潛心學習抗腫瘤藥物的開發研究，2007年獲腫瘤學博士學位，其間由于成績優異被推薦到美國圣約翰大學藥學院進行為期一年的交流訪問，這期間石智跟隨國際腫瘤耐藥逆轉研究領域著名學者陳哲生教授學習，并在其的實驗室從事新型腫瘤耐藥逆轉劑的開發研究工作。隨后他進入以錄取極端嚴格而聞名全美的頂尖名校埃默里大學醫學院，在藥理學教授付海安實驗室進行了四年的博士后工作，主要研究信號傳導通路和蛋白質相互作用網絡在腫瘤發生發展中的作用。在漫長的學習中他刻苦鉆研、踏實勤奮，大量閱讀相關學術書刊，不斷積累理論經驗。
2012年，石智懷著滿腔熱誠，毅然回到曾經生活學習的地方，他希望把國外所學的先進的腫瘤生物醫藥知識和理念運用到實際中，以促進國內腫瘤醫藥事業的發展。回國后，石智擔任了暨南大學生命科學技術學院細胞生物系/生物醫藥研究院教授，致力于研究腫瘤發生發展的機制及抗腫瘤藥物的開發工作，他先后在《癌癥研究》、《癌基因》、《生物技術進展》、《今日藥物開發》、《乳腺癌研究與治療》、《生化藥理》、《癌癥科學》、《癌癥生物學和治療》等國際著名專業期刊上發表了一系列高水平論文共40多篇，被引用近千次。主持了2項國家自然科學基金和廣東省自然科學杰出青年基金在內的多個項目，擔任中國抗癌協會抗癌藥物專業委員會和中國藥理學會腫瘤藥理專業委員會委員、廣東省藥理學會腫瘤藥理專業委員會副主任委員，為多個基金評審人及SCI期刊審稿人，并獲得中國抗癌協會科技獎一等獎、廣東省科學技術獎一等獎等省部級獎項5項，并獲批1項美國專利和申請5項中國專利。他多項研究成果在美國癌癥協會年會和世界腫瘤進展大會等世界學術會議上展示。 緊跟學科前沿 探索抑制腫瘤發生發展的靶點
“抑癌蛋白Cables1的磷酸化及其在細胞周期調控中的作用”是石智主持的一項國家自然科學基金科研項目，和教育部高等學校博士學科點專項科研基金資助項目。該項目針對新發現的一個細胞周期調控蛋白Cables1，具有抑制腫瘤的發生、發展的功能，然而目前對于其磷酸化修飾及這些修飾是否影響Cables1蛋白的特性和功能尚不清楚。于是他帶領團隊隊員從前期工作首次發現AKT激酶能夠磷酸化Cables1蛋白并使14-3-3蛋白與其結合入手，運用腫瘤相關信號傳導通路和蛋白質相互作用網絡，采用一系列分子生物學方法和技術，對分子、細胞和動物水平上的問題進行一對一研究和探討。石智希望通過這一系列的探索研究能加深團隊人員對細胞周期這一重要生命活動的本質的認識和理解，也為闡明抑癌蛋白Cables1的生物學特性和功能提供重要的補充，為分析細胞周期的調控機制及腫瘤的發生發展提供重要的線索;給相關的疾病如腫瘤的分子診斷和針對性治療帶來新的希望和機會。
隨著分子腫瘤學、分子藥理學的飛速發展，抗腫瘤藥物的研究與開發已進入一個嶄新的時代。以此為契機，石智主持的另一個國家自然科學基金科研項目――“西地那非抗結直腸癌的作用及其機制研究”于2013年1月開始運行。該項目主要是針對近來研究中發現在目前最常見的惡性腫瘤之一的結腸癌組織內磷酸二酯酶5（PDE5）高表達，可能是結直腸癌潛在的治療靶點。他首次發現高度選擇性磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑西地那非，具有抑制P-糖蛋白、BCRP轉運蛋白的藥物外排泵功能。在前期工作中石智和他的隊員首次發現西那地非能夠直接誘導結直腸癌細胞凋亡，可能與腫瘤抑制基因p53的狀態密切相關，針對這一發現他指導項目課題組采用一系列腫瘤藥理學、分子生物學方法和技術，在分子、細胞和動物水平上對西地那非可能涉及的分子機制情況，及其是否真的具有抗結直腸癌作用進行仔細逐一地研究和探討，期望盡早揭示西那地非抗結直腸癌的作用和機制，這將為“老藥新用”即從已經在臨床上使用的藥物中發現新的功能和新的用途提供重要的線索，也為開發新的抗腫瘤藥物提供新的思路，并給廣大的結直腸癌患者的藥物治療帶來新的希望和機會。 勇于科學創新 廣泛探索研發新型抗腫瘤藥物
在當前對抗腫瘤藥的研發過程中，石智認為最急需解決的難題就是腫瘤細胞對抗癌藥物產生抗藥性，尤其是多藥抗藥性，這是腫瘤化療失敗的主要原因。多藥抗藥性是腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產生抗藥性的同時，對結構和作用機制不同的抗腫瘤藥物產生交叉抗藥性。當前克服腫瘤細胞對抗癌藥物產生多藥抗藥性的方法主要是：一、開發對多藥抗藥性腫瘤細胞不具有抗藥性的新抗癌藥物;二、尋找多藥抗藥性逆轉劑與抗癌藥物合用，恢復多藥抗藥性腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性。然而由于多藥抗藥性的形成機制十分復雜，盡管目前有眾多的多藥抗藥性逆轉劑在體外及動物模型中都具有很好的逆轉效果，但是在臨床實驗中，這些逆轉劑由于可引起嚴重的毒副作用、干擾傳統抗癌藥物的抵抗效力等原因，都沒取得預期的臨床效果，因此急需開發新的逆轉劑來逆轉多藥抗藥性。對此石智迅速轉變思維，大膽創新，從“老藥新用”入手開發新的抗腫瘤藥物和化療增敏劑，首次發現多個小分子酪氨酸激酶抑制劑具有很強的逆轉腫瘤多藥耐藥作用，包括發現EGFR抑制劑Eroltinib具有抑制P-糖蛋白和BCRP轉運蛋白的藥物外排泵功能，從而逆轉它們介導的腫瘤多藥耐藥，增強腫瘤化療的敏感性。這為研究小分子靶點藥物的新用途、抗藥性以及和傳統化療藥物合用提供新的線索和依據。
【摘要】 近年來，隨著癌癥發病率的不斷升高，天然藥物抗腫瘤作用日益成為研究熱點。通過查閱國內公開發表的有關天然抗腫瘤藥物的研究文獻，對它們的研究進展作一歸納研究，表明我國在研究天然抗腫瘤藥物方面做了大量的工作，但還有待進一步深入研究。
【關鍵詞】 腫瘤； 天然抗腫瘤藥
The Development of Researches on the Natural Antineoplastic
Key words：Tumor; Natural antineoplastic; Review
惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，目前主要采用手術、化療、放療、生物治療等綜合措施，但其療效難以令人滿意。隨著對癌癥研究的深入，我國的醫藥專家根據各民族運用天然抗腫瘤藥物的經驗，從民族醫藥中研究和開發出了一批療效確切、不良反應小的天然抗腫瘤藥，為腫瘤的防治作出的應有的貢獻。本文對20世紀90年代以來我國研制和各類天然抗腫瘤藥物作一簡要綜述。
1 莪術
莪術為姜科多年生宿根草本植物蓬莪術Curcuma phaeocaulis Val.，廣西莪術C.kwangsiensis S.Lee et C.F.Liang或溫郁金C.wenyujin Y.H.Chen et C.Ling的根莖，味辛、苦，性溫，具有行氣破血、消積止痛之功［1］。莪術對艾氏癌、L615白血病等有抑制作用，對宮頸癌、外陰癌，皮膚癌等都有效。以細胞原位凋亡TUNEL染色方法，評估莪術油對小鼠肝癌細胞凋亡的影響，發現莪術油對小鼠肝癌細胞的抑瘤率前后兩次分別為51.85%和51.16%，與對照組相比差異有顯著性意義［2］；據報道莪術油是通過下調細胞周期素DI的表達，抑制細胞增殖核抗原的陽性表達率而抑制腫瘤的生長。
2 紅豆杉
紅豆杉Taxus chinensis(Piger)Rehd，其主要抗癌活性成分是紫杉醇。1993年秋，武漢華中理工大學利用細胞培養法生產出紫杉醇，制成了新型的抗癌藥物。該藥具有下列特點：分子量大，為細胞毒性藥物，能直接殺傷腫瘤細胞，經肝臟轉化成非毒性藥物，抗腫瘤作用與藥物濃度呈正比；能與細胞微管蛋白結合，促進微管聚合，抑制其解聚，使細胞有絲分裂受到阻斷，從而抑制腫瘤生長［3，4］。國產紫杉醇175 mg/m2對8例晚期卵巢上皮癌患者進行腹腔化療，對其中6例進行藥代動力學研究，結果腹腔用藥具有藥代動力學優勢，不良反應主要是骨髓抑制及腹痛，但較靜脈用藥的不良反應小［5］；聯合國產紫杉醇加順鉑治療14例老年晚期非小細胞肺癌患者，總有效率達41.9%［6］。
3 玉竹
玉竹為百合科多年生草本植物玉竹Polygonatum odoratum (Mill) Druce的根莖，味甘，性微寒，具有養陰潤燥、生津止渴之功［1］。玉竹提取物B（EB-PAOA）對腫瘤細胞株CEM的增殖上具有顯著的抑制作用，并能誘導促進CEM的分化，對CEM的逆轉具有一定的作用［7］。另據報道［8］EB、PAOA對體外培養的結腸癌CL-187細胞株的抑制作用顯著；對S180腹腔移植的荷瘤鼠可延長其存活期，這都說明EB-PAOA具有顯著的抑瘤效果。
4 斑蝥
斑蝥為芫青科昆蟲南方大斑蝥Mylabris ohalerata Pallas或黃黑小斑蝥M.cichorii Linnaeus的干燥體，味辛、性溫，有大毒，具有破血逐淤消癥、攻毒散結之功［1］。斑蝥是我國首先發現具有抗腫瘤作用的藥物，其抗腫瘤的主要有效成分為斑蝥素，斑蝥素能抑制Hela細胞和人食管癌、賁門癌、胃癌、乳腺癌、纖維瘤、何杰金氏病、肝癌、肺癌及脾肉瘤細胞的代謝。另外，斑蝥素還引起CyclinBl/P34cdc2活性下降，相對特異性地引起肺癌A549細胞周期G2/M期阻滯，同時參與G2/M期調控的p21waf1/cip1表達增強［9］。去甲斑蝥素為斑蝥素的衍生物，是我國首先合成的新型抗腫瘤藥物，具有較強的抑制腫瘤和良好的增加白細胞的作用，能夠抑制多種腫瘤細胞的體外生長，并可明顯減輕對泌尿系統的刺激作用，增強抗癌效果，主要用于治療肝癌、食管癌及胃癌等［10］。
5 補骨脂
補骨脂Psoralea corylifolia L.為一年生草本植物，味辛，性溫，歸腎、脾經，具有補腎助陽、納氣平喘、暖脾止瀉之功［1］。補骨脂主要成分是補骨脂素（PSO）和8-甲氧基補骨脂素（8-MOP），它們對Hela細胞具有誘導分化作用［11］。PSO在體內通過破壞線粒體的同時減少細胞的能量供應，抑制核酸及蛋白質的合成，降低有關酶的活性，抑制乳腺癌細胞的生長［12］。另外，還發現8-MOP對低分化型黏液表皮樣癌MEC-1細胞較敏感，所以可嘗試用8-MOP治療低分化黏液表皮樣癌［13］。
6 半枝蓮
半枝蓮Scutellaria barbata D.Don為一年或多年生草本，味辛、微苦，性涼，歸肺、肝、腎經，具有清熱解毒、化淤止血、利水消腫之功［1］。半枝蓮的乙醇提取物可誘導人慢性髓系白血病K562細胞株凋亡，具有較強的抗增殖作用［14］。
7 月見草
月見草Oenothera biennis L.是生長于我國東北地區的野生植物，味辛、微苦，性涼，具有疏散風熱、除濕止痛之功［1］。月見草油中含有多價不飽和脂肪酸（PUFA）。PUFA在組織培養中能抑制3種腹水癌的生長，對淋巴肉瘤也有很好的抑制作用，其中以亞油酸與亞麻酸的作用最強，大劑量（100～200 mg/㎏）的亞油酸腹腔注射，可以完全抑制肉瘤S37的生長，并使小鼠淋巴細胞性白血病（腹水型）小鼠的存活時間延長［15］。
8 冬蟲夏草
冬蟲夏草Cordyceps sinensis(Bork.)Sace.屬肉座菌目麥角菌蟲草屬植物，為蟲草菌的子座與其寄主蝙蝠蛾幼蟲尸體復合物，俗稱蟲草。味甘，性溫，歸肺、腎經，具有補虛損、益精氣，實腠理之功［1］。蟲草還具有抗腫瘤、調節免疫等作用。其醇提物可明顯抑制小鼠肺部瘤克隆的形成及由此所導致的肺質量增加，其多糖（1.5 mg/㎏腹腔注射×10 d）對小鼠背部皮下接種S180細胞的生長具有明顯的抑制作用［16］。
9 甘草
甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.為多年生草本，味甘，性平，具有補脾益氣、養心潤肺、緩急止痛、瀉火解毒，調和諸藥之功［1］。近年來我國學者從中藥甘草殘渣中分離得到一種生物活性水溶性多糖，為a-D-吡喃多糖，即甘草多糖，發現甘草多糖具有一定的抗腫瘤活性，可以延長腹水瘤小鼠的生存期，抑制實體瘤的生長［17］。
10 白花蛇舌草
白花蛇舌草Hedyotis diffusa Willd.為一年生草本，味微苦、微甘，性涼，具有清熱、利濕、解毒、抗癌之功［1］。白花蛇舌草水溶性的多糖和親脂提取物對S180腫瘤細胞具有顯著的抑制作用，在抑瘤的同時，多糖部分具有對化學損傷的保護作用，說明白花蛇舌草的脂溶性部位和多糖具有良好的抗腫瘤應用前景［18］。
11 無花果
無花果Ficus carica L.落葉灌木或小喬木，味甘，性涼，具有清肺、潤燥、益胃、下乳之功［1］。無花果水提物對小鼠艾氏腹水癌（實體）、肉瘤S180和Heps肝癌及Lewis肺癌均有顯著抑瘤作用，多糖提取物對小鼠移植性腫瘤S180和EAC實體瘤的生長均有顯著抑制作用，抑瘤率均大于39%［19］。
12 柴胡
柴胡Bupleurum chinense DC.為多年生草本，味苦，性涼，具有解表退熱、疏肝解郁、升舉清陽之功［1］。柴胡或柴胡皂苷D腹腔注射和口服均有明顯的抑瘤作用，并對腹水瘤細胞有升高腺苷酸環化酶活性的作用［20，21］，其提取物對入肝癌SMMC-7721細胞及小鼠移植性S180實體瘤也具有明顯抑制作用［22］。
13 五加皮
五加皮Acanthopanar gracilistylus W.W.Smith為落葉灌木，味苦、辛，性微溫，具有祛風止痛、強筋堅骨、補氣益精、行血活絡之功［1］。五加皮抗腫瘤活性是一種從五加皮提取物中分離得到的分子量約64 kDa的單純蛋白質成分。該成分對MT-2細胞增殖有抑制作用，該成分的進一步純化將為抗腫瘤新藥物的開發和中藥有效成分研究提供實驗依據［23］。
14 薤白
薤白Allium macrostemon Bunge為多年草本，味辛、苦，性溫，具有行氣，通陽、導滯之功［1］。薤白揮發油能夠明顯抑制體外培養的S180和H22細胞株的生長，對此兩種瘤細胞有明顯的細胞毒效應［24］。
15 陳皮
陳皮為蕓香科植物柑橘 Citrus reticulata Blanco及其栽培變種的干燥成熟果皮，味辛、苦，性溫，具有理氣健脾、燥濕化痰之功［1］。陳皮提取物對小鼠移植性腫瘤S180和Heps均有顯著的抑制作用［25］。
16 黃芪
黃芪Astragalus menbranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao為豆科多年生草木植物，味甘，性微溫，具有補氣升陽、益衛固表、利水消腫、托瘡生肌之功［1］。黃芪多糖可增強癌性腹水的CTL細胞的激活和擴增作用，對腫瘤細胞具有明顯的殺傷作用［26］。
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17 薏苡仁
薏苡仁Coix lacryma-jobi L.var.mayuen(Roman.)Stapf為禾本科植物，味甘、淡，性微寒，具有利水滲濕、健脾、除痹、清熱排膿之功［1］。其含有多種成分，主要含有脂肪油，油中含薏苡仁內脂，并有多種氨基酸及糖類。水醇法提取的薏苡仁內脂對體內S180及肝癌H22細胞株不但有較好的抑瘤活性，還具有良好預防癌癥的作用，同時對化療藥物也有明顯的增效作用［27］。
18 丹參
丹參Salvia miltiorrhiza Bge.為多年生草本植物，味苦，性微寒，具有活血調經、涼血消癰、安神之功［1］。丹參的乙醚或乙醇提取物可通過抑制腫瘤細胞增殖和DNA合成、誘導腫瘤細胞分化凋亡、影響腫瘤細胞基因表達及端粒酶活性、影響caspase蛋白和膜表面蛋白等機制，對腫瘤細胞產生殺傷、誘導分化和凋亡、抑制侵襲和轉移等作用［28］。其具有的誘導腫瘤細胞分化的作用，有希望使丹參酮成為一種擁有自主知識產權的、高效低毒的新型抗腫瘤藥物。
19 靈芝
靈芝為多孔菌科植物赤芝Ganoderma lucidum(Leyss.ex Fr)Karsi.或紫芝Ganodera japonicum(Fr.) Lloyd的子實體或孢子，味甘、微苦，性平，具有補中益氣、養心安神、止咳平喘之功［1］。靈芝提取物（主要是多糖、三萜類）能提高機體的非特異性免疫功能，增強機體體液免疫和細胞免疫功能，促進免疫細胞因子的產生，增強淋巴細胞的DNA多聚酶a活性等，達到預防癌癥發生模式、初期治療模式、后期治療模式中產生抑瘤效果，且發現靈芝及其有效成分確無直接細胞毒作用，但可通過增強機體抗腫瘤免疫力而間接抑制腫瘤細胞生長或誘導腫瘤細胞凋亡，并因此發揮抗腫瘤作用［29］。
20 貝母
貝母為百合科植物暗紫貝母Fritillaria unibracteata Iiasiao et K.C.Hsia、川貝母Fritillaria cirrhosa D.Don、棱砂貝母（Fritillaria delavayi Franch）等的鱗莖，味苦、甘，性微寒，具有潤肺化痰、清熱散結之功［1］。古代用它來治療乳巖、乳癰、痰核和瘰疬等各種疾患，有明顯的散結毒、消癰腫效果。其塊莖中提取、分離出的土貝母苷甲顯示強抗腫瘤活性，且組分的純度愈高，其抗瘤活性愈強，不良反應愈弱。該苷甲是一種巨環三萜皂苷，在體內不僅可抑制幾種移植性小鼠腫瘤的生長，而且可延長帶瘤小鼠的生存期［30］。
從以上綜述可以看出，具有抗腫瘤作用的天然藥物數量不少。我國在這方面做了大量的研究工作，也取得了令國內外矚目的成績。但是，還有許多抗腫瘤天然藥物的研究工作還停留在粗提取物（例如醇提物、水提物或有效部位）研究，因此期待我們進一步深入研究，篩選出抗腫瘤作用的有效成分，研究開發出一些像紅豆杉（紫杉醇）和斑蝥（斑蝥素）這樣高效、不良反應較小的藥物。同時應當借鑒、開發和利用國外現有的技術，對天然抗腫瘤藥物的有效成分及其結構修飾與合成進行研究，力爭在較短的時間內開發出高效、低毒及擁有自主知識產權的天然抗腫瘤的藥物。
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乍一看這個題目讓人詫異，難道治病救人的藥物還會損害嗎?這并非是危言聳聽。因使用藥物造成萎縮，或導致生產能力喪失殆盡的例子，還時有見到哩！
原來，的生理功能要受到頭顱內腦垂體的操縱，由腦垂體分泌的卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)，會命令生產和制造雄激素――睪酮。一旦某些藥物干擾了腦垂體的這項工作，得不到命令，重者會逐步發生萎縮現象，輕者也會釀成生產的障礙。再說，盡管本身具有天然的血-睪屏障，能有效地防止外逸進入血液循環，也能阻擋一些有害的分子物質或藥物等進入組織去干擾生成，但畢竟能力有限，遇到毒性較強的藥物分子，這個天然屏障也一籌莫展。
那么，有哪些藥物容易引起藥物性損害呢?種類還挺多，例如男子口服避孕藥棉酚、雄激素睪酮制劑、雌激素雌二醇制劑、秋水仙堿、柳氨磺胺吡啶、錳制劑、吡哆醇、三硝基甲苯等，這些藥物相對還用得少些。這里值得重點介紹的是如下兩類藥物：
1．抗腫瘤藥物：無論是某種抗腫瘤藥物單獨使用，或是幾種抗腫瘤藥物聯合使用，都有釀成藥物性損害的危險。如環磷酰胺、丙丁酸氮芥等烷化劑，會對生產功能產生直接損害。環磷酰胺口服總量超過10克，2個月后，可以引起無癥。使用400毫克丙丁酸氮芥也會出現無狀態，至少在停藥4～5年后才能漸漸恢復。另外，抗腫瘤藥阿霉素、放線菌素D、順鉑等，也類似于烷化劑類，會直接損害到的生精功能。無獨有偶，另一些抗腫瘤藥物，例如鬼臼乙叉苷、長春新堿等生物堿抗癌劑，并不是直接損害，而是通過影響腦垂體分泌卵泡刺激素，造成該激素水平異常升高，從而影響的激素調節功能。
2．免疫抑制劑：在治療某些免疫性疾病時，例如自身免疫性溶血性貧血、紅斑狼瘡等，需要采用免疫抑制劑，尤其是進行各種各樣的器官移植手術以后，必須長期使用免疫抑制劑。殊不知，免疫抑制劑也是一類藥物性損害的“元兇”。如最著名的免疫抑制藥環孢菌素，它會直接損害里的前身細胞――精原細胞，還會影響腦垂體卵泡刺激素和黃體生成素的分泌，降低它們在血液里的含量，從而影響的生精功能以及生產睪酮的能力。實驗證實，小鼠連續服用環孢菌素6周，數量明顯減少，活動力也喪失，一個個都變得“呆若木雞”。又如另―個免疫抑制劑硫唑嘌呤，會顯著減少的睪酮產量，更會造成無癥。據文獻報道，16例腎臟移植后使用硫唑嘌呤的病人，嗣后僅5例質量還保持正常，4例無癥，7例少癥。
毋庸諱言，眼下在萬不得已的情況下，才會使用抗腫瘤藥物或免疫抑制劑，迄今仍無公認確切的預防或減輕這兩類藥物對損害的辦法。國外對于這些病人，如欲生育的，主張在使用此類藥物前，先行冷凍保存，備以后人工授精用，給有生育愿望的病人提供了擇期生育的機會。在國內這種方法很難實施，無可奈何之下，只能在用藥過程中，在不影響原先疾病治療效果的前提下，摸索著尋找盡可能對影響最少的藥物。此外，在采用這些藥物的同時，若能配合用一些維生素B12、維生素C、維生素E、硒制劑或鋅制劑，均可收到一些預防與減輕藥物性損害的作用。
（作者每周一下午、周四上午有專家門診）
【關鍵詞】槲皮素 逆轉 多藥耐藥 機制
中圖分類號：R730.5文獻標識碼：B文章編號：1005-0515（2011）8-053-02
Progress in the Study of Quercetin’s Effect of Reversing Multi-drug Resistance in Cancer Cells
Shiaihua1 Huangzhen1 Tanhongbo2
【Abstract】Quercetin, one of the flavanoids, has a wide physiological vaciely of functions. The paper focues on a introduction on quercetin’s effect of reversing multi-drug resistance in cancer cells , on the presumption of it’s mechanisms, which include MDR’saction on gene/P-gp, MDR’s action on HSP/HSF, MDR’s action on GSH/GST , MDR’s action on MRP, the alteration of abnormal distribution of medicine in cell, MDR’s action on suppressor of cell proliferation and induction of cell apoptosis. In short ,The study is focoused on quercetin as a inhibitor of muti-drug resistance in tumour cells.
【Key words】Quercetin Reversing Multi-drug Resistance Mechanism
腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的敏感性是藥物化療能否成功的關鍵。腫瘤耐藥機理十分復雜，主要涉及多藥耐藥性(MDR)和凋亡抗性兩個方面。MDR是指腫瘤細胞對一種藥物產生耐藥性的同時，對結構和作用機制不同的其他抗腫瘤藥物亦產生交叉耐藥性。MDR產生的原因很復雜，但普遍認為MDR-l基因過度表達產生的P-糖蛋白(P-gp)是MDR產生的最重要原因。P-gp是一種ATP依賴性藥物排出泵，它既可以與一些抗腫瘤藥物及其他藥物結合，又有ATP結合部位。P-gp一旦與抗腫瘤藥物結合，通過ATP提供能量，將藥物從細胞內泵出細胞外，抗腫瘤藥物在細胞內濃度就不斷下降，從而表現出耐藥現象。
槲皮素（Quercetin），是一種具有多種生理活性的天然黃酮類化合物，廣泛分布于蔬菜、水果及金錢草、菟絲子、銀杏葉等100多種中草藥之中。研究表明，槲皮素具有抗氧化、清除自由基、抗纖維化、降血壓、抗腫瘤、抗病毒、鎮痛及止瀉等多種藥理活性，對人體無毒、無害、無致癌、無致死、無致畸等優點。本文就槲皮素逆轉腫瘤細胞MDR作用及機制進行綜述。1 與多藥耐藥基因/P糖蛋白（MDR-1/P-gp）作用
研究表明，槲皮素可抑制細胞P-gp 的藥泵活性，增加腫瘤細胞內藥物積聚，逆轉腫瘤細胞MDR。喬新惠以人白血病細胞系K562 及耐阿霉素細胞系K562/A02為實驗對象，采用MTT法檢測細胞毒性，流式細胞儀檢測P-gp 表達水平。結果3 mg/L 槲皮素對細胞毒性和P-gp 的表達無影響，6、12 mg /L 槲皮素能明顯增強化療藥物對細胞的毒性，降低P-gp 表達的水平，顯示槲皮素能逆轉K562/A02 細胞耐藥性。Scambia等發現，1-10 mmol/L 槲皮素可明顯抑制乳腺癌耐阿霉素細胞MCF-7/ADR P-pg泵活性，濃度增加到10 mmol/L時，就可直接抑制P-pg的表達。靳英等報道，槲皮素能提高MCF-7/ADR細胞對ADR的敏感性，逆轉倍數為3.19倍，并能降低MCF-7/ADR細胞P-gp的表達。
非細胞毒性劑量的槲皮素能夠下調MCF2-7/ ADM細胞P-gp 的表達，從而達到逆轉MCF-7/ ADM 細胞MDR 表型的作用，且能使阿霉素(ADM) 對MCF-7 細胞的作用增強。進一步研究表明，槲皮素衍生物3-甲氧槲皮素也能抑制P-gp 在MCF-7細胞中的表達，抑制P-gp外排泵的功能且呈劑量依賴關系，增強阿霉素對MCF-7的殺傷作用。
2 與熱休克蛋白（HSP）和熱休克因子作用
HSP是生物體(或離體培養細胞) 在輕微不良環境因素作用下所產生的一組特殊的蛋白質，它能保護機體(或細胞) 在隨后的致死性應激中不受或少受傷害。MDR1基因序列中含有許多熱休克元件，HSP既能提高MDR1 mRNA水平，還可增加報告載體中MDR1轉錄，使MDR細胞的耐藥性增加。抑制熱休克順式作用元件HSF活性，可影響MDR1基因轉錄。研究發現，槲皮素可抑制MDR1基因啟動子中HSF磷酸化，從而抑制HSF與熱休克反式作用因子HSE結合，影響MDR1基因轉錄。
研究表明，HSP與某些腫瘤對化療藥物耐受有關。腫瘤細胞HSP 70 的過表達能導致腫瘤細胞產生抗藥性。用槲皮素預先處理后，腫瘤細胞HSP 70 的表達極度降低，同時對化療藥物的敏感性顯著提高，說明槲皮素可通過抑制HSP 70 的表達而逆轉腫瘤細胞的耐藥性，另一方面，槲皮素可逆轉過表達HSP 70 的纖維肉瘤細胞WEHI-S對吉西他賓(gemcitabine)和拓撲替康(topotecan)的耐藥。
饒惠英等研究通過喂飼槲皮素對大鼠眼鈍挫傷后晶狀體上皮細胞(LECs) HSP70，HSP27 (HSP阻滯劑) 表達的調節，發現鈍挫性眼外傷中LECs HSP70表達的增強，提示HSP70可能在鈍挫性外傷性白內障形成過程中對晶狀體變性蛋白起保護作用，預先喂飼槲皮素可抑制LECs HSP70 基因的表達，其作用機制可能發生于HSP轉錄水平。
3 與谷胱甘肽和GST作用
除了MDR-1基因編碼的P-gp機制外，近年來，國內外學者相繼發現細胞內谷胱甘肽（GSH）含量和谷胱甘肽-S-轉移酶（GST-S）活力與其耐藥存在相關性。研究表明，細胞內GSH水平增高與癌細胞對化療藥物的抗藥性有關。GST-S主要催化GSH 與親電物質間的反應，很多抗腫瘤物質都是親電性物質，故該酶可參與腫瘤細胞對化療藥物的代謝而在腫瘤細胞的抗藥性方面起作用。
Zhang等發現，槲皮素可增加結腸腺癌細胞對化療藥物的敏感性，明顯抑制GST活性。Jelmer等的研究顯示，槲皮素以時間和劑量依賴性的抑制GSTP1-1。100 μM槲皮素孵育1h或25μM孵育2h能完全抑制GSTP1-1活性，而1和10 μM濃度的槲皮素作用2h后，GSTP1-1活性抑制分別達到25%和42%。
4 與多藥耐藥相關蛋白（MRP）作用
經典MDR是由MDR-1 基因編碼P-gp所介導。近來研究發現，非P-gp介導的MDR也相當普遍。1992 年Cole 等發現一株小細胞肺癌細胞株H69AR對多種抗腫瘤藥物抗拒，卻沒有P-gp的高表達，并成功克隆了多藥耐受相關蛋白基因(MRP) ，使非P-gp介導的MDR研究獲得突破。Versantvoort等研究MRP過表達的肺癌細胞系COR-L23/R和MOR/R發現，槲皮素可使細胞內柔紅霉素（DNR）積聚增加。
5 改變藥物在細胞中的異常分布
滕曄利用蒽環類抗生素固有的熒光，通過共聚焦激光掃描顯微鏡觀察槲皮素作用后柔紅霉素（DNR）在慢性髓性白血病耐藥細胞株K562/ADR 內亞細胞結構分布的改變，發現與DNR在敏感細胞株K562/S細胞核、胞漿均勻分布不同，在K562/ADR 細胞，DNR 主要集中在核周及周邊胞漿，核內DNR熒光很少；經槲皮素處理后，可恢復DNR 在K562/ADR 內細胞核、胞漿中的彌漫分布。認為DNR 在耐藥細胞中的異常分布與腫瘤細胞耐藥的形成有關，槲皮素能逆轉DNR 的這種異常分布。
6 抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡
多數抗腫瘤藥物可引起腫瘤細胞的凋亡，凋亡通路受阻是耐藥產生的共同途徑。槲皮素對雌激素受體（ER）陽性MCF-7細胞的增殖具有明顯的抑制作用，并呈時間及濃度依賴；可通過降低增殖細胞核抗原(PCNA) 蛋白質表達抑制癌細胞DNA生長，從而抑制細胞增殖；可使MCF-7乳腺癌細胞在G0/ G1 期受阻滯，S 期細胞數目下降，并誘導其凋亡，這可能為其逆轉MDR 的作用機制之一。
腫瘤耐藥的機制十分復雜，涉及多種不同途徑，主要通過：膜藥物排流泵對藥物的主動排出；藥物前體活化失敗；腫瘤細胞對藥物解毒能力增加；細胞內靶酶質和量的改變；DNA修復能力增強；凋亡通路受阻；某些癌基因活化等多種方式引起耐藥。槲皮素是天然存在的含量最為豐富的黃酮類化合物之一。據估計成人每天從膳食中攝入的槲皮素大約為25～50mg。綜上所述，槲皮素或其衍生物可通過與MDR-1/P-gp、HSP和熱休克因子、GSH和GST及MRP相作用等多種機制發揮逆轉腫瘤耐藥的作用。我們應該進一步深入研究槲皮素或其衍生物在不同腫瘤耐藥性中的作用和機理，充分開發和利用這一類豐富的天然藥物資源，增加抗腫瘤藥物的敏感性，降低抗腫瘤放化療藥物的不良反應，為人類的健康和醫藥事業的發展做出貢獻。
參考文獻
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