發(fā)布時間：2022-04-02 08:26:17
開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創(chuàng)造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的1篇精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)論文，希望這些內(nèi)容能成為您創(chuàng)作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進(jìn)步。
人類基因組計劃的完成使得人類得以從基因的角度透析疾病?而后分子和細(xì)胞生物學(xué)的多層次的表觀基因組?轉(zhuǎn)錄組?蛋白質(zhì)組?脂質(zhì)組?微生物組?代謝組以及暴露組的研究使得能夠從分子和細(xì)胞水平解讀疾病發(fā)生和發(fā)展?同時,大量臨床試驗數(shù)據(jù)及經(jīng)驗的積累,為實施大規(guī)模隊列研究和人類表型組計劃打下基礎(chǔ)?測序技術(shù)的迅猛發(fā)展以及超級計算機對生物大數(shù)據(jù)的處理能力也使得精確分析表型與遺傳因素之間關(guān)系成為可能?
組學(xué)研究?大規(guī)模隊列試驗和數(shù)據(jù)處理是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的優(yōu)秀?精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是綜合個體遺傳因素及環(huán)境因素信息與表型關(guān)聯(lián)的個體化醫(yī)學(xué)模式,是在大數(shù)據(jù)驅(qū)動下的一門多學(xué)科交叉學(xué)科?鑒于我國巨大的醫(yī)療資源需求的現(xiàn)狀,研究和實施適合我國國情的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃旨在解決以“群體”為對象的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)診斷誤差大?用藥非精準(zhǔn)以及醫(yī)療資源浪費大的難題,具有積極的社會意義和經(jīng)濟意義?本文就精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出和發(fā)展基礎(chǔ),以及國內(nèi)相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述?
1從循證醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)
在2008年提出以表述分子診斷使得醫(yī)生不用依賴于直覺和經(jīng)驗便可以明確診斷?循證醫(yī)學(xué)時代強調(diào)“群體”的臨床證據(jù),而忽視了“個體”的復(fù)雜性以及“個體”的遺傳特性和環(huán)境因素的差異性?循證醫(yī)學(xué)過分關(guān)注群體統(tǒng)計學(xué)差異,忽視了臨床實踐的真正意義;而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)正是關(guān)注于“個體”:這便決定未來的醫(yī)學(xué)模式將從循證醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)榫珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)?“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precision medicine)”一詞最早是由哈佛大學(xué)商學(xué)院商業(yè)戰(zhàn)略家Clayton Christensen但是,當(dāng)時這個描述并沒有引起太多的關(guān)注?2011年美國國立研究委員會下屬的“發(fā)展新疾病分類法框架委員會”發(fā)表的《邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué):建立一個生物醫(yī)學(xué)知識網(wǎng)絡(luò)和一個新疾病分類法框架》藍(lán)圖,作為“個體化醫(yī)學(xué)”的新表述形式,“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”才開始被廣泛重視?精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是指為每位病患的個體特征制定醫(yī)療方案,根據(jù)對某種疾病的易感性或特定治療方案的反應(yīng)將患者個體分成亞群;然后將預(yù)防或治療措施集中于有效病患,而免去給無效患者帶來費用和副作用?“精準(zhǔn)”包括“準(zhǔn)確(accurate)”和“精密(precise)”兩重含義?精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)根據(jù)病人個體特異性制定個性化精準(zhǔn)預(yù)防?精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療方案,是具有顛覆性的醫(yī)學(xué)新模式?2015年初,奧巴馬政府在國情咨文中提出美國的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃(precision medicine initiative,PMI)”,并為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的5個具體內(nèi)容在2016財年預(yù)算案中提出2.15億美元預(yù)算?“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”是以遺傳信息的發(fā)現(xiàn)和人類基因組計劃的實施為基礎(chǔ),依靠百萬志愿者的基因組信息和臨床信息的大數(shù)據(jù)來支撐癌癥與其它多基因病研究,轉(zhuǎn)變相關(guān)管理部門的監(jiān)管方式,尋求公立機構(gòu)和私立機構(gòu)良好合作的大型全國性乃至全球性前瞻性項目?從循證醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一個粗放到精確的過程:循證醫(yī)學(xué)關(guān)注于“群體”統(tǒng)計學(xué)差異,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)則關(guān)注于“個體”組學(xué)特征;循證醫(yī)學(xué)強調(diào)隨機對照數(shù)據(jù),精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)強調(diào)分子生物學(xué)證據(jù)?
2精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的優(yōu)秀和基礎(chǔ)
基因組研究中新產(chǎn)生的流行病學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為與未來臨床應(yīng)用相關(guān)的信息?組學(xué)技術(shù)的質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵之一?精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)和關(guān)鍵環(huán)節(jié):通過對患者遺傳特性的研究和分型,在我國原創(chuàng)抗癌新藥西達(dá)本胺(組蛋白去乙酰化酶抑制劑)的研發(fā)和上市過程中,藥物基因組學(xué)便起到了極大的促進(jìn)作用?精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的主要目的是通過標(biāo)準(zhǔn)化的各種大型的隊列研究和多種組學(xué)研究,尋找疾病的新的生物標(biāo)志物以完善疾病分類;完善后的新疾病分型通過藥物基因組學(xué)等手段進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化,達(dá)到個體化的精準(zhǔn)醫(yī)療(Fig 2)?其中大型隊列研究是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的優(yōu)秀;多種組學(xué)研究是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ),其中藥物基因組學(xué)?藥物表觀基因組學(xué)以及藥物蛋白組學(xué)等是精準(zhǔn)醫(yī)療臨床轉(zhuǎn)化的橋梁;大數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化處理與發(fā)掘是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要憑據(jù)?
2.1大型隊列研究
作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的優(yōu)秀,大規(guī)模隊列研究通過對大規(guī)模健康和疾病人群的隨訪信息和臨床樣本的收集,進(jìn)行多層次綜合性的組學(xué)研究,有利于發(fā)現(xiàn)疾病早期診療的生物標(biāo)志物?其中新藥臨床試驗由于規(guī)范度高?標(biāo)準(zhǔn)化好等優(yōu)勢,是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大規(guī)模隊列研究中規(guī)范樣本和表型數(shù)據(jù)的重要來源?醫(yī)院生物樣本和臨床信息是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的寶貴資源和重要前提,由于其復(fù)雜的多樣性,其可靠性成為決定精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成敗的關(guān)鍵?
歐洲癌癥與營養(yǎng)關(guān)系的前瞻研究計劃(european pro-spective investigation into cancer and nutrition,EPIC)自二十世紀(jì)末起開始調(diào)查膳食?代謝及遺傳因素與癌癥發(fā)病之間的關(guān)系?EPIC通過對10個歐洲國家的50萬余人群的長期隨訪(其中2.6萬人后期發(fā)展為癌癥),以及對900萬例樣本的收集和分析,研究了不同膳食類型?遺傳多態(tài)性等與癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系?其研究結(jié)果對降低癌癥發(fā)病率?減輕癌癥患者的痛苦并延長患者的生存期具有積極的意義?
歐洲遺傳和基因組流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)(european network forgenetic and genomic epidemiology,ENGAGE)薈萃了13個國家的39份隊列研究中超過60萬的研究對象?其目的是通過將歐洲及其他種群隊列遺傳和ENGAGE使得研究人員能夠確定大量的影響代謝?行為和心血管性狀的新易感基因,并研究基因和生活方式的因素之間的相互作用?
電子醫(yī)療記錄(electric medicine record,EMR)作為數(shù)字化的臨床信息記錄,具有標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一?可讀性強等特點?電子醫(yī)療記錄基因組學(xué)網(wǎng)絡(luò)(eMERGE網(wǎng)絡(luò))是EMR的發(fā)展?自2007年成立以來,eMERGE網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)在基因組學(xué)和生物信息學(xué)領(lǐng)域取得了長足的進(jìn)步,是基因組學(xué)研究的一個強大且非常具有成本效益的工具?
摘 要： 隨著醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)以及口腔醫(yī)學(xué)的發(fā)展，高職高專口腔醫(yī)學(xué)學(xué)專業(yè)的生存以及畢業(yè)生的就業(yè)成為了較大的困難，造成了比較突出的醫(yī)療矛盾。因此明確培養(yǎng)目標(biāo)，改變培養(yǎng)方式，將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)教育以及創(chuàng)業(yè)教育有機結(jié)合，才能實現(xiàn)高職高專口腔醫(yī)學(xué)生的長遠(yuǎn)發(fā)展，解決就業(yè)以及醫(yī)生缺口等問題。
關(guān)鍵詞：高職高專 口腔醫(yī)學(xué) 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)教育 創(chuàng)業(yè)教育
中國作為口腔疾病的高發(fā)國家，我國目前的口腔醫(yī)學(xué)教育和口腔衛(wèi)生事業(yè)與發(fā)達(dá)國家相比差距很大，且地區(qū)發(fā)展不均衡，廣大農(nóng)村基層地區(qū)的人們?nèi)缘貌坏秸?guī)有效的口腔醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)。因此，高醫(yī)學(xué)院校為社會培養(yǎng)服務(wù)于基層的高素質(zhì)口腔醫(yī)學(xué)專業(yè)應(yīng)用型人才是解決當(dāng)前基層口腔醫(yī)療人才需求問題的重要措施。但是由于種種原因，高職醫(yī)學(xué)院校口腔醫(yī)學(xué)專業(yè)在教學(xué)模式上普遍存在專業(yè)培養(yǎng)目標(biāo)不明確、課程設(shè)置高度模仿五年制本科、口腔基礎(chǔ)和專業(yè)課程課時不足、教學(xué)內(nèi)容應(yīng)用性不強、教學(xué)手段單一落后、實踐教學(xué)環(huán)節(jié)薄弱等問題，嚴(yán)重影響了教學(xué)效果，致使培養(yǎng)出來的畢業(yè)生崗位適應(yīng)性差，動手能力不強，難以適應(yīng)基層工作崗位的需要。
如何培養(yǎng)出符合基層需要的合格口腔醫(yī)學(xué)人才是高職醫(yī)學(xué)院校不可回避的問題，漯河醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校口腔系在深入行業(yè)基層調(diào)研的基礎(chǔ)上，將精準(zhǔn)醫(yī)療的理念與高職高專口腔醫(yī)學(xué)教育相結(jié)合，開展三年制高職高專口腔醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)教育改革研究，提出“河南口腔”的宏偉目標(biāo)，現(xiàn)就口腔人才需求調(diào)研、職業(yè)能力、教學(xué)改革等方面進(jìn)行探討。
一、基層口腔醫(yī)療人才的需求
1.專業(yè)能力
專業(yè)能力主要是指從事某一職業(yè)的專業(yè)能力。專業(yè)技術(shù)能力是崗位職業(yè)能力的優(yōu)秀和基礎(chǔ)，是高職高專教育的重點內(nèi)容。本著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)教育的理念，為基層培養(yǎng)口腔醫(yī)學(xué)專業(yè)人才，成就河南口腔的偉大夢想。我校口腔系經(jīng)過基層調(diào)研，現(xiàn)將專業(yè)技術(shù)能力總結(jié)如下。
2.創(chuàng)業(yè)能力
在“大眾創(chuàng)業(yè)、萬眾創(chuàng)新”的號召下，在現(xiàn)階段全國經(jīng)濟不景氣，中國GDP增速首次突破了7%的大背景下，鼓勵創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)是具有劃時代的意義。高職高專口腔醫(yī)學(xué)畢業(yè)生能通過創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)開辟一條新通道，在這個開放有規(guī)則的社會和市場里，每個人都有可能通過自己的努力拓展自己的人生，獲取更好的生活[1]。
二、口腔醫(yī)學(xué)專業(yè)教學(xué)綜合改革建設(shè)
1.以執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試為基礎(chǔ)滿足個體需求的課程設(shè)置
醫(yī)師資格考試是評價一名醫(yī)學(xué)畢業(yè)生是否具備從業(yè)資格的基本知識與技能考試，是國家醫(yī)師管理制度的優(yōu)秀內(nèi)容。口腔醫(yī)學(xué)作為更具實踐操作性的學(xué)科，其執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試具有自己的特點。在口腔執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試實施十年后，2009 年考試大綱進(jìn)行了修訂，不僅增加了考試的范圍和內(nèi)容，同時評分標(biāo)準(zhǔn)也更加細(xì)化和規(guī)范。因此，我校口腔醫(yī)學(xué)教育應(yīng)在課程設(shè)置、學(xué)時安排等方面進(jìn)行調(diào)整和改革。由專門研究執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試的教師負(fù)責(zé)分析執(zhí)業(yè)考試執(zhí)考點以及權(quán)重分，并且以此重新定義教學(xué)課程標(biāo)準(zhǔn)以及各科以及理論實踐技能的課時分配。兩年課程根據(jù)需要進(jìn)行優(yōu)化組合，將綜合英語納入選修課，學(xué)生可以根據(jù)自己制定的自身發(fā)展目標(biāo)以及規(guī)劃進(jìn)行選擇。同時適當(dāng)增加解剖病理等醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)課程的比例，為我系學(xué)生的可持續(xù)發(fā)展奠定基礎(chǔ)。增設(shè)口腔設(shè)備學(xué)、口腔市場拓展與營銷、河南各市文化集錦等課程為學(xué)生更好的了解口腔醫(yī)療行業(yè)現(xiàn)狀、個人創(chuàng)業(yè)奠定基礎(chǔ)。
2.創(chuàng)業(yè)教育實踐課程體系的構(gòu)建
我系結(jié)合本校以及河南省實際情況出發(fā)，在實習(xí)階段，通過帶教老師進(jìn)行系統(tǒng)的創(chuàng)業(yè)知識培訓(xùn)，使創(chuàng)業(yè)教育貫穿整個過程。同時鼓勵學(xué)生參與到醫(yī)院以及門診的運作管理當(dāng)中，激勵學(xué)生與患者的溝通能力，并邀請國內(nèi)外創(chuàng)業(yè)的成功人士，行業(yè)專家做創(chuàng)業(yè)方面的講座。
3.教學(xué)模式方法的調(diào)整
高職高專口腔醫(yī)學(xué)專業(yè)的學(xué)生在校時間相對較短，課程任務(wù)量繁重，如何讓學(xué)生在短時間內(nèi)掌握書本上的重難點，一直是困擾教師的問題所在。我校口腔醫(yī)學(xué)系制定了臨床見習(xí)--理論講解--實訓(xùn)室操作--生產(chǎn)實習(xí)互相滲透的教學(xué)方式。讓學(xué)生在學(xué)習(xí)書本知識前了解，實訓(xùn)操作后讓知識更加形象具體，幫助學(xué)生理解。為學(xué)生以后臨床執(zhí)業(yè)以及應(yīng)對考試打下堅實的基礎(chǔ)。同時學(xué)校制定了每一學(xué)年的的臨床見習(xí)規(guī)劃，返校后進(jìn)行見習(xí)交流。
單純的課堂講述已經(jīng)不能適應(yīng)當(dāng)前形勢對醫(yī)學(xué)生培養(yǎng)提出的更高的要求。現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)培養(yǎng)出的應(yīng)該是技能與人文并重，良好的溝通能力與終身學(xué)習(xí)能力兼?zhèn)洹Ｎ倚？谇幌翟谝允谡n為基礎(chǔ)的教學(xué)（lecturebasedlearning，LBL）模式下，對某些疾病采取以問題為中心的教學(xué)（problem-based learning，PBL）模式，引入以案例為中心的教學(xué)（case-based learning）方法進(jìn)行教學(xué)，同時MOOC（massive open onlinecourses）為學(xué)生提供自主式學(xué)習(xí)平臺。實驗室采用標(biāo)準(zhǔn)化病人、虛擬診室等虛擬口腔科常見疾病診療程序，訓(xùn)練學(xué)生標(biāo)準(zhǔn)化接診。醫(yī)患角色扮演，加強課堂趣味性，充分調(diào)動學(xué)生參與的積極性，使枯燥的理論知識與臨床訓(xùn)練無縫對接，為口腔醫(yī)學(xué)生向醫(yī)生的角色轉(zhuǎn)換做好充分的知識及心理儲備，更快的適應(yīng)臨床工作。
創(chuàng)業(yè)能力與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)教育是高職高專口腔醫(yī)學(xué)生應(yīng)對就業(yè)壓力及適應(yīng)社會的積極探索。盡管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)教育在我院仍處于起步階段，但通過對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重視及課程體系的建設(shè)和評價機制的完善，高職高專口腔醫(yī)學(xué)學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)能力也會隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)教育得改革而不斷得到深化。
《百科知識》上的文章，許多并不因時間的流逝而失去閱讀價值，現(xiàn)在看來，仍有新意和值得回味；《百科知識》上的文章，許多還被選作省、市、區(qū)、縣各種類型考試的閱讀材料，看得多了，閱讀理解和作文水平自會有提高。這便是“閱讀”欄目設(shè)立的初衷，希望能對讀者朋友有所幫助。
①2015年1月20日美國總統(tǒng)奧巴馬在2015年美國國情咨文演講中宣布，美國將投入2.15億元啟動一項名為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的計劃。
②精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)也稱精準(zhǔn)醫(yī)療，是一種根據(jù)人群的具體基因、環(huán)境和生活方式以及個體差異來進(jìn)行疾病治療的新興方法。
③精準(zhǔn)醫(yī)療的具體做法是先對大量的個人和患者進(jìn)行基因組測序，以建立一個龐大的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)信息庫，然后研究人員通過研究分析比對不同個體的基因信息，進(jìn)一步了解各種疾病的共同原因和特殊（個體）原因，從而開發(fā)出針對特定患者特定疾病突變（治病）基因的治藥物和治療方法。當(dāng)然，也針對健康人群進(jìn)行個性化的預(yù)防保健。例如，西妥昔單抗對治療一些人的大腸癌有效，伊馬替尼對治療一些人的慢性骨髓性白血病有效，但是這兩種藥并非對所有大腸癌和慢性骨髓性白血病都有效。原因在于，如果一個人的RAS基因發(fā)生了突變，則西妥昔單抗治療大腸癌就無效，如果一個人的T315I基因發(fā)生了突變，則伊馬替尼治療慢性骨髓性白血病就無效。所以，對于大腸癌病人和慢性骨髓性白血病人就得對其進(jìn)行基因組測序，以決定用什么藥。
④精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出，意味著人類醫(yī)學(xué)進(jìn)入了一個新時代，其意義深遠(yuǎn)。首先實施精準(zhǔn)醫(yī)療，用于檢測臨床藥物治療效果的病例數(shù)將會大幅下降，治療效果也會大幅提高。例如，2000人每日服用阿司匹林，堅持2年以上，才能防止一起首次心臟病突發(fā)事件，即需要治療的病例數(shù)為2000，盡管患有同一種病的人都在吃同一種藥，但每個人的基因不同，藥物效果也不一樣。如果基因測序之后，就可以“一對一”（一種藥物對應(yīng)一種基因）地有效地進(jìn)行心臟病突發(fā)預(yù)防。其次，實施精準(zhǔn)醫(yī)療還會為治療癌癥等頑固性疾病找到新的突破口，為實現(xiàn)多種疾病的個性化治療提供了有價值信息。美國醫(yī)學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)每種癌癥都有自己的基因印記，通過這些基因印記的分析，就能找到最佳的用藥方案。安德森癌癥中心采用了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的治療方式僅三個月之后，所有的患者都比預(yù)期的生存時間加長了，大部分患者的癌細(xì)胞消失40%到60%， 個別患者的癌細(xì)胞消失了90%。
⑤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為全世界疾病患者帶來了福音，但也面臨著重重難題。具體體現(xiàn)在基因測序技術(shù)許多國家尤其是發(fā)展中國家還沒有完全掌握。另外，對一個人進(jìn)行基因測序需要2周時間，費用約為1000美元，很多患者負(fù)擔(dān)不起。再者，測序容易，分析基因組困難，要從一個人海量的基因組信息中找到與疾病相關(guān)的基因猶如大海撈針。最后，基因測序會觸及有關(guān)醫(yī)學(xué)隱私權(quán)的法規(guī)規(guī)定，可能還會引發(fā)社會難題。
⑥當(dāng)然，辦法總比困難多，精準(zhǔn)醫(yī)療正穩(wěn)步向前發(fā)展，讓所有人獲得能夠保障自己和家人健康的個性化醫(yī)療已為期不遠(yuǎn)了。
[摘要] 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展趨勢，基因組學(xué)是實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要手段。常見病、罕見病的基因組學(xué)研究及藥物基因組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代得到廣泛應(yīng)用。因此，基因組學(xué)教學(xué)應(yīng)緊跟學(xué)科發(fā)展的步伐，使醫(yī)學(xué)研究生既能掌握基因組學(xué)的基礎(chǔ)知識，又能及時了解最新的基因組學(xué)發(fā)展及應(yīng)用，通過學(xué)習(xí)這門課程提高研究生的科研能力和水平，并為他們將來從事臨床工作打下良好的基礎(chǔ)。這也要求基因組學(xué)教學(xué)模式進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，適應(yīng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代基因組學(xué)快速發(fā)展的要求，拓展醫(yī)學(xué)研究生的基礎(chǔ)知識面，培養(yǎng)出具有多個學(xué)科交叉背景的醫(yī)學(xué)人才。
[關(guān)鍵詞] 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；基因組學(xué)；醫(yī)學(xué)研究生；培養(yǎng)
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬發(fā)表講話，呼吁美國要增加醫(yī)學(xué)研究經(jīng)費，推動個體化基因組學(xué)研究，依據(jù)個人基因信息為癌癥及其他疾病患者制訂個體醫(yī)療方案，拉開了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大幕。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展趨勢，也代表了臨床實踐發(fā)展的方向，必將在不遠(yuǎn)的將來惠及國民健康及疾病防治。基因組學(xué)研究是實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要手段。本文就精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代培養(yǎng)醫(yī)學(xué)研究生利用基因組學(xué)進(jìn)行科研工作和疾病診療的重要性以及基因組學(xué)教學(xué)模式的調(diào)整進(jìn)行初步探討。
1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的本質(zhì)
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和其他前沿科技，依據(jù)患者內(nèi)在生物學(xué)信息及臨床特點，在分子學(xué)水平為疾病提供更加精細(xì)的分類及診斷，從而對患者進(jìn)行個性化精準(zhǔn)治療，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門訂制醫(yī)療模式[1]。精確、準(zhǔn)時、共享、個體化是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的四要素。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的主要目的是通過標(biāo)準(zhǔn)化的各種大型的隊列研究和多種組學(xué)研究，尋找疾病的新的生物標(biāo)志物以完善疾病分類；完善后的新疾病分型通過藥物基因組學(xué)等手段進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，達(dá)到個體化的精準(zhǔn)醫(yī)療[2]。如何將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化，服務(wù)于臨床實踐，將是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式下需要著重思考的問題。
2 基因組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的重要作用
基因組學(xué)屬于生命科學(xué)最活躍的研究領(lǐng)域之一，包括結(jié)構(gòu)基因組學(xué)和功能基因組學(xué)，是研究生物基因組的組成、組內(nèi)各基因的精確結(jié)構(gòu)、相互關(guān)系及表達(dá)調(diào)控的科學(xué)。基因組學(xué)對生物的研究比傳統(tǒng)遺傳學(xué)全面而系統(tǒng)。隨著人類基因組草圖的公布及第二代測序技術(shù)的發(fā)展，基因組學(xué)研究揭開新的一頁，使醫(yī)學(xué)工作者對疾病機制及其診斷和治療有了新的認(rèn)識。基因組學(xué)是多組學(xué)研究的基礎(chǔ)，能夠發(fā)現(xiàn)包括單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNPs）、插入與缺失（insertions and deletions，InDels）、基因組結(jié)構(gòu)變異（structure variations，SVs）及拷貝數(shù)變化（copy number variations，CNVs）等在內(nèi)的疾病特異性突變，以及包括DNA甲基化在內(nèi)的表觀遺傳學(xué)層面的調(diào)控機制；轉(zhuǎn)錄組水平的測序還有助于了解基因在轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)差異和調(diào)控機制。第二代測序技術(shù)使基因組檢測成本大大降低，速度快速提升，使得針對普通個人的基因組應(yīng)用成為可能。個體基因組為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用（個體化醫(yī)療）提供基礎(chǔ)。因此，基因組學(xué)研究是實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要手段，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代對基因組學(xué)應(yīng)用能力的培養(yǎng)具有重要意義。
我國正在制定“精準(zhǔn)醫(yī)療”戰(zhàn)略規(guī)劃，并且這一規(guī)劃被納入到“十三五”重大科技專項，將改變現(xiàn)有診療模式、引領(lǐng)未來醫(yī)學(xué)新時代
醫(yī)療和網(wǎng)絡(luò)技術(shù)雙重推動下，精準(zhǔn)醫(yī)療正在成為潛力巨大的市場。隨著人們健康意識的提高，為病人量身定制最佳治療方案，不僅可以實現(xiàn)治療效果最大化和副作用最小化，還會給全球健康和醫(yī)療產(chǎn)業(yè)帶來巨大變革。目前的精準(zhǔn)治療在大數(shù)據(jù)技術(shù)、基因診斷、腫瘤免疫細(xì)胞治療以及干細(xì)胞藥物研發(fā)等技術(shù)的推動下，距離“治未病”的預(yù)防理念已經(jīng)不遠(yuǎn)。目前我國正在制定“精準(zhǔn)醫(yī)療”戰(zhàn)略規(guī)劃，并且這一規(guī)劃被納入到“十三五”重大科技專項。在未來，精準(zhǔn)醫(yī)療將改變現(xiàn)有的診斷、治療模式，引領(lǐng)未來醫(yī)學(xué)的新時代。
事件 精準(zhǔn)醫(yī)療納入中國“十三五”規(guī)劃
“精準(zhǔn)醫(yī)療”的概念距今天并不遙遠(yuǎn)。20世紀(jì)初，人類基因組計劃開始萌芽并快速發(fā)展，人類從此才有了基因組學(xué)的概念。隨后直到3年前，奧巴馬提出精準(zhǔn)醫(yī)療計劃（PMI），才讓精準(zhǔn)醫(yī)療開始大規(guī)模見諸報端。
目前，“精準(zhǔn)醫(yī)療”還沒有明確的定義，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）給出的定義是：一個建立在了解個體基因、環(huán)境以及生活方式基礎(chǔ)上的新興疾病治療和預(yù)防方法。而中國“清華系”的定義是：集合現(xiàn)代科技手段與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法，科學(xué)認(rèn)知人體機能和疾病本質(zhì)，以最有效、最安全、最經(jīng)濟的醫(yī)療服務(wù)獲取個體和社會健康效益最大化的新型醫(yī)學(xué)范疇。最簡單的定義則是“針對合適的人在合適的時間給出合適劑量的對癥藥物”的醫(yī)療技術(shù)。
“精準(zhǔn)醫(yī)療”其實質(zhì)與中醫(yī)的“治未病”非常相似。
中國工程院院士程京認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)當(dāng)包括精準(zhǔn)檢測、精準(zhǔn)調(diào)理、精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療幾大方面。在他看來，精準(zhǔn)檢測和精準(zhǔn)調(diào)理尤為重要，充分體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的預(yù)防理念。“精準(zhǔn)醫(yī)療可以幫助我們了解自身有哪些疾病的易感基因，從而采取相應(yīng)的應(yīng)對措施。”比如說利用一個基因芯片可以檢測人體近 3000 個基因位點，預(yù)測 13 大類、150 種疾病的患病風(fēng)險。目前中國的中醫(yī)體質(zhì)分類就體現(xiàn)了精準(zhǔn)調(diào)理的理念。在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)體系下，精準(zhǔn)醫(yī)療需要的個體化檢測方法目前有 10 多種，檢測項目數(shù)百種。比如肺癌，現(xiàn)在已經(jīng)能達(dá)到 16 種標(biāo)準(zhǔn)的檢測。美國生物醫(yī)藥制藥公司，正在研發(fā) 907 種針對 100 多種疾病的藥物和醫(yī)療，其中包括 338 個單抗藥物，250 個疫苗，93 個重組蛋白、60 個細(xì)胞療法、45 個基因治療、30 個特殊藥物。
精準(zhǔn)醫(yī)療具有廣闊的應(yīng)用前景，在大數(shù)據(jù)技術(shù)、基因診斷、腫瘤免疫細(xì)胞治療以及干細(xì)胞藥物研發(fā)的技術(shù)帶領(lǐng)下，我國也意識到其重要性。隨后在2015年2月，批示科技部和國家衛(wèi)生計生委，要求成立中國精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家組；3月，科技部召開了首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議；4月，衛(wèi)計委和科技部進(jìn)一步完善精準(zhǔn)醫(yī)療計劃并將提交國務(wù)院。到了2016年3月，精準(zhǔn)醫(yī)療正式被納入中國“十三五”規(guī)劃。
隨著精準(zhǔn)醫(yī)療被納入中國“十三五”規(guī)劃，如何進(jìn)一步挖掘我國醫(yī)健領(lǐng)域巨大的發(fā)展?jié)摿Γe極推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療、醫(yī)療創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)、產(chǎn)融合作等，成為我國醫(yī)療界關(guān)注的重點。2016年9月10日下午，為全面貫徹落實《國家精準(zhǔn)醫(yī)療“十三五”規(guī)劃》，由海上絲綢之路投資基金管理中心、海上絲綢之路醫(yī)療控股集團有限公司聯(lián)合主辦的“全國百家精準(zhǔn)醫(yī)療醫(yī)院簽約儀式”在北京國家會議中心舉行。會上，有53家醫(yī)院與主辦方簽訂了戰(zhàn)略合作。未來將采取建設(shè)、收購、重組的方式，在三年內(nèi)完成全國百家精準(zhǔn)醫(yī)療醫(yī)院布局，實現(xiàn)國家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略規(guī)劃。
目前的精室攪普在和大健康產(chǎn)業(yè)一起，有望在順應(yīng)全球經(jīng)濟發(fā)展潮流的基礎(chǔ)上實現(xiàn)提速增量、跨界融合和創(chuàng)新發(fā)展。
2016年11月19日，在“第六屆Bio4P精準(zhǔn)醫(yī)療創(chuàng)新論壇暨2016中國醫(yī)健創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大會”上，中國工程院院士、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部主任詹啟敏說：“作為未來大健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要方向，基于大數(shù)據(jù)、認(rèn)知計算等技術(shù)的精準(zhǔn)醫(yī)療的實現(xiàn)、個人基因測序的普及正在給全球健康和醫(yī)療產(chǎn)業(yè)帶來巨大變革。”
背景 精準(zhǔn)醫(yī)療將引領(lǐng)未來醫(yī)學(xué)新時代
現(xiàn)代生物醫(yī)藥科技的發(fā)展受益最大的就是醫(yī)療產(chǎn)業(yè)。國際領(lǐng)域精準(zhǔn)醫(yī)療的建立主要源自美國醫(yī)學(xué)界2011年首次提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念。作為一種可以將個人基因、環(huán)境與生活習(xí)慣差異考慮在內(nèi)的疾病預(yù)防與處置的新興方法，精準(zhǔn)醫(yī)療強調(diào)了幾個以前難以考量的參量，及個體化、基因組測序技術(shù)以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用。但是隨著基因組測序技術(shù)快速進(jìn)步和大數(shù)據(jù)科學(xué)的發(fā)展，這種新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式得到了廣泛的認(rèn)同，并且取得了很多意想不到的成就。
比如我國屬于出生缺陷高發(fā)國，保守估計我國出生缺陷的總發(fā)生率至少在4%―6%，每年大約有80萬―120萬出生缺陷患兒出生，每年因神經(jīng)管畸形造成的經(jīng)濟損失達(dá)到2億元。在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室中，一些孩子一出生就需要靠自己的能力存活下來，此時風(fēng)險度最高。如何用基因檢測的辦法，把瀕臨危險的孩子挽救回來，這是非常重要的。
2016年6月8日，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院成立“兒童精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心”。主要利用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的干預(yù)有望降低高危目標(biāo)新生兒死亡率。比如新生兒單基因疾病單例模式全外顯子測序（singletonWES）作為一線分子檢測技術(shù)已經(jīng)開始用于新生兒的臨床檢測。
復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院副院長周文浩指出，精準(zhǔn)醫(yī)療在保障新生兒安全大有作為。“有一個孩子在出生時做了基因檢測，發(fā)現(xiàn)有分子突變型的糖尿病，如果按傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方式治療，就得注射胰島素，根本沒產(chǎn)生效果，后來用磺脲類藥物治療后發(fā)育情況得到了改善。“這可謂精準(zhǔn)醫(yī)療給醫(yī)生當(dāng)頭棒喝，原來教科書教給的東西需要重新審視。”周文浩說。他表示，其病房一年收六七千個孩子，僅醫(yī)生肉眼能夠看到明顯畸形和遺傳相關(guān)聯(lián)的是3000例左右。如果按照傳統(tǒng)做法，究竟是什么樣的基因問題造成的，并不清楚。如今，他們的平臺建成后，他們對2000多個孩子遺傳相關(guān)的分子原因進(jìn)行了逐一篩查，其中40%非常明確地找到了病因。”
這還只是精準(zhǔn)醫(yī)療潛在應(yīng)用的冰山一角。
2016年5月10日，由國家心血管病中心組織編撰的《中國心血管病報告2015》正式出爐。報告顯示，2014年心血管病患者約2.9億，每5個成年人中即有1人罹患心血管病。每年因心血管病死亡的人數(shù)約350萬，居各種疾病之首。癌癥、心血管以及遺傳疾病等是高度復(fù)雜且高度個性化的疾病，治療癌癥、心血管以及遺傳疾病等需要對每個病例進(jìn)行詳細(xì)分析。只有利用精準(zhǔn)醫(yī)療模式，拋棄通用的解決方案，才能為找到個性化的醫(yī)療救治模式奠定基礎(chǔ)。
目前，跨界 IT 大鱷們也都在布局精準(zhǔn)醫(yī)療。比如重組創(chuàng)立新的控股公司 Alphabet 的谷歌，就開始對基因組分析技術(shù)大量投入。在2007年至 2016 年間， 谷歌已向 23andMe、 Foundation Medicine、 Flatiron Health、 DNAnexus等公司投資。google X實驗室啟動的Baseline Study項目，目的就是大量收集人類基因組標(biāo)本并利用大數(shù)據(jù)合成健康人類基因圖譜。這些都為精準(zhǔn)醫(yī)療的未來發(fā)展增添無限想象。
焦點 精準(zhǔn)醫(yī)療目前面臨諸多挑戰(zhàn)
作為當(dāng)前大健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展最為活躍的細(xì)分領(lǐng)域，精準(zhǔn)醫(yī)療融合了生物信息分析、醫(yī)療大數(shù)據(jù)以及生物醫(yī)藥、高性能醫(yī)療設(shè)備、移動醫(yī)療等前沿技術(shù)，成為人類疾病治療和健康管理的發(fā)展方向，也是眾多醫(yī)療機構(gòu)、制藥企業(yè)、醫(yī)療設(shè)備研發(fā)制造企業(yè)、醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)積極爭奪的市場，更是國家醫(yī)療健康體系建設(shè)重大領(lǐng)域之一。
精準(zhǔn)醫(yī)療確實有著美好的前景，但是也要看到，精準(zhǔn)醫(yī)療計劃的夙愿雖好，挑戰(zhàn)卻不少。
首先，常見疾病變得小眾化，技術(shù)新難度大，治療費用愈發(fā)高昂。由于針對不同基因子類型的疾病，藥物變得越來越精準(zhǔn)，因此受益于該藥的人數(shù)也越來越少。其結(jié)果就是，開發(fā)出來的藥物越來越有效，但所面對的市場空間卻越來越小。
比如目前精準(zhǔn)醫(yī)療已涉及無創(chuàng)產(chǎn)前、輔助生殖、單基因病、新生兒篩查、腫瘤個體化治療、遺傳性腫瘤篩查、心血管病篩查、血液病篩查等。其中，腫瘤領(lǐng)域被業(yè)內(nèi)視為未來最大的市場。據(jù)了解，目前腫瘤基因組已發(fā)現(xiàn)2000個已知和潛在的基因靶點，上百個腫瘤驅(qū)動基因已被確證，但真正完成靶點藥物開發(fā)的并不多。
其次，是需要克服數(shù)據(jù)問題。精準(zhǔn)醫(yī)療的精準(zhǔn)化、個性化必須基于數(shù)據(jù)進(jìn)行，中國精準(zhǔn)醫(yī)療當(dāng)前最缺的就是中國人的癌癥數(shù)據(jù)庫。“美國惡性腫瘤患者五年內(nèi)存活率達(dá)到85%，中國僅有25%，在中國，很多患者發(fā)現(xiàn)癌癥時已經(jīng)到了晚期，精準(zhǔn)醫(yī)療的運作已經(jīng)迫在眉睫。”衛(wèi)生部原副部長何界生認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療就是“量體裁衣”，制訂個性化的治療方案，這涉及到臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)、預(yù)防學(xué)等領(lǐng)域。個體之間基因、環(huán)境與生活習(xí)慣有差異，精準(zhǔn)醫(yī)療立足于基因大數(shù)據(jù)之上，是把這些因素都考慮在內(nèi)的疾病預(yù)防和處置的新型方法。
第三，則是病人數(shù)據(jù)隱私的保護(hù)問題愈發(fā)凸顯。隨著醫(yī)療數(shù)據(jù)采集、加工和應(yīng)用，數(shù)據(jù)泄露時有發(fā)生，進(jìn)而帶來患者隱私的泄露。數(shù)據(jù)泄露會危及患者個人隱私，如孕婦個人信息的泄露，可能帶來的一系列推銷、詐騙等問題。而在大數(shù)據(jù)環(huán)境下隱私泄露的危險，不僅僅限于其泄露本身，還在于在此數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上對于下一步行為的預(yù)測與判斷。目前在中國個人信息經(jīng)常被販賣，在未來基因組信息將成為個人身份及隱私的重要部分，如何更好地保護(hù)個體數(shù)據(jù)隱私，構(gòu)筑數(shù)據(jù)安全網(wǎng)絡(luò)，將是不得不考慮的問題。
為了解決這些問題，我國反應(yīng)速度不亞于其他發(fā)達(dá)國家，國家層面高度重視精準(zhǔn)醫(yī)療研究應(yīng)用工作，在政策、資金、技術(shù)等方面都給予了支持，我國臨床資源豐富，存在大量樣本，為精準(zhǔn)醫(yī)療的研發(fā)實施提供了便利。目前精準(zhǔn)醫(yī)療計劃獲得眾多政策利好支持。
比如中國科技部提出，到2030年，我國將在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域投入600億元。《科技部關(guān)于國家重點研發(fā)計劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究等重點專項2016年度項目申報指南的通知》指出，精準(zhǔn)醫(yī)療將是2016年優(yōu)先啟動的重點專項之一，并正式進(jìn)入實施階段。該年度的科研專項涵蓋八大目標(biāo)，包括構(gòu)建百萬人以上的自然人群國家大型健康隊列和重大疾病專病隊列，建立生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)共享平臺及大規(guī)模研發(fā)生物標(biāo)志物、靶標(biāo)、制劑的實驗和分析技術(shù)體系，建設(shè)中國人群典型疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床方案的示范、應(yīng)用和推廣體系，推動一批精準(zhǔn)治療藥物和分子檢測技術(shù)產(chǎn)品進(jìn)入國家醫(yī)保目錄等。
此外在臨床領(lǐng)域，“十三五”期間我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將重點發(fā)展重大疾病化W藥物、生物技術(shù)藥物、新疫苗、新型細(xì)胞治療制劑等多個創(chuàng)新藥物品類，同時發(fā)展生物3D打印技術(shù)等重大醫(yī)療技術(shù)。這些政策和資金的加速落地實施，對推動我國精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)發(fā)展有著重要的作用。
啟示
新產(chǎn)業(yè)發(fā)展政策引導(dǎo)非常關(guān)鍵
由于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目前剛剛起步，一定會遇到在技術(shù)創(chuàng)新、法律法規(guī)、倫理層面等帶來的挑戰(zhàn)。“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最大的風(fēng)險不是醫(yī)生，也不是院長，而是政策。一個好的政策可以讓精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的技術(shù)發(fā)展得很好。”上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院醫(yī)務(wù)部部長張繼東說。“現(xiàn)在國家提倡精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，這是很好的助推，但還面臨著真正落地的障礙，即如何在醫(yī)院中實施，這是政策層面的東西。”
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)發(fā)展的要求和目標(biāo)，精準(zhǔn)醫(yī)療是這個時代大眾對健康的需求，也是醫(yī)學(xué)和臨床發(fā)展的需求，在這個發(fā)展過程中，科技創(chuàng)新是唯一的動力。但是如果法律法規(guī)不完善、隱私保護(hù)缺失，則會影響國內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療落地。
特別是由于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將改變原有的診療模式，比如基因數(shù)據(jù)的應(yīng)用、數(shù)據(jù)的分析和治療方案的提出，都屬于醫(yī)療界的巨大創(chuàng)新。例如當(dāng)前，國內(nèi)臨床醫(yī)療多局限于依靠病人主訴、臨床癥狀、生理生化指標(biāo)和影像學(xué)改變來確定疾病情況。但在組織器官改變的下面，是大量的深層次分子生物學(xué)改變，包括遺傳背景、變異、免疫和內(nèi)分泌改變。以癌癥早期診斷為例，發(fā)達(dá)國家的早期診斷率為50%以上，北歐甚至高達(dá)70%-80%，而中國不足 20%。
精確醫(yī)療的實踐，必然需要解決一系列的支付、倫理、醫(yī)患等問題，所以非常需要政策來引導(dǎo)，與此同時，從業(yè)者非常有必要將技術(shù)向老百姓用得起這樣的方向努力，而不是過度地夸大，不然這個行業(yè)也會發(fā)展受挫。
目前國家層面已經(jīng)有了部分政策安排。比如2015年發(fā)改委的《實施新興產(chǎn)業(yè)重大工程包的通知》中，“新型健康技術(shù)惠民工程”子項所支持的主要方向就是針對基因檢測。《實施新興產(chǎn)業(yè)重大工程包的通知》第二條指出，“充分發(fā)揮基因檢測等新型醫(yī)療技術(shù)以及現(xiàn)代中藥在疾病防治方面的作用，提升群眾健康保障能力。一是支持擁有優(yōu)秀技術(shù)、創(chuàng)新能力和相關(guān)資質(zhì)的機構(gòu)，采取網(wǎng)絡(luò)化布局，率先建設(shè)30個基因檢測技術(shù)應(yīng)用示范中心，以開展遺傳病和出生缺陷基因篩查為重點，推動基因檢測等先進(jìn)健康技術(shù)普及惠民，引領(lǐng)重大創(chuàng)新成果的產(chǎn)業(yè)化。”
2016年6月國家科技管理信息系統(tǒng)公共服務(wù)平臺《關(guān)于對國家重點研發(fā)計劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”2016年度項目安排進(jìn)行公示的通知》是將61個精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方面的重點項目信息進(jìn)行公示，并首度明確了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用、商業(yè)規(guī)劃、技術(shù)開發(fā)等，在業(yè)內(nèi)被視為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的指南。
業(yè)內(nèi)人士表示，開展精準(zhǔn)醫(yī)療是國際醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢，盡快切入有可能彎道超車；隨著社會逐漸進(jìn)入老齡化，醫(yī)療方面的負(fù)擔(dān)越來越重，醫(yī)療產(chǎn)業(yè)是剛性內(nèi)需且邊際效應(yīng)巨大，可以有效拉動整體經(jīng)濟發(fā)展。但是同時在過去的兩年里，由于信息不對稱，國內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療市場出現(xiàn)投資火爆但需求疲軟的現(xiàn)象，這增加了精準(zhǔn)醫(yī)療落地過程中的不確定性。所以如何在未來行業(yè)內(nèi)部努力地擠破“泡沫”也是政策引導(dǎo)的重要方向。
一、精準(zhǔn)扶貧背景分析
據(jù)資料記載，我國目前還有貧困人口7 000萬人，2013年，在湘西考察時指出：扶貧要實事求是，因地制宜；要精準(zhǔn)扶貧，切忌喊口號，也不要定好高騖遠(yuǎn)的目標(biāo)。中國共產(chǎn)黨的第一個百年目標(biāo)就是要在2020年全面建成小康社會，當(dāng)前，我們正站在第13個五年計劃的第一年，扶貧攻堅任重而道遠(yuǎn)。
贛南原中央蘇區(qū)仍是全國較大的集中連片特殊困難地區(qū)，經(jīng)濟發(fā)展基礎(chǔ)薄弱，群眾生產(chǎn)生活條件艱苦，教育基礎(chǔ)條件差。據(jù)調(diào)查，有30%的人口上學(xué)困難，21%的人口看病難，醫(yī)療設(shè)備簡陋。
教育扶貧是中央扶貧攻堅“五大工程”之一，中央提出治貧先治愚，扶貧先扶智。國家將在教育經(jīng)費方面向貧困地區(qū)傾斜，幫助貧困地區(qū)改善辦學(xué)條件，給予貧困家庭特殊關(guān)愛。
在扶貧工作中，不僅要治標(biāo)，更要治本，讓貧困家庭在思想上先脫貧，從精神上先富進(jìn)來，從“富腦袋”到“富口袋”，幫助貧困家庭樹立擺脫貧困的勇氣和信心，讓貧困家庭的孩子也能平等地接受良好的教育，阻斷貧困代際傳遞。
二、學(xué)習(xí)倦怠概述
1969年，Bradley在研究中提出“倦怠”（Burnout）一詞。1974年，F(xiàn)reuberger用“倦怠”一詞來描述長期的職業(yè)壓力引起的身體、情緒、精神等負(fù)面體驗，引起了廣泛關(guān)注。
一開始，關(guān)于倦怠的學(xué)術(shù)研究主要集中在服務(wù)行業(yè)。對職業(yè)倦怠理論研究頗有影響的學(xué)者M(jìn)aslach（1981）認(rèn)為，由于工作壓力無法緩解，出現(xiàn)了情感上的衰竭，導(dǎo)致身心疲乏、疏遠(yuǎn)的消極態(tài)度、負(fù)面的自我評價，以及在工作中缺乏成就感等綜合癥狀。隨著研究的深入，“倦怠”一詞開始進(jìn)入到社會各個領(lǐng)域。
20世紀(jì)80年代，Pines和Meier認(rèn)為學(xué)習(xí)倦怠是指學(xué)生由于長期的學(xué)習(xí)壓力而產(chǎn)生的精力衰竭，對學(xué)習(xí)活動喪失興趣，失去熱情并逐漸疏遠(yuǎn)、冷淡的態(tài)度。由此引發(fā)了對學(xué)習(xí)倦怠的研究熱潮。
我國對學(xué)習(xí)倦怠的研究相對較晚，其中連榕和楊麗嫻關(guān)于學(xué)習(xí)倦怠的研究被引用得最多。連榕和楊麗嫻認(rèn)為，學(xué)習(xí)倦怠是由于學(xué)習(xí)壓力和學(xué)習(xí)興趣的缺乏而導(dǎo)致的消極態(tài)度和行為。學(xué)習(xí)倦怠主要表現(xiàn)為個體身上的消極情緒，學(xué)習(xí)興趣和學(xué)習(xí)動力減退，進(jìn)而導(dǎo)致學(xué)習(xí)活動的低效甚至無效，出現(xiàn)退縮和回避行為，例如，早退、逃課、休學(xué)、退學(xué)等行為，這直接導(dǎo)致學(xué)習(xí)成績下降，個體成就感降低。
三、基于精準(zhǔn)扶貧視角對貧困醫(yī)學(xué)生學(xué)習(xí)倦怠的現(xiàn)狀及原因分析
1.貧困醫(yī)學(xué)生學(xué)習(xí)倦怠的現(xiàn)狀
一是情緒低落，心情沮喪。學(xué)習(xí)倦怠在情緒方面表現(xiàn)為情緒低落，意志力不強，學(xué)習(xí)興趣減退，注意力不集中，容易感到疲勞，形成挫折感，產(chǎn)生厭學(xué)情緒，不利于學(xué)生的身心健康。
二是行為退縮，消極回避。學(xué)生由于情緒低落、缺乏學(xué)習(xí)興趣，所以經(jīng)常不認(rèn)真聽課，上課玩手機、看小說、打游戲、看電影。通宵娛樂導(dǎo)致上課無精打采，對其他活動逐漸喪失興趣，不愿參加班級活動，興趣范圍縮小，不愿運動，只喜歡抱著手機靜靜待著，人際交往圈子變小，這些直接導(dǎo)致學(xué)習(xí)成績的下降。
三是自我成就感低。情緒的低落、行為的退縮，導(dǎo)致學(xué)習(xí)成績的下降，這將影響到學(xué)生對自身能力的評價，認(rèn)為自己無法掌控一切，對自己的評價降低、否定自己，這將越發(fā)影響到學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性和信心。
2.貧困醫(yī)學(xué)生學(xué)習(xí)倦怠原因“鐵三角因素”分析
貧困醫(yī)學(xué)生學(xué)習(xí)倦怠的原因可以概括為“鐵三角因素”：個體因素、客體因素和環(huán)境因素，這三者構(gòu)成了三角形的三個角，相互影響，相互依靠，相互滲透。任何一個因素的變化，必將影響其他因素，最終影響學(xué)習(xí)倦怠的狀態(tài)。所以，貧困醫(yī)學(xué)生學(xué)習(xí)倦怠狀態(tài)的形成是個體因素、客體因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。
一是個體因素。從唯物辯證法的角度講，內(nèi)部原因才是事物發(fā)生變化的根本原因。貧困醫(yī)學(xué)生學(xué)習(xí)倦怠的根本原因是個體因素。
第一，學(xué)習(xí)興趣不高。學(xué)生原有的學(xué)習(xí)基礎(chǔ)不扎實，考試成績不理想，缺乏學(xué)習(xí)的信心，導(dǎo)致學(xué)習(xí)興趣不高。第二，人格特征影響。貧困醫(yī)學(xué)生受成長環(huán)境和家庭背景的影響，大多情緒不穩(wěn)定，喜憂無常，比較內(nèi)向，沉默寡言，比較自卑，在學(xué)校成績不是很理想，感到自己對學(xué)習(xí)和未來無能為力，而這些特征容易導(dǎo)致他們對學(xué)習(xí)、環(huán)境產(chǎn)生抵觸情緒。第三，有不少研究表明，自我效能感、自尊水平能有效反映學(xué)習(xí)倦怠情況，自我效能感水平高，外顯自尊低，學(xué)習(xí)倦怠水平也低；相反，自我效能感水平低，學(xué)習(xí)倦怠水平就高。第四，應(yīng)對方式是指對應(yīng)激狀態(tài)下的行為模式，一般采用積極的、成熟的應(yīng)對方式，學(xué)習(xí)倦怠水平就偏低。貧困醫(yī)學(xué)生性格內(nèi)向、自卑，對外界多采用消極、不成熟的應(yīng)對方式，極易引起高水平的學(xué)習(xí)倦怠狀態(tài)。
二是客體因素。這里所指的客體是相對個體本身而言的，主要包括社會支持系統(tǒng)和學(xué)業(yè)壓力。
社會支持系統(tǒng)是指個人在自己的社會關(guān)系網(wǎng)絡(luò)中所能獲得的，來自他人的物質(zhì)和精神上的幫助和支援。在校生的社會支持主要來源于父母、教師、朋友和同學(xué)。研究表明，及時的社會支持能有效緩解學(xué)生在學(xué)習(xí)生活方面的壓力和負(fù)面情緒，從而降低學(xué)習(xí)倦怠水平。
學(xué)生的主要任務(wù)是學(xué)習(xí)。醫(yī)學(xué)課程的緊湊、醫(yī)學(xué)行業(yè)的嚴(yán)謹(jǐn)、就業(yè)壓力的增加等客觀壓力導(dǎo)致貧困醫(yī)學(xué)生心理壓力加大。醫(yī)學(xué)生承擔(dān)著社會、父母、教師等的殷切期望，這些期望容易轉(zhuǎn)化成學(xué)生的主觀壓力，尤其是貧困學(xué)生，家庭經(jīng)濟狀況本來就不太好，更容易出現(xiàn)思想包袱，形成巨大的心理壓力。
三是環(huán)境因素。環(huán)境因素主要指宏觀的大環(huán)境，包括校園環(huán)境、社會環(huán)境。
學(xué)校環(huán)境主要指學(xué)風(fēng)的影響。隨著大學(xué)生教育由精英式教育轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟊娛浇逃髮W(xué)的大門放開了，考入大學(xué)已經(jīng)不是件難事，所以學(xué)校的生源變多了，生源素質(zhì)相對就降低了。現(xiàn)在在大學(xué)校園里，有不少學(xué)生上課玩手機、逃課、談戀愛、兼職打工。有些大學(xué)生加入學(xué)生會的動機不純，是為了賺取人脈資源，獲得“權(quán)力”。相比較而言，大學(xué)的學(xué)習(xí)氛圍不夠濃厚，尤其在大學(xué)一、二年級更明顯。這與現(xiàn)在的大學(xué)“寬進(jìn)寬出”有關(guān)系，擴招讓學(xué)生覺得進(jìn)入大學(xué)不是件難事，同時“寬出”又使學(xué)生覺得畢業(yè)不用擔(dān)心，遲早會畢業(yè)，學(xué)校肯定會發(fā)文憑，所以學(xué)習(xí)沒有了壓力。貧困醫(yī)學(xué)生由于性格和家庭經(jīng)濟狀況等原因，缺乏人際交往的技能，沒有自己的人脈圈子，在人際交往過程中容易封閉自己，在這種享樂主義的校園環(huán)境下，更無心讀書，放棄了刻苦學(xué)習(xí)的信念，產(chǎn)生了學(xué)習(xí)倦怠。
從社會環(huán)境看，我國正處于社會轉(zhuǎn)型期，價值觀多樣化，信息網(wǎng)絡(luò)發(fā)達(dá)。大學(xué)生好奇心重、求知欲強，但心智不夠成熟，容易受到不良信息的影響。不少大學(xué)生受到社會不良風(fēng)氣的影響，價值觀迷失，缺乏自控力，在實用主義、拜金主義、享樂主義等思想的影響下，容易形成攀比心理，比物質(zhì)享受，不比精神提升，一切向錢看，道德誠信缺失，產(chǎn)生了急功近利的浮躁心理。貧困學(xué)生由于家庭經(jīng)濟狀況等因素的影響，在和同學(xué)交往中，常被同學(xué)誤會，易受到歧視或忽視，因此情緒長期低落，學(xué)習(xí)積極性下降，學(xué)習(xí)熱情消失，產(chǎn)生了厭學(xué)情緒。
課 題：本文是贛州市社會科學(xué)研究課題（編號：16434）階段性成果。
（作者單位：龔超，江西省贛州衛(wèi)生學(xué)校、贛南衛(wèi)生健康職業(yè)學(xué)院；劉林嬌，贛州師范高等專科學(xué)校）
醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的架構(gòu)具有很強的擴展性，在獲取人體的基本數(shù)據(jù)以后，不僅可以構(gòu)建人體的解剖結(jié)構(gòu)和生理結(jié)構(gòu)，而且可以從分子層面去構(gòu)建微觀模型。例如，基于一些復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型，可以從DNA序列推演到mRNA結(jié)構(gòu)，最后構(gòu)建這段DNA序列表達(dá)的蛋白結(jié)構(gòu)。近年來包括醫(yī)學(xué)在內(nèi)的多種學(xué)科不斷交叉融合，學(xué)術(shù)界的交流以及創(chuàng)業(yè)公司都在努力推動多種技術(shù)的融合。在醫(yī)學(xué)上不僅僅牽涉到臨床醫(yī)學(xué)，同時涉及生物學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、化學(xué)等等，以及自動化，包括檢測、統(tǒng)計、分析、影像等方面都會涉及。當(dāng)然，數(shù)學(xué)肯定是最基礎(chǔ)的，建立數(shù)學(xué)模型、復(fù)雜的算法都跟數(shù)學(xué)基礎(chǔ)息息相關(guān)。新興的大數(shù)據(jù)即數(shù)據(jù)科學(xué)，也離不開基礎(chǔ)的計算機科學(xué)。所以，未來醫(yī)學(xué)是眾多學(xué)科融合的綜合科學(xué)，大數(shù)據(jù)的價值是眾多領(lǐng)域量化的數(shù)據(jù)融合，這就是技術(shù)趨勢。
市場需求是重要驅(qū)動
去解決實際臨床問題更多依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗，不論是生理層面還是分子層面許多都還沒有被完全的量化，而是記錄在醫(yī)生的經(jīng)驗當(dāng)中。醫(yī)院也已經(jīng)采集到很多數(shù)據(jù)，存放在不同的計算機系統(tǒng)中，但是基本以數(shù)據(jù)孤島的形式存在，并沒有被充分利用和挖掘，而這些其實就是做基礎(chǔ)研究最重要的數(shù)據(jù)。
醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)發(fā)展有三大價值驅(qū)動力，首先是生活質(zhì)量的提高，人們對生命質(zhì)量或者是健康質(zhì)量的不斷追求和高標(biāo)準(zhǔn)的要求；其次是在高品質(zhì)生命健康需求下促使成的生命科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步；最后是基于生命科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的臨床手段不斷豐富，臨床治療質(zhì)量不斷提高，這就是整個醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)價值驅(qū)動的優(yōu)秀。此外，巨大的患者人體組織器官替換的市場需求也是重要的驅(qū)動因素。
整個再生醫(yī)學(xué)行業(yè)的大背景是全球每年大概有8000多萬的各種組織器官的需求，包括臟器器官、軟骨、胰、顱頜面、眼膜等，目前只能通過捐獻(xiàn)滿足，而捐獻(xiàn)所能滿足的需求是非常有限的。所以，眾多科學(xué)家希望可以獲得除了捐獻(xiàn)以外的方式來替代和滿足大量的需求。脫細(xì)胞異體移植是正在研究的一種方法，即從供體上取出的組織脫細(xì)胞后，種植受體的細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，然后再移植到新物體上。比如豬或牛跟腱組織取出來進(jìn)行脫細(xì)胞處理，然后異體組織移植。自體移植的方法可能會造成二次創(chuàng)傷，而異體移植也可能因為分子層面未被認(rèn)知的部分影響生物的生存。所以，眼下的科學(xué)家研究采用人工合成、天然高分子或者生物仿生等材料，構(gòu)建人體組織器官的結(jié)構(gòu)，如骨骼的結(jié)構(gòu)，把細(xì)胞種植在上面，然后再做培養(yǎng)骨骼的移植，目前大量的實驗證明這種方法是可行的。每個人的人體骨骼從頭到腳的結(jié)構(gòu)都不一樣，不同骨骼的功能也不一樣，有的是起支撐作用，有的是為神經(jīng)和血管等提供營養(yǎng)供給載體，有的起保護(hù)臟器的作用。因此需要針對每個患者的骨骼等受損組織器官的微結(jié)構(gòu)進(jìn)行精準(zhǔn)構(gòu)建，而組織器官微結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)構(gòu)建需要通過艾科賽龍進(jìn)行精準(zhǔn)的解析并構(gòu)建，然后才能提供給臨床去做治療。在中國通過捐獻(xiàn)方式獲得器官移植的每150萬人當(dāng)中，只有1萬例獲得捐獻(xiàn)，其余的因未能得到及時治療而死亡。癌癥、新發(fā)腫瘤、心腦血管疾病等患者數(shù)量，再加些意外創(chuàng)傷、事故等患者人數(shù)，再生醫(yī)學(xué)技術(shù)的需求將越來越大，并且日趨緊迫。
國內(nèi)對精準(zhǔn)醫(yī)療的理解主要是停留在基因?qū)用嫔希珳?zhǔn)醫(yī)療的概念在外科領(lǐng)域最早被提出，精準(zhǔn)醫(yī)療其實是針對個體化治療的、針對個性化各器官的醫(yī)療服務(wù)。例如，骨組織的修復(fù)，完整的骨組織功能重建，需要匹配生理環(huán)境，這也是精準(zhǔn)治療的范疇。重塑精準(zhǔn)醫(yī)療的整個流程首先是基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的采集，這是醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的挖掘的基礎(chǔ)，數(shù)據(jù)的采集方式很多，包括臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、自動化設(shè)備的影像數(shù)據(jù)（CT、MRI）、基因測序數(shù)據(jù)等。其次是數(shù)據(jù)的解讀與分析，通過建立相應(yīng)數(shù)學(xué)模型、采用機器學(xué)習(xí)等技術(shù)對醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘。接下來是臨床治療和技術(shù)支持，把數(shù)據(jù)解讀和分析的結(jié)果變成實用、落地的產(chǎn)品或方案，用于臨床治療或技術(shù)支持，如個性化解決方案、手術(shù)導(dǎo)航板及個性化植入物等。再者結(jié)合個性化治療的量化指標(biāo)，跟蹤隨訪、復(fù)診，形成精準(zhǔn)醫(yī)療的閉環(huán)。最后，將匯聚眾多的臨床經(jīng)驗、數(shù)據(jù)進(jìn)行完整的解析與融合，形成精準(zhǔn)醫(yī)療完整的路徑和思路，從而建立巨大的精準(zhǔn)醫(yī)療系統(tǒng)。這個系統(tǒng)不僅包含外科，也會涵蓋內(nèi)科。借助這樣一套巨大的系統(tǒng)，將骨骼等外科以及臟器等內(nèi)科學(xué)所涵蓋的組織器官量化解析，從數(shù)據(jù)開始重塑整個精準(zhǔn)醫(yī)療體系。
數(shù)據(jù)融合讓結(jié)論更精準(zhǔn)
人體生理環(huán)境下各種數(shù)據(jù)是有相互關(guān)聯(lián)性的，單個數(shù)據(jù)拿出來，如影像數(shù)據(jù)與血液的檢測數(shù)據(jù)，與單個細(xì)胞或者干細(xì)胞是什么關(guān)系？在人體外的彼此間的關(guān)系不大，所以必須構(gòu)建彼此之間相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)，模仿人體真實環(huán)境。搭建這樣的系統(tǒng)涉及的數(shù)據(jù)非常龐大，通常需要通過多層的運算，應(yīng)用較為普遍的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的架構(gòu)與人體神經(jīng)系統(tǒng)有些類似，通過計算機模擬神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的運行方式來構(gòu)建，據(jù)說谷歌已經(jīng)可以建立50到100多層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)運算，而通常應(yīng)用只有幾層。在實際應(yīng)用中，艾科賽龍沒有建立那么復(fù)雜的關(guān)系，但會經(jīng)過多個環(huán)節(jié)的處理以達(dá)到更好的效果。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的單神經(jīng)元通常由計算單元、連接單元和計算結(jié)果組成，再由多層神經(jīng)元建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。計算單元對外面獲取的信息進(jìn)行計算，獲得信息分配的權(quán)重，也是經(jīng)驗值，對計算結(jié)果再進(jìn)行加權(quán)、綜合等處理，經(jīng)過多層的運算，就形成人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)架構(gòu)。
擁有海量數(shù)據(jù)和建立分析的系統(tǒng)架構(gòu)后，利用相關(guān)專業(yè)的算法和分析的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行挖掘，從而獲取最終結(jié)果。海量數(shù)據(jù)和龐大的工作量，需要有效利用計算機的計算與運算能力，通過機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)賦予計算機一定的智能，并結(jié)合人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)自動化架構(gòu)。
建立這樣一套架構(gòu)的目的是要經(jīng)過大量數(shù)據(jù)對機器進(jìn)行訓(xùn)練，使得機器可以相對獨立地計算與判斷，并得出相對精準(zhǔn)的結(jié)論。艾科賽龍做的骨科學(xué)領(lǐng)域，基于幾萬例的數(shù)據(jù)不斷地對機器進(jìn)行訓(xùn)練，機器現(xiàn)在可以獨自進(jìn)行計算與判斷，并得出相當(dāng)精確的結(jié)論。基于深度學(xué)習(xí)和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)運算，得出的數(shù)據(jù)和結(jié)果是結(jié)構(gòu)化的。這個結(jié)果就是結(jié)合臨床和醫(yī)學(xué)，進(jìn)行定量計算、結(jié)構(gòu)解析、判別細(xì)胞毒性和癌癥病變等，以及對腫瘤標(biāo)識和藥物篩選，甚至是組織構(gòu)建和再生。所以量化與解析的目標(biāo)就是解析人體的組織的微環(huán)境及微結(jié)構(gòu)。骨骼結(jié)構(gòu)可以看做脫細(xì)胞之后的物理結(jié)構(gòu)，微環(huán)境就是組織生存的復(fù)雜的生理環(huán)境，最終的目標(biāo)就是要解析組織的微結(jié)構(gòu)和微環(huán)境，具體表現(xiàn)為細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與組織之間、組織與組織之間的相互作用。例如解析血管的微環(huán)境和微組織，需要清楚認(rèn)識血管細(xì)胞與構(gòu)成管壁的肌細(xì)胞，甚至脂肪細(xì)胞之間的關(guān)系，即細(xì)胞與細(xì)胞之間的關(guān)系，以及組織與組織之間的關(guān)系，血管的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)化以后，如何向組織滲透營養(yǎng)、輸送營養(yǎng)等。最后將多領(lǐng)域的數(shù)據(jù)融合，經(jīng)過缺失量化和精準(zhǔn)構(gòu)建，可以做到精確統(tǒng)計、精確預(yù)測，最終精確地輸出一個產(chǎn)品或者是一個結(jié)論。
再生醫(yī)學(xué)技術(shù)是用醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、化學(xué)等多個學(xué)科與工程學(xué)相結(jié)合的方式，重新構(gòu)建或修復(fù)人體或動物失去功能的組織、器官，使其具備正常的生理功能。具體包括多功能干細(xì)胞誘變、細(xì)胞遷移、組織再生修復(fù)，組織替代等。修復(fù)組織結(jié)構(gòu)和生理結(jié)構(gòu)以后，再生醫(yī)學(xué)技術(shù)最終目的是要恢復(fù)生理功能。再生技術(shù)最重要的環(huán)節(jié)是干細(xì)胞，幾種有代表性的干細(xì)胞定向誘變，如iPS、MSCs等在技術(shù)和實驗中已經(jīng)比較成熟。再生技術(shù)與干細(xì)胞的結(jié)合的路徑首先是通過種子細(xì)胞培養(yǎng)獲得組織細(xì)胞。然后通過對組織器官的精準(zhǔn)解析和構(gòu)建，并結(jié)合生物3D打印構(gòu)造仿生的微結(jié)構(gòu)和微環(huán)境。接著將培養(yǎng)的組織細(xì)胞與仿生微結(jié)構(gòu)在微環(huán)境下進(jìn)行活性的培養(yǎng)，激活構(gòu)建的組織器官的功能。活性培養(yǎng)完之后就構(gòu)建了具備相對完整功能的組織器官，從而可以繼續(xù)進(jìn)行臨床治療。經(jīng)過整個過程的治療，患者能夠最大限度地恢復(fù)缺失的組織生理功能，從而真正提高患者治療質(zhì)量。
2015年1月，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中首次提及精準(zhǔn)醫(yī)療計劃。隨后，這一概念持續(xù)升溫。僅僅一個月以后，我國就成立了中國精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家組，并于2015年3月召開了國家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家會議，計劃在2030年前在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域投入600億。可以說，精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)成為全球醫(yī)學(xué)界的新共識，并迅速上升到國家戰(zhàn)略層面。
相對于精準(zhǔn)醫(yī)療在醫(yī)學(xué)界的大熱，不少非醫(yī)療界人士卻對此表示難以理解。如果只是強調(diào)療效精準(zhǔn)，治好病、治對病，又有什么新意可言呢？病人來醫(yī)院，圖的不就是這些嗎？現(xiàn)在才開始熱捧“精準(zhǔn)”，難道說以前的治療都是瞎蒙？即便是部分醫(yī)務(wù)人員，也可能不以為然。畢竟從醫(yī)學(xué)發(fā)展的角度來講，醫(yī)學(xué)進(jìn)步本身就是精準(zhǔn)化的過程。從傳統(tǒng)的望聞問切，發(fā)展到現(xiàn)代檢驗、影像技術(shù)，本身就是不斷校正、不斷精準(zhǔn)。
“精準(zhǔn)醫(yī)療”的實質(zhì)是什么呢？簡而言之，精準(zhǔn)醫(yī)療是運用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)等，結(jié)合患者生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)，實現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷，制定個性化疾病預(yù)防和治療方案。它的誕生有三大契機，分別是人類基因組測序技術(shù)的革新、生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的進(jìn)步和大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)，這也就決定了它和以往醫(yī)學(xué)模式的本質(zhì)區(qū)別。
過去，醫(yī)生診治疾病往往是從“經(jīng)驗”出發(fā)，根據(jù)患者的癥狀（如是否發(fā)熱、腹痛）來做判斷，即“經(jīng)驗醫(yī)學(xué)”。如今，醫(yī)生診治疾病主要基于查體、問診，以及影像學(xué)、化驗室檢查結(jié)果，在拿到足夠的證據(jù)后，再進(jìn)行診治，也叫“循證醫(yī)學(xué)”。而在精準(zhǔn)醫(yī)療的時代，醫(yī)生先通過基因測序等新型檢測技術(shù)，得到患者的DNA信息、代謝產(chǎn)物、微生物，蛋白質(zhì)組等生物大數(shù)據(jù)信息，再通過云端技術(shù)把患者的數(shù)據(jù)與大數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行比較分析，找到疾病原因和治療靶點，并對一種疾病的不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確分類，最后通過靶向治療，“精準(zhǔn)打擊”病灶。
在我看來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)至少有三大優(yōu)點：第一，提高治療的有效性；第二，降低不必要的藥物副作用；第三，節(jié)約醫(yī)療費用。通過基因測序技術(shù)預(yù)測未來可能會患有哪些疾病，從而更好地預(yù)防；一旦患上了某種疾病，可以早期診斷；治療針對性也更強，用藥會在最佳劑量和最小副作用，以及最精準(zhǔn)用藥時間的前提下進(jìn)行。而做到了以上幾點，也就避免了臨床治療中不必要的盲目用藥，去除無意義甚至有害的診治措施，從而極大降低醫(yī)療費用。用奧巴馬自己的話來說，就是“在正確的時間 ，給正確的人以正確的治療 ，而且次次如此”。
當(dāng)然，我們也不能神化精準(zhǔn)醫(yī)療。所謂精準(zhǔn)，永遠(yuǎn)是相對的。百分之百的精準(zhǔn)，即便在理論上也難以做到。認(rèn)為它可以徹底消滅疾病，更不現(xiàn)實。因為治療結(jié)果并非完全由基因決定，還受到生活環(huán)境、教育程度及其他諸多因素的影響。同時，由于人類對自身及疾病的認(rèn)識尚存在局限，現(xiàn)有的知識體系、科學(xué)模式（包括精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)）亦非盡善盡美。
王國斌
華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院院長、教授、博士生導(dǎo)師，中國醫(yī)師協(xié)會微創(chuàng)專業(yè)委員會副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會外科分會委員、胃腸學(xué)組副組長，湖北省外科腔鏡學(xué)會主任委員，武漢市科協(xié)副主席，武漢市外科學(xué)分會主任委員。先后榮獲“全國百名優(yōu)秀院長”“湖北省勞動模范”等榮譽稱號。
摘要：現(xiàn)代外科學(xué)在近30年里的快速發(fā)展得益于微創(chuàng)、微創(chuàng)外科、微創(chuàng)醫(yī)學(xué)等概念和理念的提出。作者對"微創(chuàng)"、"微創(chuàng)外科"、"微創(chuàng)醫(yī)學(xué)"的概念和內(nèi)涵以及發(fā)展過程進(jìn)行了深入的研究和思考，認(rèn)為微創(chuàng)醫(yī)學(xué)理念的發(fā)展對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展具有借鑒意義。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不應(yīng)被簡單認(rèn)為是個體化醫(yī)療。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)該是一個完整的醫(yī)學(xué)體系，是對微創(chuàng)醫(yī)學(xué)的繼承與發(fā)展。
關(guān)鍵詞：微創(chuàng)外科；微創(chuàng)醫(yī)學(xué)；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是2015年的熱門詞匯。在美國總統(tǒng)奧巴馬提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略，計劃于2016年投入2.15億美元來推動其發(fā)展[1]之后，中國也迅速出臺了自己的發(fā)展戰(zhàn)略。然而，目前所提出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)都是借助于基因組測序技術(shù)、生物信息技術(shù)以及大數(shù)據(jù)對某一疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)志物的分析與鑒定，尋找到疾病產(chǎn)生原因和治療的靶點，同時對一種疾病的不同狀態(tài)和過程進(jìn)行更精確的亞分類，從而實現(xiàn)對疾病和特定患者的精確的和個性化的治療。這一理念的提出能夠推動現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展。但是，如果做為一個新的醫(yī)學(xué)體系來提出，筆者認(rèn)為目前的理念還有一定局限性。
現(xiàn)代外科學(xué)在近30年里的快速發(fā)展得益于微創(chuàng)、微創(chuàng)外科、微創(chuàng)醫(yī)學(xué)等概念和理念的提出。我們對"微創(chuàng)"、"微創(chuàng)外科"、"微創(chuàng)醫(yī)學(xué)"等概念和內(nèi)涵以及發(fā)展過程進(jìn)行了深入地研究和分析，借鑒微創(chuàng)醫(yī)學(xué)理念發(fā)展的哲學(xué)思想，對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的未來進(jìn)行了思考與展望。
1微創(chuàng)醫(yī)學(xué)理念的發(fā)展
英國泌尿外科醫(yī)生Payne于1985年第一次使用"minimally invasion procedure"這個詞匯[2]。這個詞匯被認(rèn)為是今天微創(chuàng)外科這個概念的最早來源。事實上，微創(chuàng)外科被廣泛接受和應(yīng)用是繼德國醫(yī)生（1986）和法國醫(yī)生（1987）完成了腹腔鏡切除膽囊術(shù)并應(yīng)用了"minimally invasion surgery，MIS"這個詞匯之后。當(dāng)時的微創(chuàng)外科的概念比較狹隘，它特指腔鏡技術(shù)，而像超聲介入技術(shù)、X線介入技術(shù)和纖維內(nèi)鏡技術(shù)都不屬于微創(chuàng)外科；另外它在內(nèi)容上強調(diào)的是技術(shù)，缺乏一個完善、系統(tǒng)的理念。雖然微創(chuàng)是臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要方向之一，但以當(dāng)時微創(chuàng)外科的概念和內(nèi)涵并不能構(gòu)建一個新的醫(yī)學(xué)體系。2004年，王永光[3]提出微創(chuàng)醫(yī)學(xué)的概念，標(biāo)志著一個新的醫(yī)學(xué)體系--微創(chuàng)醫(yī)學(xué)的建立。
在微創(chuàng)醫(yī)學(xué)的理論體系下，微創(chuàng)的理念向著診斷微創(chuàng)化，治療微創(chuàng)化，人文社會微創(chuàng)化延伸。①診斷微創(chuàng)化：胃鏡在傳統(tǒng)基礎(chǔ)上縮小了外徑，由原來的9.8～12mm降至5.6mm。檢查的途徑也由從口腔插入改為從鼻腔插入，使患者的咽喉反射程度降到最低[4]。目前的全自動血液分析儀在不久的將來將被手持式血液分析所取代，這種分析儀所需的血液標(biāo)本僅約0.2 mL，檢測過程只需2 min。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，更多的微創(chuàng)診斷技術(shù)和設(shè)備將出現(xiàn)，造福于人類。②治療微創(chuàng)化包括治療技術(shù)微創(chuàng)化和治療策略微創(chuàng)化。微創(chuàng)治療技術(shù)除了腹腔鏡技術(shù)，還包括內(nèi)鏡外科治療技術(shù)：主要包括經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）和經(jīng)內(nèi)鏡乳頭括約肌切開的鼻膽管引流術(shù)（ENBD）以及腸鏡下結(jié)腸梗阻內(nèi)支架減壓導(dǎo)管引流術(shù)等。介入治療技術(shù)：主要包括超聲或X線引導(dǎo)下的經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽管引流術(shù)（PTCD）、膽囊引流術(shù)（PTGD）和腹腔膿腫引流術(shù)等等。微創(chuàng)治療策略的提出是建立在微創(chuàng)醫(yī)學(xué)的理念之上的。1993年，損傷控制手術(shù)概念的提出催生了"損傷控制性外科"理念。這一理念的確立和推廣，不斷推動越來越多的外科醫(yī)師對急腹癥的傳統(tǒng)治療進(jìn)行反思，進(jìn)而助推了多種急腹癥治療策略的轉(zhuǎn)變，在嚴(yán)重急腹癥及其并發(fā)癥處理方面尤為明顯，最具代表性的疾病為急性腸系膜血管病變、嚴(yán)重閉合性腹部損傷和急性重癥胰腺炎等[5]。加速康復(fù)外科（fast-track surgery）是另一微創(chuàng)治療策略，主要是通過優(yōu)化圍手術(shù)期各種處理，減少手術(shù)及其相關(guān)的創(chuàng)傷和應(yīng)激，從而加速患者康復(fù)、減少并發(fā)癥和縮短住院時間。③人文社會微創(chuàng)化：隨著醫(yī)學(xué)模式向生物心理社會醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，人們的心理因素得到越來越多的關(guān)注。微創(chuàng)醫(yī)學(xué)的理念是在給患者帶來更好的治療、服務(wù)的同時，使患者在整個醫(yī)療行為過程中，心理、精神創(chuàng)傷降到最低，經(jīng)濟負(fù)擔(dān)降到最低。
所以，微創(chuàng)醫(yī)學(xué)理念豐富了微創(chuàng)外科的內(nèi)涵，賦予了微創(chuàng)外科更為廣闊的發(fā)展空間。在這樣一個理論體系的支撐下，當(dāng)今的微創(chuàng)外科發(fā)展的趨勢是，①多元技術(shù)的組合應(yīng)用，如腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡，腹腔鏡聯(lián)合腸鏡或胃鏡等. 手術(shù)適應(yīng)癥的逐漸擴大。如腹腔鏡技術(shù)由原來的擇期膽囊切除術(shù)擴到急診膽囊切除，由胃腸道良性疾病的治療擴展到腫瘤的治療。由簡單的手術(shù)邁向復(fù)雜的手術(shù)，如目前的腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)。 治療越來越遵循循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)，逐漸走向規(guī)范化。④技術(shù)與理念并行發(fā)展。微創(chuàng)外科不再單純是一種技術(shù)，更是一種理念。2微創(chuàng)醫(yī)學(xué)理念發(fā)展的哲學(xué)思想
微創(chuàng)醫(yī)學(xué)理念的發(fā)展極大地促進(jìn)了當(dāng)代外科學(xué)的發(fā)展。它給我們的啟示是：理念和技術(shù)是一個學(xué)科的兩個最基本要素。理念是技術(shù)發(fā)展的方向，技術(shù)是理念發(fā)展的手段。理念和技術(shù)是密不可分的，它們互相依存、互相滲透、互相轉(zhuǎn)化、互相促進(jìn)。所以對于一個新的學(xué)科，我們要善于發(fā)現(xiàn)其所處的發(fā)展階段，在理念和技術(shù)兩者之間選擇相對滯后的一個去加以發(fā)展。只有這樣才能促進(jìn)一個學(xué)科更好、更快的走向成熟。
3精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的思考及展望
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出是建立在現(xiàn)有高度發(fā)達(dá)的科技之上的。與現(xiàn)有高度發(fā)達(dá)的科技相比，目前的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念比較狹隘。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的精髓不外乎是追求最佳的診斷、治療效果，最小的創(chuàng)傷。所以從這一點出發(fā)，借鑒微創(chuàng)醫(yī)學(xué)理念發(fā)展的哲學(xué)思想，筆者認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與微創(chuàng)醫(yī)學(xué)是一脈相承的，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)該是微創(chuàng)醫(yī)學(xué)的繼承與發(fā)展，不應(yīng)該被簡單的認(rèn)為是個體化醫(yī)療。他同樣應(yīng)該是從診斷到治療，從技術(shù)到策略，從疾病到人文的一個完整的理論體系。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的精準(zhǔn)不但是診斷上的精準(zhǔn)，更有治療上的精準(zhǔn)；不但是醫(yī)療技術(shù)的精準(zhǔn)，也要有醫(yī)療策略的精準(zhǔn)；不但要有疾病管理的精準(zhǔn)，也要有人文關(guān)懷的精準(zhǔn)。
在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，疾病的診治將上升到一個新的高度。腫瘤患者在接受治療前首先行基因組檢測，醫(yī)生根據(jù)每個患者的基因組特點制定最佳的個體化治療方案。經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡外科手術(shù)（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES）將依托先進(jìn)的技術(shù)設(shè)備，能夠勝任更復(fù)雜的操作，同時也將得到更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，可能會成為精準(zhǔn)外科的時代先鋒。機器人手術(shù)在精準(zhǔn)外科時代將扮演著極為重要的角色。機器人手術(shù)系統(tǒng)向更小、更輕便、更方便移動方向發(fā)展將是必然趨勢，并有望實現(xiàn)多方面的技術(shù)優(yōu)化[6]。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航技術(shù)正在迅速崛起[7，8]，在精準(zhǔn)外科時代將被廣泛應(yīng)用于患者的術(shù)中診療中。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)人文精神需要現(xiàn)代醫(yī)生具備超于常人的一切優(yōu)良精神品質(zhì)：仁愛、利他、熱心、周到、尊重、謙虛、果斷、沉著，科學(xué)而不迷信、冷靜而不盲目、進(jìn)取而不保守[9]。而在精準(zhǔn)外科時代，外科醫(yī)生不但要具有上述一般的品質(zhì)，還要傾聽患者及其家屬的聲音，針對每個患者不同的疾病，不同的心理狀態(tài)，甚至不同的家庭社會背景而給與更精準(zhǔn)的人文關(guān)懷。
綜上所述，我們認(rèn)為只有把精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)作為一個完整的醫(yī)學(xué)體系來發(fā)展，才能依托現(xiàn)有的先進(jìn)的技術(shù)，更好、更全面地促進(jìn)當(dāng)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來必將帶給我們更廣闊的發(fā)展空間，同時也給我們帶來新的挑戰(zhàn)。
6月1日，2015年美國臨床腫瘤學(xué)年會新聞會宣布了兩項致力于擴展“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”（precision medicine）范疇的臨床研究計劃――N C I -MATCH和TAPUR，相繼于今年7月與年底啟動患者招募，或?qū)⒔o攜帶特定基因突變的癌癥患者帶來靶向治療的新希望。美國國家癌癥研究所所長Doug Lowy如是評價NCIMATCH研究：“它堪稱一項獨特的、突破性試驗，它是腫瘤領(lǐng)域內(nèi)首個蘊含所有‘精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)’理念的有益臨床嘗試，未來極有可能改寫癌癥治療。”
今年1月20日美國總統(tǒng)國情咨文會場上美國總統(tǒng)奧巴馬提出的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”，使人們仿佛可以遙望到開啟癌癥和糖尿病治愈大門的那一天，它所引領(lǐng)的“醫(yī)學(xué)新時代”也將不日降臨。
在美國，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”或已步入發(fā)展快軌。
舊詞新解
奧巴馬規(guī)劃的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”主要涉獵五方面內(nèi)容：第一，啟動“百萬人基因組計劃”，將全力支持美國國立衛(wèi)生研究院1.38億美元，首先征集百萬志愿者并做好隊列及對照，建立臨床相關(guān)“史無前例的大數(shù)據(jù)”，收集基因組數(shù)據(jù)與臨床信息。第二，尋找引發(fā)癌癥的遺傳因素，將資助美國國立癌癥研究所78萬美元，繼續(xù)美國已經(jīng)開展的癌癥基因組研究計劃（TCGA）。第三，建立評估基因檢測的新方法，美國食品藥品監(jiān)督管理局將獲1000萬美元資助，特別扶持新一代測序技術(shù)的評估和審批通道，保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)與有關(guān)版權(quán)管理，以保證“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”和相關(guān)創(chuàng)新需求。第四，制定一系列相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和政策，美國國家醫(yī)療信息技術(shù)協(xié)作辦公室將得到500萬美元財力支撐，用于保護(hù)個人隱私和各種數(shù)據(jù)安全。第五，推行公私合作模式（PPP），屆時將邀請企業(yè)家和非盈利組織參與其中。
官方解讀稱，計劃可基本被劃歸為三個層面，即科學(xué)內(nèi)容，政府職能轉(zhuǎn)變、法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)建立，以及公私合作、社會參與。不僅如此，奧巴馬還為該藍(lán)圖設(shè)定了四大要素――正確的治療、正確的時機、共享和個體化信息。
事實上，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”并非一個橫空出世的全新概念，最早在2011年11月1日以美國醫(yī)學(xué)院名義發(fā)表的“邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”（Towards precision medicine）的報告中，已首次向世人全面、詳盡地闡述了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”，主要提及其是在疾病新分類基礎(chǔ)上“循病施治”，創(chuàng)建適用于生物醫(yī)學(xué)研究和疾病新分類的知識網(wǎng)絡(luò)。
在部分專業(yè)人士的觀念里，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、個性化醫(yī)學(xué)、個體化醫(yī)學(xué)無非是同一事物的不同稱謂，甚至為數(shù)不少的臨床醫(yī)生以正在踐行個性化醫(yī)學(xué)和個體化醫(yī)學(xué)而沾沾自喜。在美國加州米爾斯半島健康服務(wù)糖尿病研究所醫(yī)療主任David C.Klonoff的心目中亦是如此，他認(rèn)可“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”本質(zhì)上等同于個體化醫(yī)學(xué)，只是絕大多數(shù)正在開展基因組學(xué)歸類疾病、指導(dǎo)個體化治療的科學(xué)家更青睞于選用“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”表達(dá)而已。
剖析為何會出現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”與“個體化醫(yī)學(xué)”之間新陳代謝的動因，Klonoff解釋為，最主要的原因在于后者已然無法承載基因組學(xué)分析所持續(xù)發(fā)酵出的特殊增益。美國科學(xué)促進(jìn)會主席Philip Sharp曾將發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)、人類基因組計劃分稱為生命科學(xué)的第一次和第二次革命，正是“基因組學(xué)時代”向“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”展開了雙臂。
另一個重要原因歸功于人們已然開始借助大數(shù)據(jù)實現(xiàn)個體化界定疾病和分層患者的現(xiàn)實趨向。目前，全球網(wǎng)民數(shù)量已超越20億人大關(guān)，至少50億人擁有個人手機。不僅于此，遙感器每天都在持續(xù)生成海量的結(jié)構(gòu)化或非結(jié)構(gòu)化混雜數(shù)據(jù)。相關(guān)預(yù)測顯示，到2020年，遙感裝置聯(lián)網(wǎng)量有望達(dá)到500億臺，屆時預(yù)測數(shù)據(jù)生成能力也將提升44倍。
再有，業(yè)已證實人類基因組包含有超過30億個堿基對。過去十年間，個人基因組測序成本一降再降，現(xiàn)行費用水準(zhǔn)使得作為“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”立足點之一的基因組分析不再遙未可及。參考國家人類基因組研究所報告：2001年，個人基因組測序需花費9500萬美元；2011年，相應(yīng)費用大幅縮水至2.1萬美元；2014年，首款千美元基因組測序項目赫然問世。
正是得益于大規(guī)模生物數(shù)據(jù)庫（如人類基因組測序）、定性/定量患者特征的強效方法（如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)、細(xì)胞組分檢測以及移動醫(yī)療科技）、大數(shù)據(jù)計算機分析技術(shù)突飛猛進(jìn)（圖1），“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的內(nèi)涵與范疇業(yè)已今非昔比。
試問，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”身為何物？簡言之，就是臨床醫(yī)生通過詳盡掌握患者乃至人群的基因組信息、生物標(biāo)志物、表型特點或心理特征數(shù)據(jù)，從相同臨床癥狀的人群中準(zhǔn)確甄別出特定患者，進(jìn)而提供能夠充分滿足個體患者需求的治療措施。從某種意義上講，診斷方法和治療手段變革所驅(qū)動或激發(fā)出的醫(yī)療新局面或許才是“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的精髓所在。最大化改善臨床預(yù)后，將不必要的特定治療相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險降至最低，正是“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的愿景目標(biāo)與存世價值。
求新求變
自從開啟疾病分類與循診治療歷程至今，不變的是，人類醫(yī)療實踐的基石無時無刻不輝映著“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”準(zhǔn)則；變的更多的是，人們研發(fā)診斷方法、治療手段的前行步伐。
“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”將如何改變臨床實踐？不妨從兩個臨床實例一窺究竟。多年來，人類與感染性疾病的抗?fàn)帒?zhàn)略早已轉(zhuǎn)變?yōu)殍b定病原體、有效抗菌藥物治療。對于細(xì)菌性感染，臨床醫(yī)生全然可以依據(jù)實驗室檢測結(jié)果或僅憑實踐經(jīng)驗，判斷出致病微生物的藥物敏感譜，進(jìn)而優(yōu)選適宜抗生素初始治療。一旦實現(xiàn)床旁細(xì)菌或病毒檢測，理論上即時掌握它們對治療藥物的可能敏感性、迅速初始恰當(dāng)治療的夢想也可成真，過度處方廣譜抗感染藥物、繼發(fā)高抗生素耐藥率的多年尷尬則將被塵封如歷史。
再有較為典型的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”實踐是臨床血液科醫(yī)生將重組生物制劑作為替代治療之選。重組凝血因子Ⅷ、Ⅸ的問世，曾使一度陷入治療絕境的血友病患者重拾生存希望。然而，精準(zhǔn)完成血友病分型診斷是治療成功的前提。如今，憑借可以長期、穩(wěn)定必需凝血因子治療水平的突出優(yōu)勢，基因治療即將再次改變血友病患者的命運。
特別值得一提的是，近年檢測特定基因異常已逐漸成為臨床癌癥診斷與治療決策的關(guān)鍵評判標(biāo)準(zhǔn)（表1）。今天，人們牢記于心的包含解剖學(xué)、組織學(xué)指標(biāo)在內(nèi)的傳統(tǒng)肺癌分類，正遭遇到來自及其他基因標(biāo)志物分子檢測手段的迅猛挑戰(zhàn)。雖然非小細(xì)胞肺癌患者罕見融合基因（攜帶率
伴隨著遺傳學(xué)、信息學(xué)與影像學(xué)的交互融合，伴隨著細(xì)胞分選、實驗胚胎學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及代謝組學(xué)技術(shù)的更新迭代，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的觸角正在不知不覺地延展開來，它不僅將全新界定疾病分類，而且必然深刻影響著臨床醫(yī)生的診療決策與患者的預(yù)后結(jié)局（圖2）。
在不斷涌現(xiàn)的新技術(shù)家族中，遺傳學(xué)和下一代DNA測序方法堪稱翹楚。目前，全外顯子組或基因組測序?qū)嶋H花費已不足1000美元的事實，徹底拉近了人們與遺傳學(xué)檢測的距離。理論上，遺傳學(xué)檢測結(jié)果能夠指導(dǎo)臨床醫(yī)生對患者的診斷分類、治療反應(yīng)、臨床預(yù)后做出早期判別。在實踐中，依據(jù)2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤的分子診斷結(jié)果，臨床內(nèi)分泌醫(yī)生除需要建議患者接受預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)外，還應(yīng)該常規(guī)完成甲狀腺髓樣瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥篩查，同時使無辜家庭成員免遭過度排查之累。
從嚴(yán)格意義上講，盡管影像學(xué)深刻地改變臨床治療路徑是無可爭辯的現(xiàn)實，但是它并非“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的構(gòu)成要件。大概在三十年前，為防止發(fā)生穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，很多重度腹痛患者需要借助外科手術(shù)。現(xiàn)今，通過無創(chuàng)影像學(xué)檢查――腹部CT、超聲――實現(xiàn)術(shù)前敏感、特異性診斷闌尾炎已然司空見慣。正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）提供的額外信息既是臨床醫(yī)生探查常規(guī)影像學(xué)方法力所不能及的代謝活躍腫瘤（如霍奇金淋巴瘤）的利器，同時對指導(dǎo)制定有效干預(yù)方案無可或缺。
不難預(yù)見，承載了浩瀚臨床信息數(shù)據(jù)的電子病歷未來將借助計算機程序升級擔(dān)負(fù)起三大臨床職能：其一，識別存在疾病危險因素的患者，例如哪些糖尿病和低密度脂蛋白膽固醇水平升高患者沒能遵醫(yī)囑服用他汀類藥物；其二，遵從指南要求篩選出適宜人群，例如根據(jù)患者的年齡、家族史判斷結(jié)腸鏡檢查實際需求；其三，依從藥物基因組學(xué)指南建議，優(yōu)選治療藥物、執(zhí)行藥物管理。
一旦遺傳學(xué)檢測成本真正實現(xiàn)“親民”，相關(guān)遺傳學(xué)或藥物組學(xué)檢測數(shù)據(jù)必會被預(yù)設(shè)入電子病歷系統(tǒng)，實現(xiàn)為臨床醫(yī)生提供更為準(zhǔn)確可行的細(xì)節(jié)信息，諸如哪些患者攜帶凝血因子Ⅴ Leiden，哪些患者無法耐受氯吡格雷治療，采取哪些恰當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)措施才能確保適應(yīng)證患者醫(yī)療安全……
必須謹(jǐn)記的是，無論新技術(shù)如何先進(jìn)與顛覆，都無法替代醫(yī)生對個體患者的臨床判斷。事實上，功能強大的電子病歷系統(tǒng)也難免隱藏著錯誤信息，飽含的大量相關(guān)信息甚至可能對特定患者的治療決策無關(guān)緊要。
根據(jù)Klonoff的預(yù)想，不久的明天，人們將會看到一個新鮮事物――“精準(zhǔn)糖尿病診所”。它雖有多學(xué)科建制，卻更聚焦于為糖尿病前期患者提供預(yù)防服務(wù)，滿足糖尿病患者臨床靶向治療需求。診所將會充分借助糖尿病高新技術(shù)設(shè)備和mHealth工具，針對源于自我血糖監(jiān)測、持續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)的數(shù)據(jù)流裝配無線傳輸與釋義設(shè)備，所有數(shù)據(jù)均可被無線上傳至云端，供患者、家屬和衛(wèi)生保健專家后續(xù)瀏覽。此外，它還能充分共享穿戴式檢測裝置提供的生理學(xué)指標(biāo)、運動軌跡、睡眠示蹤或膳食信息，為監(jiān)督患者的治療依從性貢獻(xiàn)新的解決方案，幫助臨床醫(yī)生明確患者預(yù)后不良是否可能歸因于劑量遞增，判定啟動新治療方案的最佳時機等。在“精準(zhǔn)糖尿病診所”，患者有權(quán)申請接受像基因組測序、循環(huán)生物標(biāo)志物等最前沿的生物標(biāo)志物檢測。
到那時，“準(zhǔn)糖尿病診所”將身兼數(shù)職：一是，獲取與咨詢遺傳學(xué)和Omics信息；二是，基于實驗室檢查、傳感器信息、數(shù)字化圖像和個體化數(shù)據(jù)分析，評估與咨詢數(shù)字化遺傳表型狀態(tài)；三是，提供以傳感器為基礎(chǔ)的行為評估與生活方式咨詢；四是，在基因組學(xué)指導(dǎo)下處方藥物治療。
盡管患者、臨床醫(yī)生、衛(wèi)生系統(tǒng)、支付方與診斷/制藥行業(yè)各有所求，但必須基于“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”構(gòu)建起利益共享集團：身為患者，希望充分知曉疾病、預(yù)后以及最有效治療措施的利弊信息；作為臨床醫(yī)生和衛(wèi)生系統(tǒng)，必須在群體醫(yī)療服務(wù)準(zhǔn)則基礎(chǔ)上權(quán)衡個體患者需求，實現(xiàn)利益共享；診斷試驗換代和新藥頻出可能將進(jìn)一步拉高醫(yī)療服務(wù)支出，醫(yī)療保險支付方難免質(zhì)疑并做出成本負(fù)擔(dān)與臨床獲益到底孰輕孰重的決斷；對于制藥企業(yè)，所探求研發(fā)的新藥往往可能出現(xiàn)替代現(xiàn)有高利潤治療手段的得失局面（圖3）。
毋庸置疑，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”需要目前的醫(yī)療體系發(fā)生一次革命性變化，繼而建立起一套新的業(yè)態(tài)格局與診療體系。
整合重組
當(dāng)被問及“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”所面臨的最艱巨現(xiàn)實挑戰(zhàn)時，美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院J.Larry Jameson教授的答案是“如何攻克逐步細(xì)化疾病分類這一復(fù)雜難關(guān)”。
在漫長的醫(yī)學(xué)發(fā)展歷程中，素存有關(guān)疾病分類的兩大陣營之辯，其中“統(tǒng)合派”傾向于將相關(guān)疾病歸為一類，而“分割派”極力主張更為精準(zhǔn)地細(xì)分并定義病種。恰恰是近年興起的遺傳學(xué)和生物標(biāo)志物檢測，打破了相對持平多年的分爭格局，“分割派”秤盤上的籌碼日趨持重。
不僅僅是疾病分類將變得愈發(fā)復(fù)雜，歸功于下一代基因測序技術(shù)，新的遺傳變異也正在以驚人的增速不斷挑戰(zhàn)著人們愈發(fā)繃緊的神經(jīng)。盡管部分基因突變被確證與某種疾病息息相關(guān)，但是它們在疾病發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸全過程中到底發(fā)揮何種作用仍不盡而知。
面對時下信息與臨床指南“爆炸時代”，臨床醫(yī)生該何去何從？不管你愿意不愿意，靠記憶吃飯的輝煌已一去不復(fù)返，信息在更大程度上承載的是輔助功能，人們更需要能夠駕馭信息所直接告知或拼湊出的事實，并做出理性決斷。事實上，初級衛(wèi)生保健提供者在今天已漸漸成為“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”征途中最富于挑戰(zhàn)性的角色。他們必須堅守住臨床醫(yī)療服務(wù)體系的前沿陣地，既要做好“健康守門人”――從發(fā)病前、疾病早期實施關(guān)鍵性“上游”干預(yù)，還需要成為臨床轉(zhuǎn)診流程的“導(dǎo)引者”。作為“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的實現(xiàn)要素，越來越多的轉(zhuǎn)診實踐需要初級衛(wèi)生保健提供者遵循可及信息與指南建議，實現(xiàn)部分患者與適宜專科醫(yī)生的精準(zhǔn)橋接。
尤其對于不具備強遺傳易感性的獲得性疾病患者而言，較理想的生物標(biāo)志物對于協(xié)助臨床醫(yī)生盡早識別疾病、指導(dǎo)合理治療不可或缺。近年各國財政對此投入豐厚，盡管診斷與治療成為不可分割的兩大醫(yī)療服務(wù)節(jié)點，但是相比診斷試驗的更新?lián)Q代速度，新藥研發(fā)產(chǎn)出卻難盡如人意。
在當(dāng)前已經(jīng)實現(xiàn)靶向改變部分惡性腫瘤遺傳背景的前提下，研究者將未來攻堅目標(biāo)設(shè)定為癌癥患者的靶向免疫治療，抗腫瘤途徑抗體、免疫檢測點抑制劑、自體T細(xì)胞特異性抗原等均被囊括其中。“診斷-治療耦聯(lián)”必將成為未來免疫治療的優(yōu)秀標(biāo)識。
DNA測序技術(shù)的發(fā)展使探究微生物群成為可能，也使人類開始正視機體皮膚和黏膜腔內(nèi)存在著的令人無比驚訝的龐大生態(tài)系統(tǒng)。越來越多的證據(jù)表明，機體微生物群并非生而不變，實際上是人類后天免疫功能、生命早期組織器官形成、飲食方式、抗生素暴露以及其他環(huán)境因素的綜合作用結(jié)果。針對肥胖、心血管病、囊性纖維化、炎癥性腸病、皮膚疾病、自閉癥和癌癥高危患者微生物群的研究方興未艾，為真正實現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)排除障礙。
“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”蘊含的又一個極具前景的發(fā)展機遇在于，通過先進(jìn)技術(shù)輔助個體患者的急性期干預(yù)，迄今最耳熟能詳?shù)慕?jīng)典范例是應(yīng)用自動除顫器挽救惡性心律失常患者。再試問，人們能否借助傳感裝置或生物標(biāo)志物預(yù)先篩選出可能發(fā)生早產(chǎn)乃至先兆子癇事件的女性？答案是肯定的，只是時間問題。今天，使用移動醫(yī)療技術(shù)監(jiān)測健康數(shù)據(jù)不再是新鮮事兒，更何況其與個人健康檔案充分整合早已被提上日程。不僅如此，行為健康也被圈入“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”范疇，以設(shè)計反饋系統(tǒng)或訂制專屬激勵方案為最鮮明特征。
因而，人們必須重視整合可能推動“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”實現(xiàn)的各型各類技術(shù)突破，后者最終將產(chǎn)生建設(shè)性抑或破壞性結(jié)局，根本上決定于人們能否駕馭海量的新實踐真知與合理規(guī)劃日益豐富的治療選擇。
“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”還將引發(fā)的重要改變之一是，利益共享集團中的各方亟需順勢完成模式再造：醫(yī)學(xué)院校的課程設(shè)置，需要重視培養(yǎng)未來醫(yī)生或行業(yè)管理者的信息管理能力；臨床醫(yī)生理應(yīng)在信息學(xué)支持和強大計算機運算功能的背景下兌現(xiàn)優(yōu)化信息管理與精準(zhǔn)臨床決策；為順暢合理的專科醫(yī)療服務(wù)供給，衛(wèi)生系統(tǒng)亟需完成路徑設(shè)計；監(jiān)管機構(gòu)、醫(yī)療保險支付方，則該適當(dāng)履行評估和支持職能。
除醫(yī)療服務(wù)行業(yè)變革外，美國醫(yī)學(xué)研究新任主席Victor Dzau推測，未來半個世紀(jì)，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”將為美國醫(yī)療領(lǐng)域創(chuàng)造出數(shù)千億美元價值。
克難制勝
根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院院長Francis S.Collins介紹，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”的短期目標(biāo)是為癌癥患者尋找更多更好的治療方法，長期目標(biāo)則是為實現(xiàn)人類健康保障和所有疾病治療提供有價值的知識信息。
在“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的探索實現(xiàn)道路上，Klonoff指出，人們無可回避地需要破解技術(shù)壁壘與跨越臨床溝壑。
首先要解決的是四大技術(shù)難關(guān)。第一是“分析關(guān)”：現(xiàn)有的大規(guī)模數(shù)據(jù)庫可以被細(xì)分為多個大型數(shù)據(jù)存儲庫、電子數(shù)據(jù)表、移動應(yīng)用程序、隨機存取內(nèi)存緩存、外部云、視頻以及非結(jié)構(gòu)化社交媒體網(wǎng)站，但相互之間往往呈現(xiàn)孤立并存業(yè)態(tài)，新的分析工具必須通過對各類數(shù)據(jù)的分析和解釋工作，挖掘出有實踐價值的臨床線索。第二是“適用關(guān)”：醫(yī)療機構(gòu)借助大數(shù)據(jù)構(gòu)建出的用戶網(wǎng)關(guān)極其重要，如此便可實現(xiàn)有效分解查詢并快速、準(zhǔn)確地合成結(jié)果。網(wǎng)關(guān)界面必須包含理想的用戶界面，得以促成高效數(shù)據(jù)挖掘。第三是“隱私關(guān)”：構(gòu)成大型數(shù)據(jù)庫相關(guān)數(shù)據(jù)來源的隱私性必須得到充分保障。第四是“安全關(guān)”：確保醫(yī)療結(jié)構(gòu)患者相關(guān)數(shù)據(jù)的安全性。
Klonoff以“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診所”為對象，給出了四大臨床成功前提。第一是治療特異性：經(jīng)由傳感器及其他數(shù)據(jù)化檢測工具導(dǎo)出的遺傳表型、行為數(shù)據(jù)，可以成為臨床醫(yī)生制定個體化治療方案的有力依據(jù)。但是對于部分基因變異，迄今尚沒有形成確切的靶向治療共識。第二是成本控制：盡管近年來基因組測序與結(jié)果推斷成本降幅顯著，但是對患者而言，經(jīng)濟負(fù)擔(dān)依舊是不可忽視的現(xiàn)實憂慮。第三是醫(yī)療保險支付：截至目前，醫(yī)療保險支付仍舊未覆蓋于此。第四是精確性：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)檢測方法必須具有優(yōu)越的特異性，以多基因疾病2型糖尿病為例，每個候選基因?qū)τ诎l(fā)病風(fēng)險的增益作用均極其有限，遠(yuǎn)遠(yuǎn)遜色于不健康生活方式涉及多臟器系統(tǒng)的長期確切危害。
無論你是否承認(rèn)，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”不僅已然步入臨床醫(yī)生、衛(wèi)生系統(tǒng)、醫(yī)藥行業(yè)，乃至患者和政策制定者的視野，而且或?qū)⑻崴僬w醫(yī)學(xué)發(fā)展進(jìn)程。也許哪天會從人類的字典中消失，但它在醫(yī)療實踐長河中必定將留下不可磨滅的時代烙印。
2015年，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”成為一大熱詞。1月，美國總統(tǒng)奧巴馬提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”；3月，我國召開首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議，籌劃啟動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃；其后，各大醫(yī)療機構(gòu)對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究及應(yīng)用日益廣泛。
不同機構(gòu)對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理解不同，應(yīng)用也不盡相同。
四大質(zhì)量管理新趨勢
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)等，結(jié)合患者生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)，實現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷，制定個性化疾病預(yù)防和治療方案的一種醫(yī)學(xué)模式。這是目前被廣泛使用的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念。
對此，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院院長史兆榮并不完全認(rèn)同：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的現(xiàn)行概念過于偏重利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)提高診斷和治療方案的精準(zhǔn)化，對治療技術(shù)手段的精準(zhǔn)化體現(xiàn)不夠，導(dǎo)致有人將“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”等同于“個性化醫(yī)療”。史兆榮認(rèn)為，“治療手段本身的精準(zhǔn)化，應(yīng)該是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分。作為一種醫(yī)學(xué)模式，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)要體現(xiàn)在預(yù)防、診斷、治療、康復(fù)等整個過程。”
“從醫(yī)學(xué)發(fā)展的歷程上來講，我們追求醫(yī)學(xué)進(jìn)步的過程就是一步一步邁向精準(zhǔn)化的過程。”在他看來，不僅僅是治療手段，醫(yī)療診斷手段由傳統(tǒng)的視觸叩聽發(fā)展到現(xiàn)代檢驗、影像等技術(shù)，本身也是一個不斷走向精準(zhǔn)化的過程。他表示，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和傳醫(yī)學(xué)的區(qū)別在于，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對疾病猶如精確制導(dǎo)導(dǎo)彈，精準(zhǔn)高效；而傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對疾病猶如榴彈炮群，廣覆蓋、欠精準(zhǔn)，療效不高。
鑒于對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理解，作為醫(yī)院管理者，史兆榮把“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”理念納入醫(yī)療管理全過程的各個環(huán)節(jié)、細(xì)節(jié)，引導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員由傳統(tǒng)醫(yī)療的疾病預(yù)防、診斷、治療向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的預(yù)防、診斷、治療思維模式轉(zhuǎn)變。只有這樣，疾病的診療才更精準(zhǔn)、更有效，患者獲益更多。
“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時代的醫(yī)療質(zhì)量建設(shè)呈現(xiàn)出新趨勢，也對醫(yī)院的醫(yī)療質(zhì)量建設(shè)提出新要求，史兆榮總結(jié)為四個方面。
第一，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代醫(yī)療行業(yè)將更加注重內(nèi)涵發(fā)展。從臨床用藥看，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時代靶向用藥將成為常規(guī)。史兆榮認(rèn)為，雖然靶向治療費用昂貴，但變?yōu)槌Ｒ?guī)后相關(guān)醫(yī)療費用勢必大幅降低，國家必將通過提高臨床用藥效能降低醫(yī)療費用的無效消耗。在這種情況下，醫(yī)院的發(fā)展模式必然發(fā)生深刻變化。
第二，醫(yī)院需要優(yōu)化學(xué)科布局。“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的發(fā)展首先是基于現(xiàn)代遺傳技術(shù)和生物信息分析的疾病分類體系建立，新的疾病分類體系將推動形成以疾病為單元的診療體系。因此，醫(yī)院有必要從學(xué)科設(shè)置多元化與人才隊伍專病化兩方面著手優(yōu)化學(xué)科布局，適應(yīng)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”發(fā)展趨勢，夯實精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代醫(yī)療質(zhì)量建設(shè)的學(xué)科基礎(chǔ)。
第三，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展離不開信息技術(shù)支撐，因此，醫(yī)院需要構(gòu)建強大的醫(yī)療信息平臺，建立完善的信息質(zhì)量保障機制，提高臨床診療信息的準(zhǔn)確性。
第四，醫(yī)院必須不斷健全創(chuàng)新機制，激發(fā)創(chuàng)新活力。“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代診療行為的個體化和精準(zhǔn)化，必然創(chuàng)造出更多的新技術(shù)、新療法和新藥物。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，創(chuàng)新將成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新常態(tài)。”史兆榮建議，醫(yī)院在創(chuàng)新診療技術(shù)同時務(wù)須健全創(chuàng)新機制，暢通由醫(yī)學(xué)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化渠道。
夯實醫(yī)療技術(shù)規(guī)范化管理
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個重要特點是高科技成果在各醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，以大力增強人類同疾病的抗?fàn)幈绢I(lǐng)。高新醫(yī)療技術(shù)的臨床應(yīng)用豐富了診療手段，促進(jìn)了醫(yī)學(xué)的發(fā)展，提高了群眾的健康水平，同時也引發(fā)出諸多安全隱患。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院副院長楊國斌強調(diào)，加強醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入和監(jiān)督管理意義重大。
醫(yī)療技術(shù)是醫(yī)療機構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員以診斷、治療疾病為目的采取的診斷、治療措施，包括診斷性技術(shù)和治療性技術(shù)。今年5月，國務(wù)院發(fā)文取消“非行政許可審批”；7月，國家衛(wèi)生計生委發(fā)文取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批；8月，江蘇省等省市衛(wèi)生計生委發(fā)文取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批。
楊國斌表示，在新環(huán)境下，第一類醫(yī)療技術(shù)由醫(yī)療機構(gòu)自行管理；第二類醫(yī)療技術(shù)由醫(yī)療機構(gòu)自行管理，省級衛(wèi)生行政部門事中、事后監(jiān)管；第三類醫(yī)療技術(shù)由醫(yī)療機構(gòu)承擔(dān)主體責(zé)任，各級衛(wèi)生部門事中、事后監(jiān)管。“簡政放權(quán)”提高了效率、降低了成本，有利于醫(yī)療新技術(shù)研發(fā)應(yīng)用和人才培養(yǎng)，但是醫(yī)療機構(gòu)需要承擔(dān)審查、審批、應(yīng)用、管理等一攬子責(zé)任，面臨監(jiān)管缺失或失控風(fēng)險。
他認(rèn)為，我國醫(yī)療技術(shù)分類管理目前存在四大不足，需要及時反思。
首先，由于分級診療尚未落實到位，大量患者繼續(xù)涌向大醫(yī)院而基層醫(yī)院依舊缺少病源，影響了一、二類醫(yī)療技術(shù)的廣泛應(yīng)用。三級醫(yī)院不得不將大量醫(yī)療資源用于治療本該由基層醫(yī)院收治的患者，不僅持續(xù)造成醫(yī)療資源浪費和就醫(yī)難局面，也嚴(yán)重阻礙了醫(yī)療技術(shù)的創(chuàng)新研究與應(yīng)用發(fā)展。
其次，雖然當(dāng)前有相關(guān)衛(wèi)生行政部門負(fù)責(zé)監(jiān)管，國家也相繼出臺相關(guān)政策，但法律法規(guī)建設(shè)不夠完善，執(zhí)行力度有待加強。部分醫(yī)院超范圍開展醫(yī)療技術(shù)、非法開展合作治療等現(xiàn)象，在一些中小醫(yī)院表現(xiàn)尤為突出，如很多科室被承包給非醫(yī)療機構(gòu)以實現(xiàn)商業(yè)運作模式，造成不良社會影響。
再者，有些醫(yī)院不能實事求是做自我評估，盲目跟從、模仿其他醫(yī)院開展新技術(shù)新項目，自身基本條件是否具備、時機是否成熟、可能帶來的哪些后果等評估不夠，出現(xiàn)科室盲目申請、醫(yī)院盲目上報、上級部門盲目批準(zhǔn)，或干脆自行其事、盲目開展，導(dǎo)致超能力、超范圍執(zhí)業(yè)現(xiàn)象較為普遍。
最后，受市場經(jīng)濟利益驅(qū)動，部分醫(yī)療機構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員盲目追逐收益，哪項技術(shù)有“錢”景就開展哪項技術(shù)，甚至不惜違法犯罪。
那么。醫(yī)療機構(gòu)該如何應(yīng)對？楊國斌給出六大策略――充分認(rèn)識形勢責(zé)任，完善組織機構(gòu)建設(shè)，嚴(yán)把技術(shù)準(zhǔn)入關(guān)口，強化臨床應(yīng)用監(jiān)管，規(guī)范技術(shù)檔案管理，加強技術(shù)創(chuàng)新培育。
他補充指出，完善組織機構(gòu)建設(shè)時不僅要成立“醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理專業(yè)委員會”、建立醫(yī)療技術(shù)評估專家?guī)欤瑫r要設(shè)立專門的審核監(jiān)督機構(gòu)，依托第三方審核機構(gòu)開展醫(yī)療技術(shù)審查評估。
快速康復(fù)外科是趨勢
談及技術(shù)創(chuàng)新時，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院普通外科研究所副所長江志偉表示，“可以說，加速康復(fù)外科就是一個集成創(chuàng)新。創(chuàng)新有三個層次：一個層次是原始創(chuàng)新，這個很難；第二個層次是集成創(chuàng)新；第三個層次是改良引進(jìn)、再創(chuàng)新。加速康復(fù)外科就是集外科精準(zhǔn)操作、現(xiàn)代麻醉、優(yōu)良護(hù)理為一體的集成創(chuàng)新成果，堪稱外科領(lǐng)域的航空母艦。”
傳統(tǒng)圍手術(shù)期管理要求患者長時間禁飲食、長時間臥床、置入各種導(dǎo)管，住院時間長。而加速康復(fù)外科匯集外科、麻醉、護(hù)理、營養(yǎng)、理療、行政等資源，強調(diào)無痛、無應(yīng)激、無風(fēng)險，采用有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的一系列圍手術(shù)期優(yōu)化處理措施，減少手術(shù)患者生理、心理的創(chuàng)傷應(yīng)激，實現(xiàn)快速康復(fù)，節(jié)省醫(yī)療費用。
據(jù)江志偉介紹，2007年，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院在國內(nèi)率先提出“加速康復(fù)外科”理念。2011年，醫(yī)院劃撥出17張床位探索加速康復(fù)外科發(fā)展，當(dāng)年收治1421位患者，手術(shù)達(dá)到382臺次，平均住院日僅為4.37天。
談及加速康復(fù)外科的處理措施與傳統(tǒng)方法有何不同，他解釋道：術(shù)前，無需腸道準(zhǔn)備，不需徹夜禁食；術(shù)后，不再常規(guī)留置鼻胃管減壓，不放置或早期拔除腹腔引流管和導(dǎo)尿管，早期飲水、進(jìn)食，早期下床活動……加速康復(fù)外科帶來的效果顛覆了傳統(tǒng)外科手術(shù)。2012年，加速康復(fù)外科概念被首次寫入外科研究生教材。
雖然效果顯著，但江志偉坦承，在傳播理念的同時亟需政府的政策支撐，以加強、加速康復(fù)外科學(xué)的推廣壯大。
麻醉學(xué)功不可沒
加速康復(fù)外科是一門多學(xué)科交叉的概念，是一系列術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后措施的綜合應(yīng)用，術(shù)前措施包括術(shù)前咨詢和培訓(xùn)、禁食要求，預(yù)防深靜脈血栓、預(yù)防性抗生素、預(yù)防鎮(zhèn)痛；術(shù)中措施包括體溫控制、手術(shù)徑路/切口、引流、麻醉、體液控制；術(shù)后措施包括術(shù)后鎮(zhèn)痛、早期活動、限制靜脈補液量、術(shù)后營養(yǎng)支持以及防治惡心、嘔吐。其中，麻醉起到不可估量的作用。
南京軍區(qū)南京總醫(yī)院麻醉科主任李偉彥指出：“沒有完備的加速康復(fù)麻醉就不可能有加速康復(fù)外科的存在與成功。加速康復(fù)外科的優(yōu)秀是減少創(chuàng)傷和應(yīng)激，在這個前提下，外科醫(yī)生盡可能微創(chuàng)治療，麻醉醫(yī)生則需盡可能保護(hù)患者、減少應(yīng)激反應(yīng)。”術(shù)前，麻醉醫(yī)生、護(hù)士進(jìn)行評估同時需對患者及家屬行術(shù)前宣教輔導(dǎo)，告知患者可能采取的麻醉方式、手術(shù)鎮(zhèn)痛措施、各康復(fù)階段可能出現(xiàn)的問題。
最為重要的是，加速康復(fù)外科建議通過術(shù)前“預(yù)防鎮(zhèn)痛”積極控制患者的疼痛。“預(yù)防鎮(zhèn)痛就是過去常說的超前鎮(zhèn)痛，是指將控制圍術(shù)期疼痛的給藥時機提前到手術(shù)開始前和手術(shù)過程中，達(dá)到降低疼痛觸發(fā)的不良生理反應(yīng)、減少術(shù)后痛覺過敏的目的。”李偉彥介紹，目前共識認(rèn)為，術(shù)前給予非甾體抗炎藥對于圍手術(shù)鎮(zhèn)痛的臨床獲益明顯。
在圍手術(shù)期，加速康復(fù)外科還要求優(yōu)化麻醉方法。優(yōu)化麻醉方法包括：在全麻時使用起效快、作用時間短的麻醉劑，如地氟烷、七氟醚，以及短效的阿片類藥，如瑞芬太尼等，從而保證患者在麻醉后能快速清醒，有利于術(shù)后早期活動；神經(jīng)阻滯是最有效的術(shù)后止痛方法，同時它可以減少由于手術(shù)引起的神經(jīng)及內(nèi)分泌代謝應(yīng)激反應(yīng)；術(shù)后持續(xù)硬膜外止痛24？ 48h，可以有效地減少大手術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)。再如外周神經(jīng)阻滯、脊神經(jīng)阻滯或硬膜外止痛等局部麻醉技術(shù)不僅可以有效止痛，而且還有其他優(yōu)點，如有利于保護(hù)肺功能、減少心血管負(fù)擔(dān)、減少術(shù)后腸麻痹等。
李偉彥表示，采取麻醉方法時應(yīng)該優(yōu)先采用復(fù)合式麻醉技術(shù)，其中很重要的一大措施是麻醉深度監(jiān)測。它的作用是最大限度地預(yù)防術(shù)中知曉發(fā)生、避免麻醉過深、促進(jìn)全麻恢復(fù)，監(jiān)測方式主要包括吸入麻醉監(jiān)測呼吸末麻醉藥濃度，靜脈麻醉采用腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測麻醉深度。
在術(shù)后操作中，李偉彥提醒應(yīng)警惕術(shù)后鎮(zhèn)痛不足的現(xiàn)象。“術(shù)后鎮(zhèn)痛不足普遍存在，術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量不高的原因并不是新技術(shù)或新藥發(fā)展不足所致，而主要應(yīng)歸咎于不能正確地應(yīng)用傳統(tǒng)藥物、方法或者管理不當(dāng)。”他建議，應(yīng)根據(jù)手術(shù)類型和患者情況實施個體化鎮(zhèn)痛。
李偉彥總結(jié)指出：“麻醉學(xué)科在快速康復(fù)外科的發(fā)展壯大進(jìn)程中大有所為，它把傳統(tǒng)認(rèn)為外科醫(yī)生要提供最佳手術(shù)條件、保障患者圍術(shù)期安全的簡單職責(zé)，拓展為要確保患者的合并疾病得到最佳處理、促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)的更高層面。”
質(zhì)量管理借力信息技術(shù)
隨著信息化技術(shù)的深入應(yīng)用，醫(yī)院質(zhì)量管理有了更為強大的助力工具。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院醫(yī)務(wù)部副主任劉玉秀談到：“采用信息化進(jìn)行全局性管理并使其成為重要的基礎(chǔ)設(shè)施，正上升成為大多數(shù)醫(yī)院建設(shè)發(fā)展的戰(zhàn)略選擇。當(dāng)前，以信息技術(shù)為支撐的醫(yī)療質(zhì)量管理成為必然路徑。”
隨著更多人工智慧、傳感技術(shù)等高科技在醫(yī)療行業(yè)的深入應(yīng)用，醫(yī)療服務(wù)正在走向真正意義的智能化，推動醫(yī)療事業(yè)的繁榮發(fā)展，遠(yuǎn)程醫(yī)療、移動醫(yī)療、移動查房技術(shù)的應(yīng)用也讓醫(yī)療服務(wù)逐步走進(jìn)尋常百姓的生活。
對于醫(yī)療質(zhì)量，則是指醫(yī)療服務(wù)過程、診療技術(shù)效果及生活質(zhì)量滿足患者預(yù)期康復(fù)標(biāo)準(zhǔn)的程度。如何應(yīng)用信息技術(shù)提升醫(yī)療質(zhì)量，為患者提供更好的服務(wù)？
“只有想不到，沒有做不到。”劉玉秀表示，信息化技術(shù)無處不在，因此在使用信息化提升醫(yī)療質(zhì)量服務(wù)時需要有明確的策略。
對此，他頗有管理心得：“第一，要以醫(yī)院的信息系統(tǒng)和電子病歷為重點。第二，要以患者為中心。這是醫(yī)院，不是商場，這就要求必須以患者為中心，必須以員工為優(yōu)秀，必須以群眾的健康作為管理目標(biāo)，不僅要主抓疾病管理，還不能疏忽預(yù)防、康復(fù)等健康管理事項。第三，管理的最終目標(biāo)是提升治療效果，這就需要借助信息化策略。我們要利用信息化為醫(yī)院管理服務(wù)提升醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量，一定是通過管理引導(dǎo)信息化走向，而不是讓信息化導(dǎo)引醫(yī)院的管理走向。”
作為支撐醫(yī)院管理的重要手段與技術(shù)，要想提升管理質(zhì)量，應(yīng)該全面提升醫(yī)院信息化水平。因此，必須要解決信息孤島問題，必須解決臨床業(yè)務(wù)和管理工作過程中所有環(huán)節(jié)的信息覆蓋問題，必須解決外部接口問題。對于醫(yī)院而言，通常表現(xiàn)為三條線的主軸管理――臨床信息系統(tǒng)、管理信息系統(tǒng)、服務(wù)信息系統(tǒng)，在三條主線之下實行各個分系統(tǒng)的全面覆蓋，實現(xiàn)全人員、全要素、全過程、全環(huán)節(jié)覆蓋。
“信息技術(shù)支撐醫(yī)療質(zhì)量管理的本質(zhì)，是對醫(yī)療業(yè)務(wù)信息流的監(jiān)管。”劉玉秀一語中的。他表示，采用信息技術(shù)手段可以強化醫(yī)療活動事前預(yù)警、環(huán)節(jié)控制，構(gòu)建一整套科學(xué)、規(guī)范、長效的醫(yī)療質(zhì)量信息管控體系，將醫(yī)療質(zhì)量安全管理活動常態(tài)化、制度化、信息化，在規(guī)范醫(yī)療行為、提高醫(yī)療質(zhì)量、減少醫(yī)療糾紛以及確保患者安全等方面均能取得較為理想的效果（圖1）。
劉玉秀肯定，以質(zhì)量安全為目標(biāo)、依托電子病歷、實現(xiàn)制度執(zhí)行自動化，這是醫(yī)院醫(yī)療質(zhì)量精細(xì)化管理的必由之路。
同時，他提出醫(yī)療質(zhì)量管理信息化支持需遵循五大原則：其一，構(gòu)建完善的臨床應(yīng)用系統(tǒng)，確保患者安全；其二，構(gòu)建全面的臨床輔診系統(tǒng)，加強臨床支持；其三，構(gòu)建醫(yī)療質(zhì)量管理平臺，實行全程管控；其四，構(gòu)建人性化服務(wù)系統(tǒng)，提升服務(wù)品質(zhì)；其五，構(gòu)建打通孤島的數(shù)據(jù)中心，集成利用信息資源。
面對數(shù)據(jù)的開發(fā)與利用，他認(rèn)為，要確保數(shù)據(jù)來源真實可靠，要關(guān)注信息產(chǎn)生的正確性和準(zhǔn)確性、自動化流程的實現(xiàn)、信息的獲取技術(shù)、信息之間的關(guān)聯(lián)、信息的多維度利用、信息對管理和決策的支持、質(zhì)量管理、信息在科研等方面的利用。此外，要建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)中心，有效開展數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)加工、數(shù)據(jù)應(yīng)用三個層面的工作，充分利用醫(yī)院沉淀的數(shù)據(jù)，促進(jìn)醫(yī)療質(zhì)量和分析決策水平的提升。
【摘要】精準(zhǔn)醫(yī)療近期在醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域炙手可熱，推動腫瘤個體化治療的應(yīng)用。本文初步介紹精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念及理念，以酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML）為例，介紹精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念在血液腫瘤治療中的應(yīng)用，以及耐藥基因篩選譜和腫瘤基因或分子譜替代腫瘤類型治療的初步研究，以期對這一熱門領(lǐng)域有更深刻的認(rèn)識。
【關(guān)鍵詞】精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；血液病；靶向治療
美國總統(tǒng)奧巴馬在2015年國情咨文演講中談到了“人類基因組計劃”（Human Genome Project）所取得的成果，并宣布了新的項目――精準(zhǔn)醫(yī)療計劃（Precision Medicine Initiative）。精準(zhǔn)醫(yī)療由個性化醫(yī)療（personalized medicine）的概念進(jìn)化而來。對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腫瘤個體化治療中的應(yīng)用，以助于對這一新概念的更好認(rèn)識和應(yīng)用。
1 什么是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)？
美國“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計劃主要體現(xiàn)為：啟動“百萬人基因組計劃”；做好隊列（cohort）及對照，建立與臨床有關(guān)的“史無前例的大數(shù)據(jù)”；尋找引發(fā)癌癥的遺傳因素，繼續(xù)美國已經(jīng)開始的癌癥基因組研究計劃；建立評估基因檢測的新方法，保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)與有關(guān)版權(quán)的管理和保證精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和相關(guān)創(chuàng)新的需求；制定一系列的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和政策，保護(hù)個人隱私和各種數(shù)據(jù)；PPP（Public-Private-Partnership，公私合作）模式：企業(yè)家和非盈利組織參加。上述內(nèi)容又可以概括為三方面，即科學(xué)內(nèi)容（百萬美國人測序與癌癥基因組）；政府功能的相應(yīng)改變及法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的建立，以及公私合作，社會參與。白宮科學(xué)技術(shù)辦公室科學(xué)部副主任Jo Handelsman1將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)描述為“一種考慮人群基因、環(huán)境和生活方式個體差異的促進(jìn)健康和治療疾病的新方法”。事實上，在20世紀(jì)80年代后期，不同機構(gòu)的研究人員就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種過表達(dá)HER2蛋白的侵襲性乳腺癌亞型。1998年美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的曲妥珠單抗是首個癌癥分子靶向治療，用于治療HER2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，但當(dāng)時沒有考慮影響療效的分子和遺傳因素。
2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在血液病治療中的應(yīng)用
慢性粒細(xì)胞白血病（CML）是一種骨髓中干細(xì)胞DNA異常引起的造血干細(xì)胞疾病，9號和22號染色體片段易位產(chǎn)生的異常蛋白酪氨酸激酶稱之為BCR-ABL，可引起白細(xì)胞無限制地增殖，凋亡減少，最終導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)目的急劇增加。伊馬替尼（imatinib） 2是一種酪氨酸激酶抑制劑，對B CR-ABL酪氨酸激酶有特異性抑制作用，已成為CML一線治療。早期在伊馬替尼治療慢性髓細(xì)胞白血病的臨床試驗研究中發(fā)現(xiàn)，一部分患者對靶向治療原發(fā)耐藥，或逐漸反應(yīng)不佳，進(jìn)一步基因檢測發(fā)現(xiàn)存在T315I突變。迄今為止，發(fā)現(xiàn)耐藥突變尤其是T315I突變的患者占Bcr-Abl突變的10%-20%，目前被批準(zhǔn)為CML的酪氨酸激酶抑制治療包括：伊馬替尼、尼羅替尼、和達(dá)沙替尼，根據(jù)患者基因檢測選擇能覆蓋耐藥基因的治療，可促進(jìn)臨床療效。因此，目前提出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，主要是對腫瘤基因譜測序，進(jìn)而研發(fā)靶向特異性生物標(biāo)志的治療，用于具有特異性生物標(biāo)志陽性的敏感腫瘤患者。
腫瘤的另一種精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用是根據(jù)腫瘤基因或分子譜替代腫瘤類型，對患者采用個體化治療策略。諾華公司最近推出了一項名為 “Signature” 的臨床試驗計劃3，根據(jù)遺傳學(xué)分類選擇靶向新藥進(jìn)行治療，而不考慮患者是乳腺癌，肺癌還是其他腫瘤類型。諾華公司描述這項試驗為“患者方案”試驗，因為是根據(jù)識別患者的分子標(biāo)志物進(jìn)行的新藥治療。這些試驗正在研究的治療包括buparlisib，dovitinib，binimetinib，encorafenib和sonidegib。Sloan Kettering紀(jì)念癌癥中心（MSKCC）的“籃子試驗”也是類似的概念4，將具有相同的分子靶點的不同腫瘤患者進(jìn)行同一種靶向藥物治療。
3 未來發(fā)展方向
個體化醫(yī)學(xué)在全球風(fēng)起云涌，基因測序技術(shù)也相應(yīng)的蓬勃發(fā)展，尤其是個體化用藥基因檢測與無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測，形成了個體化診療的重要基礎(chǔ)。個體化診療或個體化醫(yī)學(xué)是以每個患者的信息為基礎(chǔ)決定治療方案，從基因組成或表達(dá)變化的差異來把握治療效果或毒副作用等應(yīng)答的個性，對每個患者進(jìn)行最適宜的藥物療法治療，如癌癥的藥物有效率為25%，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物有效率為50%，而同一藥物在不同個體內(nèi)的效果差異最高可達(dá)300倍。著名遺傳學(xué)家賀林院士表示，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) = 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) = 個性化醫(yī)療，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是口號， 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是標(biāo)準(zhǔn)，個體化醫(yī)學(xué)是目標(biāo)，而遺傳咨詢是紐帶，貫穿始終。在血液學(xué)腫瘤的研究和學(xué)習(xí)中，個體化治療的理念由來已久，新的靶向藥物甚至對傳統(tǒng)化療以及移植提出挑戰(zhàn)，有望取代傳統(tǒng)治療，進(jìn)一步改善療效。隨著國內(nèi)醫(yī)學(xué)發(fā)展與國際的迅速接軌，相信未來基于靶向藥物的個體化治療策略將使更多腫瘤患者獲益。
2015年1月20日美國總統(tǒng)奧巴馬在2015年美國國情咨文演講中宣布，美國將啟動一項名為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的計劃。他說，美國已經(jīng)完成了人類基因組計劃，而且消滅了小兒麻痹癥，這意味著美國已經(jīng)使人類醫(yī)學(xué)邁入一個新的時代，接下來就要致力于治愈癌癥和糖尿病等疾病，讓所有人獲得需要保障自己和家人健康的個性化的信息和醫(yī)療。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是什么？
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)也稱精準(zhǔn)醫(yī)療，盡管人們可以在字面上大致理解這一計劃，但對于這一計劃的準(zhǔn)確含義還是有模糊的地方，或者見仁見智。
奧巴馬在國情咨文演講中對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)做了解釋，即基于患者的基因或生理來定制治療方案。唯一一位既參加起草1987年人類基因組計劃報告，也參與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃報告撰寫的華盛頓大學(xué)的歐森博士認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是個性化醫(yī)療，這其實就是醫(yī)學(xué)實踐的正常形式，而分子水平信息的正確使用會使醫(yī)學(xué)更精準(zhǔn)。
美國白宮科學(xué)技術(shù)辦公室科學(xué)部副主任喬?漢德爾斯曼則稱，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是“一種考慮人群基因、環(huán)境和生活方式、個體差異的促進(jìn)健康和治療疾病的新興方法”。
這些解釋都有一個共同點，即基于每個個體的基因差異而進(jìn)行的個體化治療才是有效的，這樣的醫(yī)療才更有效率，因而稱為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。這也正如要根據(jù)一個人的身高和胖瘦來量體裁衣一樣。由于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)是根據(jù)每個人的基因組來看病和治病，因此精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在時間上是承接人類基因組計劃，而在本質(zhì)上是對現(xiàn)行的以藥物治療為主體的醫(yī)療進(jìn)行改革，因而將影響和改變未來的醫(yī)療、藥物研發(fā)和藥物使用。
進(jìn)一步理解或深入理解，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是先對大量的個人和患者進(jìn)行基因組測序，以建立一個龐大的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)信息庫，然后研究人員通過研究分析比對不同個體的基因信息，進(jìn)一步了解各種疾病的共同原因和特殊（個體）原因，從而開發(fā)出針對特定患者特定疾病突變（致病）基因的靶向藥物和治療方法，當(dāng)然，也針對健康人群進(jìn)行個性化的預(yù)防保健。
無效治療提供的證據(jù)
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提出的根據(jù)是，每個人的基因組都有差異，正如世界上沒有完全相同的兩片綠葉，所以，要根據(jù)每個個體的基因組來治療疾病。不過，早在20世紀(jì)80年代產(chǎn)生的另一個科學(xué)概念也為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了證據(jù)，這就是需要治療的病例數(shù)（NNT）。
需要治療的病例數(shù)概念興起于20世紀(jì)80年代，是一種對臨床藥物或其他醫(yī)療效果的評價指標(biāo)，指的是，有多少人接受治療或預(yù)防治療（服藥）才能確保其中一人有效或受益。經(jīng)過大量的臨床調(diào)查，需要治療的病例數(shù)顯示的藥物治療的低效令人吃驚。例如，如果2000人每日服用阿司匹林，堅持2年以上，才能防止一起首次心臟病突發(fā)事件，即需要治療的病例數(shù)為2000。同樣，當(dāng)哮喘病發(fā)作時，有8個人使用類固醇藥物，才能避免一人入院，也即對一個人有效，需要治療的病例數(shù)為8。如果鼻竇炎發(fā)作，15個人使用抗生素，只有其中1例會改善或治愈，所以需要治療的病例數(shù)為15。原因在于，盡管所有患同一種病的人都在吃同一種或同一類藥物，但是，每個人的基因是不同的，因此，服用同樣的藥物未必對每個人都有效。
在疾病的預(yù)防上，也有同樣的機理。在歐美，如果一個人發(fā)生過一次心臟病，為了避免以后再次復(fù)發(fā)，對其推薦的是地中海飲食，這種飲食是，多吃蔬菜、水果、魚、海鮮、豆類、堅果類食物，其次是谷類，并且烹飪時要用植物油來代替動物油，尤其提倡用橄欖油。但是，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，30位心臟病發(fā)作的幸存者采用地中海飲食要堅持4年，才可產(chǎn)生防止1人死亡的效果。
地中海飲食也被視為對從未得過心臟病但有患心臟病風(fēng)險的人有預(yù)防作用。結(jié)果是61人堅持地中海飲食5年，才有1人會避免心臟病突發(fā)、卒中或死亡。顯然，這樣低的預(yù)防效果基本上難以讓人們相信地中海飲食的預(yù)防作用，而且，要讓人們堅持地中海飲食4～5年才會達(dá)到一起預(yù)防效果，很難讓更多的人堅持這樣的生活方式。
那么，被視為對某一疾病有效的藥物和可能預(yù)防某種疾病的生活方式為何對不同的人效果不同，或者效果有時低下呢？原因還在于每個人的基因有差異。這從癌癥的化學(xué)藥物治療可以得到驗證。西妥昔單抗治療一些人的大腸癌有效，同樣，伊馬替尼治療一些人的慢性骨髓性白血病也有效，但是，這兩種藥并非對所有大腸癌和慢性骨髓性白血病都有效。
原因在于，如果一個人的RAS基因發(fā)生了突變，則西妥昔單抗治療大腸癌就無效;如果一個人的T315I基因發(fā)生了突變，則伊馬替尼治療慢性骨髓性白血病就無效。所以，對于大腸癌病人和慢性骨髓性白血病病人就得對其進(jìn)行基因組測序，以決定用什么藥。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的具體做法
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)容顯然已經(jīng)跨越了僅僅對病人，如癌癥病人依據(jù)基因組的不同來治療的范疇，而是要對所有人進(jìn)行基因組測序，以決定對病人如何用藥和對健康人如何進(jìn)行預(yù)防。所以，美國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃有比較具體的做法。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃主要是先招募100萬名甚至更多的志愿者進(jìn)行基因組測序，把他們的基因組數(shù)據(jù)加入到美國的全國生物信息庫（生物銀行）中，由研究人員對這些基因信息進(jìn)行分析歸類，從而為藥物研發(fā)和疾病預(yù)防提供有效的針對性信息和做法。
對龐大的個人基因組測序當(dāng)然需要資金保證，因此，美國計劃從2015年10月開始投入2.15億美元用于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃。具體的資金分配是：1.3億美元分配給美國國立衛(wèi)生研究院（NIH），用于首批志愿者的招募和基因測序;7000萬美元分配給美國國立衛(wèi)生研究院的癌癥研究所，用于解碼腫瘤基因及資助開發(fā)新的療法;1000萬美元分配給美國食品與藥物管理局（FDA），以便該機構(gòu)在需要協(xié)調(diào)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項目時，允許其引進(jìn)相關(guān)的技術(shù)和專家;500萬美元分配給國家協(xié)調(diào)委員會衛(wèi)生信息技術(shù)部，用以建立保護(hù)個人隱私的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以確保精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)參與者的健康隱私和數(shù)據(jù)信息的安全。
不過，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)并非只是美國一個國家在進(jìn)行，2014年8月，英國也出臺了一個精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃，但是沒有稱其為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，而是叫作10萬基因組計劃，這個計劃其實就是更早的時候英國千人基因組計劃的升級版，也就是通過對個人基因組進(jìn)行測序，確定引起癌癥和其他疑難疾病的基因，并且要區(qū)分在不同個體中有哪些不同的基因?qū)餐募膊。绨┌Y起了作用。
英國對10萬基因組計劃投入的資金是3億英鎊，而且并非只對癌癥患者特定的癌癥基因進(jìn)行測序，而是要對參與者進(jìn)行全基因組測序。英國的計劃是，在2017年全部完成10萬人的基因組測序，目前已完成了1000多人的基因組測序，計劃在2015年完成1萬人的基因組測序。對10萬人的基因組測序數(shù)據(jù)將整合進(jìn)英國公共醫(yī)療體系當(dāng)中，以便研究人員對不同疾病的病因，以及對相同疾病的不同個體的病因進(jìn)行分析，找出具有針對性的靶目標(biāo)，如生物標(biāo)記，進(jìn)行藥物研發(fā)和個性化治療。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的難題
美國醫(yī)學(xué)界其實早在2011年就提出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念，但是，由于種種原因和困難，這一計劃一直難以啟動和實施。奧巴馬在2015年1月20日宣布精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃后，美國國立衛(wèi)生研究院院長弗朗西斯?科林斯也比較慎重地稱，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的短期目標(biāo)是為癌癥找到更多更好的治療手段，長期目標(biāo)則是為實現(xiàn)多種疾病的個性化治療提供有價值的信息。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)現(xiàn)在主要在一些癌癥治療上帶來治療方式的轉(zhuǎn)變，比如，有越來越多的乳腺癌、肺癌、腸癌、黑色素瘤和白血病患者會在治療中接受基因組檢測，醫(yī)生可根據(jù)每個人的基因組差異制定最佳治療方案。但是，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可能遭遇技術(shù)和社會方面的難題。
技術(shù)上的難題主要是基因組的測序技術(shù)、測序速度和經(jīng)費。第一個人類基因組計劃測序耗時大約13年，耗費30億美元，可謂費時費力費錢。但現(xiàn)在基因測序技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第三代。對一個人全基因組測序需要2周時間，費用需要約1000美元。在費用上已經(jīng)能讓普通人承受得起。
即便如此，現(xiàn)在的基因組測序也還面臨另一個難題，即測序容易，分析基因組困難。因為要從一個人海量的基因組信息中找到與疾病相關(guān)的多種基因猶如大海撈針。但是，技術(shù)問題可以逐步解決，從而能使基因組測序和分析又快又高效。例如，最近美國國家兒童醫(yī)院的彼得?懷特博士團隊就研發(fā)了一種基因組分析軟件，可以在個人的基因組中找到致病基因，時間從過去的幾周縮短到90分鐘。
這個基因分析軟件稱為“丘吉爾”，可以自動輸入個人基因組測序的原始序列資料，通過一系列密集復(fù)雜的計算，最終分析出有臨床或者科研意義的遺傳基因變異。由于這個分析基因組的軟件在分析過程中每一步都有優(yōu)化，因而能顯著減少分析時間，但不損害數(shù)據(jù)的完整性，而且分析可百分之百重復(fù)。未來，由于技術(shù)越來越先進(jìn)，基因組的測序也許會更快更便宜。
不過，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的社會難題可能更難以解決，例如，如何把一些已經(jīng)進(jìn)行基因組測序的個人研究結(jié)果與國家項目結(jié)合起來。曾在人類基因組計劃中做出重大貢獻(xiàn)的美國知名學(xué)者克雷格?文特爾領(lǐng)銜的團隊在2014年就宣布一項計劃，打算在2020年前完成100萬個個人基因組測序。他認(rèn)為，由于基因組測序會觸及有關(guān)醫(yī)學(xué)隱私權(quán)的法規(guī)規(guī)定，“我們不能簡單地把數(shù)據(jù)庫混在一起使用。白宮打算把現(xiàn)有志愿者納入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項目的想法聽起來有些天真了”。
不過，美國國立衛(wèi)生研究院院長科林斯回應(yīng)說，混合數(shù)據(jù)庫的做法雖然充滿挑戰(zhàn)，但不是不可行。“這是能辦到的事情，但顯然我們還需要為此付出許多努力。”
[摘要] 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是人類基因組計劃的延續(xù)，是醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然產(chǎn)物，是一種考慮人群基因、環(huán)境及生活方式個體差異的促進(jìn)健康和治療疾病的新興醫(yī)學(xué)模式。本文首次提出口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念，以口腔典型疾病為例，結(jié)合近期的研究成果與學(xué)者觀點，闡述口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對口腔學(xué)科發(fā)展的指導(dǎo)意義及實現(xiàn)口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將面對的機遇與挑戰(zhàn)。
[關(guān)鍵詞] 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)； 口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)； 個體化醫(yī)療； 生物樣本庫
2011年美國科學(xué)院、美國工程院、美國國立衛(wèi)生研究院及美國科學(xué)委員會共同發(fā)出“邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的倡議，并首次提出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precision me-dicine）概念[1]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可歸納為P4醫(yī)學(xué)，即前瞻性（predictive）、預(yù)防性（preventive）、個體化（personalized）及參與性（participatory）[2]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，隨著各種高通量組學(xué)技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)共享的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有賴于基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組等組學(xué)技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗證與應(yīng)用，從而精確尋找疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確亞型分類，最終實現(xiàn)對疾病和特定患者進(jìn)行個體化精準(zhǔn)診療，提高疾病診治與預(yù)防效益。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究正成為國際醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿與焦點。美國總統(tǒng)奧巴馬在2015年國情咨文演講中正式提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”（Precision Medicine Initia-tive），擬研究個體遺傳變異在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用，了解疾病治療的分子基礎(chǔ)，加速推動個體化精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)也引起了眾多國內(nèi)醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注。王辰院士領(lǐng)銜的研究團隊已制定了臨床常見病種的個體化精準(zhǔn)治療指南，通過中國健康促進(jìn)基金會平臺，在國內(nèi)上百家三甲醫(yī)院建立精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心，根據(jù)患者基因特征，開展個體化精準(zhǔn)藥物治療，取得很好的效果。
口腔醫(yī)學(xué)作為醫(yī)學(xué)的重要組成部分，許多口腔疾病都基于個體遺傳與環(huán)境因素，全身系統(tǒng)性疾病與口腔健康也有著十分密切的關(guān)系。現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)需主動參與全球醫(yī)學(xué)研究前沿，構(gòu)建新的口腔疾病知識網(wǎng)絡(luò)，優(yōu)化口腔疾病個體預(yù)防、診斷及治療，提高口腔醫(yī)療的均等性、可及性和先進(jìn)性，降低重大口腔疾病的發(fā)病率，提升疑難疾病的治愈率，實現(xiàn)口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precision stomatology），促進(jìn)中國醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展。
1 口腔疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療
當(dāng)前口腔疾病的診治主要基于臨床癥狀和病理學(xué)表現(xiàn)，但一些臨床或病理分型相同的疾病，經(jīng)過相同臨床治療的效果并不相同，提示現(xiàn)有口腔疾病診療遠(yuǎn)未達(dá)到個體化水平。口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)當(dāng)深入研究個體差異對口腔疾病發(fā)生、發(fā)展的影響，根據(jù)疾病發(fā)生的遺傳背景，結(jié)合環(huán)境與宿主生活習(xí)慣等因素，建立新的口腔疾病知識網(wǎng)絡(luò)，實現(xiàn)個體化的疾病“精準(zhǔn)預(yù)防”與“精準(zhǔn)診治”。下文以口腔醫(yī)學(xué)各學(xué)科典型疾病為例，結(jié)合近期相關(guān)研究進(jìn)展，闡述口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對各學(xué)科發(fā)展的指導(dǎo)意義。
1.1 口腔癌
美國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃主要從腫瘤防治新途徑入手，旨在基于分子標(biāo)志物對腫瘤進(jìn)行分類，并針對關(guān)鍵分子靶點制定個性化的治療方案，促進(jìn)疾病的預(yù)后[2-3]。口腔癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，主要包括唇癌、牙齦癌、舌癌、軟硬腭癌、頜骨癌、口底癌、口咽癌、涎腺癌和上頜竇癌以及發(fā)生于顏面部皮膚黏膜的癌癥等。廣義的口腔癌包括眼眶以下、頸部以上范圍內(nèi)所發(fā)生的癌癥，絕大部分屬于鱗狀上皮細(xì)胞癌，統(tǒng)稱為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）。中國是HNSCC的高發(fā)地區(qū)。全球HNSCC致死率在癌癥致死率中排名第六，診斷后5年生存率不及50%，屬預(yù)后較差、毀容性疾病。過去30年間，手術(shù)、放療及化療等治療手段的發(fā)展對HNSCC患者生存率的提高有限。如何早期檢測HNSCC病損，尋找有效藥物靶標(biāo)治療晚期和復(fù)發(fā)患者，是亟待解決的難題。獲得與臨床相關(guān)的癌變分子標(biāo)記，實現(xiàn)早期診斷、有效阻斷、靶向治療，成為HNSCC精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵。
鑒于口腔腫瘤與唾液在解剖學(xué)上的密切關(guān)系，以及唾液生物學(xué)樣本易獲取、轉(zhuǎn)運、保存的生物學(xué)特點，近年來唾液組學(xué)借助各種高通量組學(xué)技術(shù)，從大規(guī)模口腔癌患者人群唾液樣本中篩選出大量的生物標(biāo)記物，為口腔腫瘤的早期診斷與個體化治療提供了眾多潛在的分子靶點。美國加州大學(xué)牙學(xué)院科學(xué)家團隊建立了唾液組學(xué)知識網(wǎng)絡(luò)，包括Saliva Ontology和SdxMart兩大功能模塊，前者通過統(tǒng)一的語言，實現(xiàn)不同研究者間以及唾液組學(xué)與其他系統(tǒng)組學(xué)間的數(shù)據(jù)對接；后者通過可視化界面，實現(xiàn)對口腔癌及其他常見口腔疾病在蛋白組、轉(zhuǎn)錄組、非編碼小RNA、代謝組等層面分子標(biāo)記物查找，旨在有效整合與共享唾液組學(xué)研究數(shù)據(jù)與臨床資源，促進(jìn)基礎(chǔ)研究成果向臨床口腔癌精準(zhǔn)醫(yī)療的轉(zhuǎn)化[4]。
近期針對頭頸部腫瘤組織的高通量測序研究表明，多數(shù)HNSCC中存在一些基因突變[5-8]，包括p53信號通路相關(guān)的TP53[9]、與有絲分裂相關(guān)的PIK3CA[10]以及Notch信號通路相關(guān)基因（Notch1、Notch2以及Notch3）等[11]。另外，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）基因突變（936 C>
T）以及GSTM1功能失活突變均被證實與亞洲人群口腔癌的易感性密切相關(guān)[12-13]。針對上述分子靶點設(shè)計個體化基因治療，將有助于實現(xiàn)口腔癌的精準(zhǔn)治療。四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院李龍江教授團隊對口腔癌不同階段患者接受基因治療敏感性的臨床研究積累了長期經(jīng)驗，近期研究發(fā)現(xiàn)重組腺病毒p53基因治療結(jié)合常規(guī)化療可顯著提高口腔鱗狀細(xì)胞癌三期患者的生存率，但對口腔癌四期患者生存率無明顯促進(jìn)效果[14]，提示建立針對口腔癌臨床分期的個體化精準(zhǔn)醫(yī)療勢在必行。
值得注意的是，約有62%的口腔鱗狀細(xì)胞癌來源于口腔潛在惡性病損（oral potential malignant le-sion，OPML），后者主要包括白斑、紅斑及扁平苔蘚等口腔黏膜疾病。對于OPML患者，早期診斷與惡變風(fēng)險評估尤為重要，早期干預(yù)能夠顯著提高患者生存率及生活質(zhì)量[15]。目前研究[16]已發(fā)現(xiàn)一些可導(dǎo)致OPML惡變的風(fēng)險因素，包括病理組織學(xué)改變和環(huán)境因素，然而通過這些風(fēng)險因素來判斷OPML是否可能惡變?nèi)匀淮嬖谝欢ǖ木窒扌訹15]。研究發(fā)現(xiàn)個體基因背景與OPML惡變與否顯著相關(guān)。具有惡變傾向的白斑病變組織中觀察到p53高表達(dá)，或p53低表達(dá)的同時伴有Ki67高表達(dá)[17]；具有惡變傾向的紅斑病變組織中p53突變率較高[18]。通過對不同階段OPML及口腔黏膜原位癌患者的病變組織樣本進(jìn)行組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了一些功能基因拷貝數(shù)改變以及mi-RNA改變與OPML進(jìn)程密切相關(guān)[15，19]，提示基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控可能參與了OPML惡變過程。深入研究個體基因信息與OPML轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，建立新的疾病分類體系，對早期診斷及精準(zhǔn)治療具有惡變傾向的OPML有重要意義。
1.2 口腔感染性疾病
齲病是最常見的口腔感染性疾病，可對牙體硬組織造成不可逆的損害，因此個體的齲病風(fēng)險評估及早期干預(yù)尤為重要。通過動物實驗及臨床回顧性研究，已發(fā)現(xiàn)了一系列患齲風(fēng)險因素，包括致齲微生物檢出率、高糖飲食、口干癥等。然而近期研究顯示，部分人群即使暴露于高致齲風(fēng)險因素，其患齲率仍較低，而一些較少暴露于上述齲病風(fēng)險因素的人群，其患齲率卻比較高，提示現(xiàn)有齲病風(fēng)險評估系統(tǒng)尚存在局限性，可能與忽略了個體遺傳背景及缺乏對個體口腔微生物群落結(jié)構(gòu)與功能的整體評價有關(guān)。動物實驗[20]及流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)遺傳因素與齲病發(fā)生相關(guān)[21]；進(jìn)一步通過連鎖分析及關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)某些參與釉質(zhì)發(fā)育、味覺喜好、唾液組成及宿主免疫的基因與齲病易感性相關(guān)[22-23]。隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association study，GWAS）作為一種非假說驅(qū)動的開放式研究，已成為篩選、鑒定更多與齲易感性相關(guān)基因的有力手段[24-27]。Shaffer等[24]早在2011年對3～12歲乳牙列患齲兒童進(jìn)行了全基因組掃描與關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)包括ACTN2、EDARADD、EPHA7、LPO、MPPED2、MTR、ZMPSTE24在內(nèi)的7個新基因與患齲風(fēng)險密切相關(guān)。進(jìn)一步整合現(xiàn)有齲病相關(guān)GWAS研究數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)，MPPED2與乳牙患齲風(fēng)險顯著相關(guān)，而ACTN2與乳牙和恒牙患齲風(fēng)險均顯著相關(guān)，提示MPPED2和ACTN2可為齲病精準(zhǔn)預(yù)測和精準(zhǔn)治療提供潛在分子靶點[28]。
牙周病也是常見的口腔感染性疾病。1999年牙周病分類世界研討會根據(jù)牙周病的臨床表現(xiàn)、牙周微生物群落、全身系統(tǒng)性疾病等因素，將牙周炎分為4類：慢性牙周炎、侵襲性牙周炎、全身系統(tǒng)疾病伴發(fā)性牙周炎及壞死性牙周炎。由于早期慢性牙周炎與侵襲性牙周炎在臨床表現(xiàn)、微生物群落、組織學(xué)形態(tài)等方面無法精確鑒別，現(xiàn)有牙周病分類系統(tǒng)已無法有效指導(dǎo)臨床醫(yī)生對一些個體進(jìn)行早期干預(yù)，導(dǎo)致一些侵襲性牙周炎患者在已造成較嚴(yán)重牙周組織損害后才得到針對性治療。有研究[29]指出可通過家族聚集、基因信息及一些環(huán)境因素對侵襲性牙周炎進(jìn)行風(fēng)險評估。Kebschull等[30-31]通過對120例慢性牙周炎或侵襲性牙周炎患者的牙周組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析，并通過計算機進(jìn)行聚類分析將所有樣本分為兩類；發(fā)現(xiàn)基于轉(zhuǎn)錄組信息進(jìn)行的分類與個體牙周炎相關(guān)指標(biāo)（炎癥破壞程度、牙周微生物群落等）更為相符。上述研究提示：根據(jù)個體基因信息與牙周疾病的關(guān)系，對牙周炎進(jìn)行全新的分子生物學(xué)分類，可對牙周炎風(fēng)險進(jìn)行精準(zhǔn)評估，從而對一些高風(fēng)險人群進(jìn)行預(yù)防及早期治療。
由于人體是由人自身細(xì)胞及定植于人體內(nèi)部及表面微生物共同組成的超級復(fù)合體[32]，對影響人體功能及健康的第二基因組――微生物組進(jìn)行系統(tǒng)性、群落性和差異性研究，也必將為口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供新模式。借助于高通量測序與生物信息學(xué)技術(shù)的發(fā)展，學(xué)者們[33-34]對健康與疾病狀態(tài)下口腔微生物群落多樣性及功能組成進(jìn)行了深度掃描，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了大量與齲病、牙周病及口腔黏膜感染相關(guān)的微生物與功能基因簇，為疾病的精準(zhǔn)預(yù)測與診療提供了海量的生物學(xué)標(biāo)記。以齲病為例，除公認(rèn)的鏈球菌、乳桿菌及放線菌外，丙酸桿菌、韋榮菌、顆粒鏈球菌、纖毛菌等多種細(xì)菌在健康及疾病人群之間的分布存在顯著差異，這些細(xì)菌在疾病發(fā)生中的作用及其對疾病風(fēng)險預(yù)測的價值有待深入研究。
發(fā)生在牙齒不同部位（釉質(zhì)、牙骨質(zhì)及牙本質(zhì)）的齲損組織內(nèi)微生物組成也存在顯著差異，齲病不同進(jìn)展階段的微生物組成也發(fā)生了明顯演替[35]，提示對臨床表現(xiàn)不一和/或處于疾病不同發(fā)展階段的人群采用單一的檢測、診斷及治療齲病的方式必將造成部分患者的防治失敗，發(fā)展口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在齲病防治領(lǐng)域勢在必行。在對牙周病相關(guān)微生物組的研究過程中，研究者不但篩選出了牙周病狀態(tài)下差異分布的微生物群落組成，還發(fā)掘出了差異性富集的功能基因及轉(zhuǎn)錄子。筆者所在課題組采用人體微生物功能基因組芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)了編碼毒力因子、氨基酸代謝、糖胺聚糖代謝和嘧啶代謝相關(guān)的功能基因在牙周炎患者中大量富集[36]。最近一項針對牙周炎患者齦下菌斑宏轉(zhuǎn)錄組的研究[37]發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)表達(dá)上調(diào)的致病毒力因子主要來自一些以往被忽視的微生物。除齲病及牙周病這兩大口腔最常見的感染性疾病外，筆者所在課題組對放療導(dǎo)致口腔黏膜炎患者口腔細(xì)菌組成進(jìn)行了全面分析，發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬、費克藍(lán)姆菌屬、葡萄球菌屬組成豐度在放療性黏膜炎發(fā)生、發(fā)展過程中產(chǎn)生了顯著變化，這些差異性分布微生物表型是否可作為疾病預(yù)防及診斷的分子生物學(xué)標(biāo)記亟待證實。
口腔常見感染性疾病防治研究進(jìn)展提示，口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)需全面考慮宿主遺傳因素與微生物群落因素對口腔常見感染性疾病發(fā)生、發(fā)展的影響。找尋與疾病發(fā)生密切相關(guān)的宿主基因及優(yōu)秀微生物組，建立全面的疾病風(fēng)險評估系統(tǒng)，可建立更為有效個體化預(yù)防措施和治療方法，如基于優(yōu)秀微生物群落組成與功能的椅旁診療系統(tǒng)和分子靶標(biāo)疫苗，以及基于宿主易感基因的個體化基因治療。
1.3 唇腭裂（cleft lip and palate，CLP）
CLP是一種由環(huán)境和遺傳因素交互作用所導(dǎo)致的多基因遺傳性疾病，是人類常見的出生缺陷。在世界范圍內(nèi)，CLP發(fā)病率約為1.7‰。CLP不但直接影響患者發(fā)音、聽力、吞咽等生理功能，還可影響患者長期心理健康，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對CLP的診治目標(biāo)是：深入研究CLP發(fā)生的遺傳機制，根據(jù)不同分子生物學(xué)發(fā)病機理對CLP進(jìn)行分類，實現(xiàn)精確的早期診斷，甚至胚胎期個體化基因治療。由于頜面部發(fā)育過程中有多種基因與信號傳導(dǎo)通路參與，任何環(huán)節(jié)的錯誤都有可能導(dǎo)致CLP發(fā)生，具有顯著的遺傳異質(zhì)性，因此對CLP遺傳機制的研究較為困難[38]。通過以家系或人群作為研究對象，采用連鎖分析[39]、外顯子測序[40]、GWAS[41]等遺傳學(xué)研究手段，篩選與CLP發(fā)生相關(guān)的基因，進(jìn)一步通過動物實驗，驗證并探究這些基因在CLP發(fā)生過程中的作用，目前已發(fā)現(xiàn)IRF6基因、Wnt/β-
catenin及BMP信號通路等功能異常與CLP發(fā)生密切相關(guān)。進(jìn)一步整合遺傳學(xué)研究成果，以不同表型的CLP為研究對象，一方面采用組學(xué)研究方法，發(fā)現(xiàn)更多與疾病發(fā)生相關(guān)的基因；另一方面優(yōu)化前瞻性功能研究模型，探索不同基因異常導(dǎo)致CLP發(fā)生的分子機制，對實現(xiàn)CLP的精準(zhǔn)醫(yī)療有重要意義。
1.4 錯畸形
錯畸形由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用而產(chǎn)生，Angle錯分類將其分為Ⅰ～Ⅲ類。對于個別類型錯畸形，通過早期預(yù)防矯治、阻斷矯治等干預(yù)措施，能阻礙其發(fā)生、減輕其畸變程度或改善后續(xù)的治療效果。然而基于家族遺傳史、早期口腔檢查及影像學(xué)檢查等，難以在早期對疾病進(jìn)行精確的風(fēng)險評估及診斷。深入研究錯畸形發(fā)生的遺傳機制，將利于錯畸形早期診斷，并可通過基因信息判斷某些患者的治療效果[42]。
目前普遍認(rèn)為Ⅲ類錯畸形是一種多基因遺傳性疾病[43]，但也有家系研究[44]表明Ⅲ類錯畸形為單基因遺傳疾病，具有孟德爾遺傳疾病特征，提示Ⅲ類錯畸形可能存在擁有不同遺傳發(fā)病機理的亞型。全基因組連鎖分析發(fā)現(xiàn)一些基因座上的遺傳信息改變與Ⅲ類錯畸形發(fā)生相關(guān)[43]。關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)一些影響髁突軟骨生長的基因，如IHH、PTHLH、VEGF、RUNX2、SOX9等，與Ⅲ類錯畸形的發(fā)生密切相關(guān)[43]。 通過對4個家系進(jìn)行外顯子測序，發(fā)現(xiàn)DUSP6的一個錯義突變與Ⅲ類錯畸形顯著相關(guān)[45]。通過GWAS等手段可獲得更多與錯畸形發(fā)生相關(guān)的候選基因，進(jìn)一步對候選基因的機制研究亦將闡明其與錯畸形發(fā)生及預(yù)后的關(guān)系，最終可實現(xiàn)通過個體遺傳信息對某些錯畸形進(jìn)行早期診斷并進(jìn)行傳統(tǒng)的早期治療，甚至針對某些導(dǎo)致錯畸形發(fā)生的遺傳因素進(jìn)行精確的基因治療。
1.5 牙列缺損與缺失
牙列缺損、缺失是口腔最常見疾病之一，嚴(yán)重影響咬合功能和全身健康。種植義齒修復(fù)是目前治療牙列缺損、缺失的理想方案，成功率高達(dá)90%，但是一旦牙種植失敗將對患者造成一定的經(jīng)濟損失與健康危害。骨整合是牙種植修復(fù)成功的重要標(biāo)志之一，其過程類似骨愈合，依賴于宿主的組織修復(fù)能力及免疫反應(yīng)。臨床研究發(fā)現(xiàn)一些骨整合失敗的風(fēng)險因素，包括吸煙、系統(tǒng)性疾病、手術(shù)感染與創(chuàng)傷等因素。然而尚有一些骨整合失敗病例并不能完全由以上臨床指標(biāo)解釋。一些學(xué)者[46]發(fā)現(xiàn)牙種植失敗存在聚集現(xiàn)象，即常發(fā)生于某些特定人群。目前認(rèn)為牙種植失敗存在遺傳易感性[47]，發(fā)現(xiàn)和鑒定與牙種植體失敗相關(guān)的個體遺傳信息，一方面可精準(zhǔn)評估個體牙種植失敗風(fēng)險，為高風(fēng)險人群制定個性化修復(fù)方案；另一方面可在高風(fēng)險人群牙種植修復(fù)過程中進(jìn)行精準(zhǔn)靶向干預(yù)，提高牙種植成功率[47]。
目前針對牙種植失敗相關(guān)遺傳因素的研究仍局限于對一些參與骨代謝的基因進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，研究發(fā)現(xiàn)IL1B[48]和MMP1[49]等基因與牙種植體失敗相關(guān)。為能更全面地發(fā)現(xiàn)與牙種植失敗相關(guān)的基因多態(tài)性，GWAS、外顯子測序等高通量研究技術(shù)將是有力的工具。此外，還需建立更多的動物模型研究，對候選基因進(jìn)行功能驗證，并探究其分子機制。
1.6 其他
目前關(guān)于兒童口腔疾病發(fā)生、發(fā)展的分子機制研究相對較少。兒童早期齲（early childhood caries，ECC）定義為71月齡以下兒童發(fā)生的乳牙齲損。ECC病因與其他類型齲病有一致性，但亦存在一些特有的風(fēng)險因素[50]，如產(chǎn)婦口腔健康情況以及生活習(xí)慣（糖、果汁攝入等）。遺傳因素也是ECC病因的重要組成部分，Bagherian等[51]發(fā)現(xiàn)ECC患兒基因組HLA-DRB1等位基因頻率顯著高于無齲組兒童。基于現(xiàn)有研究對ECC經(jīng)行風(fēng)險評估與早期預(yù)防仍具有局限性，需要更廣泛而深入的研究。
牙釉質(zhì)發(fā)育不全（amelogenesis imperfecta，AI）是一系列影響釉質(zhì)形成或礦化過程的遺傳性疾病，具有多種表型以及遺傳異質(zhì)性。迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)十種基因異常與非綜合征型先天性AI發(fā)生相關(guān)，包括AMELX、ENAM、AMBN及MMP20等[52-53]。進(jìn)一步以不同表型AI為研究對象，利用組學(xué)研究手段發(fā)現(xiàn)更多的與疾病發(fā)生相關(guān)基因突變，通過機制研究探索其發(fā)病的分子生物學(xué)機理，可為AI的基因診斷與基因治療奠定基礎(chǔ)。
另外，上述一些口腔疾病（如CLP、錯畸形等）的“精準(zhǔn)預(yù)防”與“精準(zhǔn)診治”與兒童口腔醫(yī)學(xué)范疇有明顯重疊。兒童口腔醫(yī)學(xué)的特點決定其應(yīng)當(dāng)承擔(dān)個體早期信息采集工作，推動口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)研究與臨床進(jìn)展。
2 實現(xiàn)口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的挑戰(zhàn)
2.1 構(gòu)建口腔疾病知識新網(wǎng)絡(luò)
現(xiàn)有口腔疾病定義與分類存在局限性，即主要基于疾病的臨床表現(xiàn)及組織病理學(xué)改變，但一些臨床指標(biāo)及病理學(xué)指標(biāo)的判讀具有主觀性，導(dǎo)致一些疾病的診斷不夠精確。以表型為依據(jù)的疾病分類方式對一些在分子機制上不同而表型相似的疾病無法精確區(qū)分，導(dǎo)致采取同一種治療方法針對不同患者取得的療效差異顯著。另外，某些疾病的臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)表現(xiàn)具有滯后性，傳統(tǒng)方法往往只有在疾病已造成嚴(yán)重?fù)p害時才能進(jìn)行相應(yīng)診療。口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)要求針對口腔疾病發(fā)生的分子機制進(jìn)行深入研究，對口腔疾病進(jìn)行新的分子生物學(xué)定義或分類，從而形成口腔疾病知識新網(wǎng)絡(luò)[1]。口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)所構(gòu)建的口腔疾病知識新網(wǎng)絡(luò)應(yīng)具有系統(tǒng)性、準(zhǔn)確性、個體化及前瞻性，并以實現(xiàn)口腔疾病椅旁診療與口腔衛(wèi)生宣教為主要目標(biāo)。具體需實現(xiàn)對當(dāng)前已獲得及后續(xù)將要獲得的高通量組學(xué)研究（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組）海量數(shù)據(jù)和患者臨床信息的結(jié)構(gòu)化存儲和數(shù)據(jù)管理，實現(xiàn)臨床采樣、樣本分析、患者臨床信息、牙醫(yī)診療方案等優(yōu)秀步驟的高效整合；開發(fā)數(shù)據(jù)庫快速檢索和智能化數(shù)據(jù)挖掘工具，進(jìn)行多角度樣本對比與聚類，挖掘分子遺傳信息與患者臨床表現(xiàn)及檢測報告的相關(guān)性，通過各種交互式、可視化、圖形化操作界面，最終自動生成口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷報告與治療方案，服務(wù)于牙醫(yī)和患者。
筆者所在研究團隊在長期從事口腔內(nèi)科學(xué)相關(guān)基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究上，正在著手建立口腔菌群臨床助診系統(tǒng)。該系統(tǒng)的建立將實現(xiàn)椅旁采集個體口腔菌群樣本，應(yīng)用高通量測序技術(shù)獲得菌種組成等數(shù)據(jù)，匹配宿主臨床信息，實現(xiàn)海量測序數(shù)據(jù)與患者口腔健康狀態(tài)的結(jié)構(gòu)化存儲和數(shù)據(jù)管理；圍繞顯微成像與宏基因組學(xué)兩類數(shù)據(jù)，通過智能化的數(shù)據(jù)挖掘，自動生成口腔微生物群落臨床助診系統(tǒng)檢測報告，并根據(jù)牙醫(yī)和患者需求，通過電腦、iPAD和智能手機等新一代醫(yī)患溝通工具，探索和示范新一代移動遠(yuǎn)程口腔醫(yī)療系統(tǒng)，對口腔感染性疾病進(jìn)行“精準(zhǔn)預(yù)防”及“精準(zhǔn)診斷”。
2.2 組建口腔生物樣本庫
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)建立在大規(guī)模人群組學(xué)研究基礎(chǔ)上，依賴于高質(zhì)量、大數(shù)量的生物樣本，包括人體血液、尿液、病變組織及微生物群落等。因此，建立具有完整臨床信息的高質(zhì)量生物樣本庫是21世紀(jì)個體化精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵[54]。
生物樣本庫要求采集范圍廣，即要求納入的個體數(shù)量多，又要求采集的樣本種類多。例如丹麥國家生物樣本庫，含有1 500萬份生物樣本，包括血漿、血清、DNA等樣本，全國每天新增入庫的樣本約有1 000多份[54]。口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)生物樣本庫不但包括血液、組織、DNA等生物學(xué)樣本，還應(yīng)包括口腔菌斑、唾液等樣本。
生物樣本庫的建立還需配套的管理與安全維護(hù)工具：首先，樣本庫應(yīng)當(dāng)實時動態(tài)更新，以確保基于生物學(xué)樣本的研究能準(zhǔn)確揭示疾病動態(tài)變化的分子機理；其次，用于組學(xué)研究的生物樣本需在較長時間內(nèi)維持高質(zhì)量，一些易降解破壞的DNA、RNA樣本需要科學(xué)的保存；另外，在生物樣本庫的建立過程中還需加強對與之配套的信息化管理數(shù)據(jù)庫的安全維護(hù)，特別注意在各生物樣本庫數(shù)據(jù)共享過程中針對涉及個人遺傳信息方面的隱私保護(hù)。
隨著“十二五”國家科技計劃的推進(jìn)，我國的生物樣本庫建設(shè)取得了蓬勃發(fā)展，其中臨床疾病樣本庫和流行病研究人群對列樣本庫備受關(guān)注。筆者課題組在“十二五”國家科技支撐計劃項目支持下，充分利用依托單位四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院巨大的臨床患者資源，建立了口腔臨床樣本采集規(guī)范，包括嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)、樣品采樣（唾液、軟組織、菌斑）、標(biāo)記和轉(zhuǎn)送、樣品處理、鑒定、分類、保存標(biāo)準(zhǔn)。在該系列流程的規(guī)范下，四川大學(xué)口腔疾病研究國家重點實驗室已建立了我國人口腔微生物組資源庫。在口腔生物樣本庫的建設(shè)過程中，國際同行在臨床資源采集與安全管理方面有哪些可借鑒的經(jīng)驗，國內(nèi)多中心聯(lián)合樣本庫建設(shè)現(xiàn)狀、遇到問題和困難，如何提高國內(nèi)口腔生物樣本庫樣本的數(shù)量與質(zhì)量，加強生物樣本實體庫與信息庫的安全管理，加速建設(shè)緊密圍繞口腔臨床重大疾病的生物樣本庫進(jìn)而為口腔精準(zhǔn)醫(yī)療提供有力的支持，是我們將長期面臨的一系列的實際問題。
3 結(jié)語
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的提出集合了諸多現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技發(fā)展的知識與技術(shù)體系，體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念“簡單到復(fù)雜，復(fù)雜到精準(zhǔn)”的發(fā)展趨勢，也代表了臨床實踐發(fā)展的方向。盡管現(xiàn)階段美國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃主要旨在實現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療，但在這場圍繞精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)開展的未來醫(yī)學(xué)格局的競爭中，應(yīng)立足國情，明確自身優(yōu)勢，從腫瘤和非腫瘤疾病兩方面入手，加速利用我國巨大的患者資源轉(zhuǎn)化為促進(jìn)臨床診療技術(shù)進(jìn)步的戰(zhàn)略資源。與傳統(tǒng)口腔醫(yī)學(xué)模式相比，口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)旨在把人們對口腔疾病機制的認(rèn)識與生物大數(shù)據(jù)和信息科學(xué)整合交叉，精確進(jìn)行疾病分類及診斷，為疾病患者提供更具針對性和有效性的防療措施，既有生物大數(shù)據(jù)的整合性，也有個體化疾病診治的針對性和實時檢測先進(jìn)性。有理由相信，口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將帶來一場新的醫(yī)療革命，并將深刻影響未來醫(yī)療模式。在口腔精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床研究方面，中國與美國處于同一起跑線，亟需國家大力投入與布局，整體提升我國口腔精準(zhǔn)醫(yī)療水平及其轉(zhuǎn)化應(yīng)用領(lǐng)域的優(yōu)秀競爭力，為國家科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、全面實現(xiàn)科學(xué)技術(shù)總體規(guī)劃目標(biāo)和造福人類做出更有力的推動和重大的貢獻(xiàn)。
大家恐怕都有這樣的體驗，某一種病用同一種藥治療，對這個患者療效很好，但對另一個患者卻效果很差，這說明每個人本身的體質(zhì)等方面與他人是有不同的。最簡單的如男性與女性不同，老年人與中年人不同等。中醫(yī)主要把感冒分為風(fēng)熱與風(fēng)寒兩型，一定要用不同的方藥治療，否則療效差甚至加重，這就是辨證論治，以后發(fā)展為同病異證，同證異病。不過幾千年前的辨證用的是四診（望、聞、問、切），是比較粗淺的。以后發(fā)展了影像學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等，檢查得更詳細(xì)了，如今更發(fā)展了分子診斷，可以檢測每個人的基因情況。發(fā)現(xiàn)某些腫瘤基因改變，因而發(fā)明了針對這基因的靶向治療，提高了藥物療效。所以提出了“個體化醫(yī)療”，認(rèn)為每個患者的治療應(yīng)該因人而異，實施個體化、差異化的治療和預(yù)防方案。
從個體化醫(yī)療到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)
隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和基因組學(xué)、代謝組學(xué)等的發(fā)展，感到以上這些還不夠，于是2011年11月美國醫(yī)學(xué)院提出了“邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的報告，闡述了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念。就是在疾病新分類基礎(chǔ)上循病施治，創(chuàng)建適用于生物醫(yī)學(xué)研究和疾病新分類的知識網(wǎng)絡(luò)，使患者得到最合理的治療。實際上，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是根據(jù)患者不同的基因型、代謝狀態(tài)、生活方式（包括膳食、運動、吸煙等）、心理精神情況及環(huán)境，制定出最合理的治療及預(yù)防方案。
此時已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了某些肺癌的基因突變而創(chuàng)造出一些靶向性的治療藥物，而提高了療效。對某些攜帶BCR-ABL融合基因的慢性髓性白血病患者發(fā)明了伊馬替尼治療。對某些胃腸道基質(zhì)性腫瘤發(fā)明了拉美替尼治療等。這些發(fā)明使原來的不治之癥有了希望。
2013年發(fā)生一件事更使V大群眾震驚。美國著名影星安吉麗娜?朱莉外表健康，但因其母親46歲就患卵巢癌，后又患乳腺癌，于56歲去世，其他親戚也有類似情況，故去做了基因測序，發(fā)現(xiàn)了BRCA-1基因有突變。一般美國婦女乳腺癌的患病率為12%，有此突變者診斷為罕見的單基因遺傳病――遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征，此病的乳腺癌患病率達(dá)87%。故她決定作了雙側(cè)乳腺預(yù)防性切除，保留了皮膚，幾個月后用假體充填，使外觀正常，以后她又切除了卵巢。她患乳腺癌的風(fēng)險由87%降到5%。她自己寫文章給《紐約時報》，傳至全球，影響很大，使美國婦女做基因測序者增加了2～3倍。這雖然不是一個精準(zhǔn)治療的例子，但對于預(yù)防醫(yī)學(xué)是一個新課題。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然
這些醫(yī)學(xué)上的進(jìn)展使美國總統(tǒng)奧巴馬于2015年1月的新年國情咨文中宣布啟動“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”，撥款2.15億美元，交美國國立衛(wèi)生研究院牽頭，以加速精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究。計劃分為兩部分，首先是癌癥臨床試驗研究，主要方向為癌癥的靶向治療。以后是全美國的大型人群隊列研究，預(yù)期征集100萬美國人的各種資料，進(jìn)行長期前瞻性隨訪研究。包括各種疾病如糖尿病、心血管病及上述的罕見病等。這遠(yuǎn)期計劃十分巨大，預(yù)計要許多年才能完成。此計劃于2016年正式行動，已有些結(jié)果。如根據(jù)BRAF、EGFR及ALK基因的有關(guān)突變來把黑色素瘤及肺癌進(jìn)行分型。正在對此研制靶向藥物。
我國科技部于2016年3月8日了國家重點研發(fā)計劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”等重點專項的指南，提出以我國常見高發(fā)、危害重大的疾病及若干相對較多的罕見病為切入點，構(gòu)建百萬人的自然人群健康隊列及重大疾病隊列，建立大數(shù)據(jù)共享平臺等。如此大的計劃恐怕要相當(dāng)長時間才能有結(jié)果。
我們要明確，雖然以上舉的例子大多與基因有關(guān)，但精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)決不僅僅是基因組學(xué)的研究，還應(yīng)該包括目前已知的全身健康監(jiān)測指標(biāo)、性別、種族、環(huán)境、生活方式、生物學(xué)，以及心理、精神狀態(tài)等。尤其要重視這些內(nèi)容之間的相互影響及關(guān)系，因此是十分復(fù)雜的。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究與基因組學(xué)、代謝組學(xué)、微生物組學(xué)、蛋白組學(xué)等的發(fā)展分不開，而且要動用大數(shù)據(jù)分析。當(dāng)然，在收集這上百萬人的大數(shù)據(jù)時，還必須考慮個人隱私的保密、倫理和道德等問題，要加以解決。
之所以要提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，就是因為目前的醫(yī)學(xué)還有不精準(zhǔn)的地方，中醫(yī)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)都是如此。上述的個體化醫(yī)療，大致上可與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)通用，都要求對每個患者量身定制各種治療方案，問題是醫(yī)師“量”得完整不完整，準(zhǔn)確不準(zhǔn)確。
我們目前的醫(yī)療上不精準(zhǔn)的地方很多，一般的誤診不少，如以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的角度來看就更多。對同一種病，所用藥物各個醫(yī)師往往不同，效果也有差異，各種檢查也有假陽性和假陰性。國外認(rèn)為乳房X線檢查及前列腺特異抗原測定假陽性很多，所以有人提出男性體格檢查時不測前列腺特異抗原，如此等等。對于我們醫(yī)師來說，應(yīng)該有職業(yè)道德，應(yīng)該盡我們所能，向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展，認(rèn)真檢查患者，多做思考分析。即使在目前不精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)中，盡量多精準(zhǔn)一些，以有利于患者。另外希望國內(nèi)外的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究能夠加速，多出成果以造福患者。
